I. PHYSIOLOGIE DE LA

JONCTION NEURO MUSCULAIRE

• 1/ Anatomie de la plaque motrice

• 2/ Physiologie de la contraction

• 3/ Mode d ’action des curares

• 4/ Classification des curares

1/ Anatomie de la plaque motrice

• Unité motrice = neurone + axone + nerf + muscle

• Synapse

• Plaque motrice

• Fente synaptique

• NB: le nbre de fibres muscu dans une UM varie en fonction du groupe musculaire

2/ Physiologie de la contraction :

Processus PRE synaptique

• Synthèse d ’acéthylcholine (Ach) :

choline + acetyl CoA = Acetylcholine

• Stockage d ’Ach : 80 % vésicules

• Régulation + : influx nerveux, Na+ ¢aire, Ach

• Libération d ’Ach : Quanta, Ca2+

• Les récepteurs pré synaptiques : régulation

cholinergiques

nicotiniques (épuisememt tétanique, fasciculations)

Synapse et Plaque motrice

2/ Physiologie de la contraction :

Processus POST synaptique

• Les récepteurs cholinergiques

• Fonction de l ’Ach

• Destruction de l ’Ach :

–Hydrolyse

–acétylcholinestérase

–anticholinestérasiques (Néostigmine)

Le Récepteur cholinergique

0 mV

-90

-60

Potentiel de repos

Potentiel d’action

dépolarisation repolarisation

Le Potentiel d’action

Fonction de l ’AchNa+ ++++

------- K+ 1/ POTENTIEL DE REPOS

++++ K+

-------Na+

Na+ ++++

------- K+

2/ DEPOLARISATION

3/ REPOLARISATION

POTENTIEL

D ’ACTION

Ach (+ Ca2+)

Acetylcholinestérase

3/ Mode d ’action des curares :

• Empêcher l ’action de l’Ach ⇒⇒⇒⇒ absence

de dépolarisation = CURARE NON

DEPOLARISANT (CND),

Acetylcholinocompétitif

• Prolonger l ’action de l’Ach ⇒⇒⇒⇒

dépolarisation prolongée = CURARE

DEPOLARISANT,

acétylcholinomimétique

3/ Classification des curares :

• Curare non dépolarisant (CND) :

– pachycurare

– radical ammonium quaternaire

(allergie)

– antagoniste :

ANTICHOLINESTERASIQUE

– CI absolues : myasthénie, absence de

matériel de ventilation.

3/ Classification des curares :

• Curare dépolarisant (CD) :

– leptocurare

– radical ammonium quaternaire

(allergie)

– antagoniste = 0

– CI absolues : hyperthermie maligne,

allergie, hyperkaliémie.

PHARMACOLOGIE DES

CURARES

HISTORIQUE

• XVIème siècle : Sir Walter Raleigh découvre un poison utilisé par les indiens d’Amérique

• 1942 : 1ère utilisation de la D Tubocurarine en anesthésie

• Depuis synthèse de molécules ayant de moins en moins d ’effets secondaires

Curare dépolarisantCELOCURINE®= Suxaméthonium

• Synthétisée en 1906

• utilisée en 1949

• Seul CD

• Vitesse d ’installation et courte durée d ’action inégalables mais effets secondaires +++

• 2 molécules d ’Ach unies par des radicaux quaternaires, à conserver à + 4°C

METABOLISME

SUXAMETHONIUM

SUCCINYLMONOCHOLINE

ACIDE

SUCCINYQUECHOLINE

pseudocholinestérases

Élimination urinaire

• Fixation au récepteur cholinergique

• Dépolarisation prolongée/Ach

• Bloc de phase I : après injection unique

• Bloc de phase II : après des injections répétées (≅ CND)

MODE D ’ACTION

• Musculaires : Fasciculations, douleurs musculaires, spasme des masseters

• Hyperkaliémie

• Cardio-vasculaires : tachy ou bradycardie

• Digestifs

• Oculaires : ↑ de la PIO

EFFETS SECONDAIRES

• ALLERGIE : collapsus, bronchospasme, œdème de Quincke, rush

• Curarisation prolongée : déficit acquis ou congénital en pseudocholinestérases

• Hyperthermie maligne : rare,halogénés, chr 19

EFFETS SECONDAIRES

• 1 mg/kg, IOT possible 30 à 60 s après

• Indications : estomac plein, sismothérapies

• CI : ATCD hyperthermie maligne, myopathie, allergies, déficit congénital en pseudocholinestérases, hyperkaliémie

• CI relatives : atopie, TDR, IC, plaie du globe, myasthénie

CLINIQUE

• Fixation sur récepteur cholinergique mais pas de dépolarisation

• Action compétitive

• Effets pré-synaptiques : rétrocontrôle + bloqué par de faible doses de CND ⇒épuisement tétanique

• Activité anticholinestérasique : inhibition des anticholinestérases pour des doses >>> aux doses cliniques

CND : Propriétés Générales

• Dose dépendant, additif, indépendant de la vitesse d ’injection

• effets ganglioplégiques avec la D Tubocurarine, inexistants avec les CND actuels

• Inhibition des R. muscariniques M2 du nœud sinusal ⇒ tachycardie

• inhibition du recaptage de la noradrénaline pour le Pancuronium® ⇒ tachycardie, TDR

CND : Propriétés Générales

effets sur ΣΣΣΣ nerveux autonome

CND : Propriétés Générales

libération d ’histamine

• Histaminolibération non spécifique :

non médiée par Ac, clinique modérée, favorisé par vitesse d ’injection, dose et atopie

• Anaphylaxie vraie : ∀ CND, radical ammonium quaternaire, tableau clinique grave (œdème de Quincke, hypoTA, bradycardie, bronchospasme)

CND : Propriétés Générales

Relation structure-activité

• 1 à 2 groupes ammonium quaternaire se fixant sur R. cholinergique

• Hydrosolubles ⇒ peu de passage de la barrière hémato-encéphalique ou foeto-placentaire

• Stéroïdiens : moins histaminolibérateurs

• Benzylisoquinolines : histaminolibérateurs, élimination rénale

CND : Propriétés GénéralesPharmacocinétique, pharmacodynamique

• Vitesse d ’installation :

– relation avec DC ⇒ nourrisson > enfant >adulte > sujet âgé

– avec hypnotique : Ethomidate > Propofol, Pento

– débit sanguin musculaire

– Relation inverse à la puissance du CND

– Intensité dose dépendante non linéaire

– raccourcie à forte dose mais ...

• Durée d ’action : délai entre injection et

récupération de 25% de FM (<<<<8 mn =

CND ultra-court, 8 à 20 mn = CND court,

20 à 50 mn = CND intermédiaire, >>>> 50

mn = CND long )

Index de récupération :délai pour

récupérer de 25 à 75% de FM

DE 95 : dose efficace pour ↓↓↓↓ de 95 %

réponse du twitch à adducteur du I

CND : Propriétés GénéralesPharmacocinétique, pharmacodynamique

• Pharmacocinétique : durée d’actiondépend des concentrations plasmatiques (redistribution, élimination, métabolisme)

• Pharmacodynamie : dépend de la « RESISTANCE » des muscles ⇒curarisation et décurarisation en 1er dudiaphragme et des muscles laryngés si dose suffisante !!!

CND : Propriétés GénéralesPharmacocinétique, pharmacodynamique

CND : Propriétés GénéralesInteractions pharmacologiques

• Halogénés : potentialisent, fonction de concentration alvéolaire, mécanisme ?

• Entre les CND :

– Plus d ’association synergique avec les nouveaux CND

– L ’administration préalable de CD ⇒ ↑

de intensité du bloc et durée des CND

CND : Propriétés GénéralesUtilisation prolongée = réanimation

• Tachyphylaxie après 2 à 4 j ⇒↑ les doses x2

• Paralysie après arrêt des CND : atrophiemusculaire avec atteinte des muscles respiratoires+ prolifération de récepteurs extra jonctionnels et immatures

• Favorisé par CND stéroïdien + corticoïdes, tblesmétaboliques

AVENIR des CURARES

AVENIR des CURARES

6 nouveaux curares en 10 ans :

• 3 AMM : Mivacurium, Rocuronium, Cisatracurium

• 2 CND longs abandonnés : Pipécuronium, Doxacurium, et Pancuronium ??

• Aucune nouvelle recherche à ce jour

AVENIR des CURARES

• Le CND idéal : action rapide et courte, sans accumulation, sans effet secondaire allergique ou cardio vasculaire ⇒N ’EXISTE PAS après 20 ans de recherche, nouvelles molécules ?

• LE CND à Abandonner : Pancuronium,(+/-Vécuronium ⇒ Rocuronium, Atracurium ⇒Cisatracurium)

AVENIR des CURARES

• Le CND à l ’avenir incertain : Mivacurium

• Le CD à conserver : SUCCINYLCHOLINE : inégalée en termes de durée d ’action et de délai d ’action

« sa sécurité d ’utilisation sera

augmentée par le respect de ses

contre-indications »

CONFERENCE DE

CONSENSUS 1999

Indication de la curarisation en anesthésie

IOT

La curarisation facilite l ’IOT si :

• dose suffisante

• attendre le délai d’installation du bloc

⇒ diminution des traumatismes laryngés et des lésions dentaires

IOT en chirurgie programmée

IOT facile :

• avec (SFAR 2005) ou sans curare

• sans recommandée si allergique aux curares

• Célo si acte bref ou CND intermédiaire si > 30 mn

IOT difficile :

• si ventilation au masque OK ⇒ Célo

• si IOT impossible prévue : fibroscope

IOT en urgence

Induction en séquence rapide avec Célocurine + Thiopental

+ manœuvre de SellickAucune étude ne permet de

recommander IOT sans curare

Curarisation PER-OPERATOIRE

• Quand ? chirurgie abdominale et thoracique, coelioscopie, orthopédie si réduction difficile, sismothérapie

• Règles de sécurité : maîtrise des VAS, VC, choix du CND en fonction de durée et terrain, monitorage recommandé

• Décurarisation : attention à curarisation résiduelle, monitorage recommandé

Curarisation en PEDIATRIE

• Effets secondaires de Célo +++ : arrêt cardiaque, spasme des masséters, hypertermie maligne

• sans si pas de curarisation per-op

• IOT difficile : VS (Propofol, sévo)

• Estomac plein : célo +/- atropine

• Indication de curarisation per-op : Strabisme++

• Règles de sécurité = adulte