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““I SEGNALI COSTIMOLATORI I SEGNALI COSTIMOLATORI DEI LINFOCITI TDEI LINFOCITI T “ “
FEDERICA COLLINOFEDERICA COLLINO
ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI TL’attivazione dei linfociti T vergini richiede la presenza di una particolare regione di contatto tra le cellule T e le APC, chiamata sinapsi immunologica.
Quest’area di interazione è generata dall’aggregazione di diversi recettori e molecole di segnale chiamati clusters di attivazione supramolecolare.
Il differenziamento e l’espansione dei linfociti T dipendono da due segnali:
Un’interazione antigene-specifica, cioè il legame del complesso peptide-MHC con il TCR (e con i co-recettori CD4 e CD8),
ed un’interazione non antigene-specifica tra i recettori costimolatori presenti sulla membrana dei linfociti T ed i rispettivi ligandi espressi sulle APC (segnali costimolatori).
La mancanza dei segnali costimolatori può portare :
a una non completa risposta da parte dei linfociti T,
a una condizione chiamata ANERGIA, cioè l’inabilità da parte dei linfociti T di rispondere quando vengono riesposti allo stesso antigene.
I SEGNALI DI COSTIMOLAZIONE
Il sistema immunitario è regolato per mantenere l’omeostasi attraverso il continuo bilanciamento tra segnali positivi (costimoli attivanti) e segnali negativi (costimoli inibitori).
Questo meccanismo di regolazione permette di prevenire sia l’autoimmunità che l’immunodeficienza e di proteggere il nostro organismo da antigeni estranei.
di garantire che i linfociti T vengano attivati nel momento e nel luogo giusto,
di amplificare l’interazione tra linfociti T e linfociti B e tra linfociti T e macrofagi,
in cellule quiescenti, di contribuire al mantenimento della tolleranza verso gli antigeni self (grazie all’assenza di costimolatori sulla loro membrana).
I segnali di costimolazione sono necessari perché in grado :
I LINFOCITI T E LE INTEGRINE
INTEGRINEINTEGRINE
ATTRAVERSAMENTO ATTRAVERSAMENTO DELLA BARRIERA DELLA BARRIERA
ENDOTELIALEENDOTELIALE
FORMAZIONE FORMAZIONE DELLA SINAPSI DELLA SINAPSI IMMUNOLOGICAIMMUNOLOGICA
MIGRAZIONE NEI MIGRAZIONE NEI TESSUTITESSUTI
IL PASSAGGIO ATTRAVERSO LA BARRIERA ENDOTELIALE
ENDOTELIO
MEMBRANA BASALE
1
3 4
2
Mg
β α
Il sito di legame è caratterizzato da uno ione Mg legato al dominio I di LFA-1 e a un residuo di acido aspartico nel dominio 1 di ICAM-1.
LFA-1 E ICAM-1
LA PRODUZIONE DELLA SINAPSI IMMUNOLOGICA
ATTIVAZIONE LINFOCITI T
APC
LINFOCITA T
MHC
TCR
APC
LINFOCITA TLFA1
ICAM1
LA REGOLAZIONE DELLE INTEGRINE SUI LINFOCITI T
NUCLEO
INATTIVA
RECETTORI DI SEGNALERECETTORI DI SEGNALE
TCR-crosslink
Rac
Vav1
ADAPSLP76 SKAP55
RAPRAPL
Calpaina
ProteinaG
INCREMENTO AFFINITA’ DI LEGAME
CLUSTERING
LA FAMIGLIA CD28/B7
MHC TCR
B7-1 (CD80) YYYYMYPPYCD28
B7-2 (CD86)
Y = TyrDominio IgC Dominio IgV
CTLA-4YYMYPPY
YYFDPPPFICOS
YY PD1PDL-1/2
ICOSL
CD28
YYYYMYPPY
YYYYMYPPY
YYYYMYPPY
YYYYMYPPY
MHC TCR
Y = TyrDominio IgC Dominio IgV
PI3KP
Vav1Akt Itk
Gsk3P
LA VIA DI COSTIMOLAZIONE CD28-B7
B7-1 (CD80)
EFFETTI DIRETTIEFFETTI DIRETTI• Rimodellamento cromatina Rimodellamento cromatina e demetilazione del DNA.e demetilazione del DNA.
• Attivazione di NFAT, Nf-Attivazione di NFAT, Nf-Kb, AP1, MYC ,Fos e Jun.Kb, AP1, MYC ,Fos e Jun.
• Progressione del ciclo Progressione del ciclo cellulare.cellulare.
• Attivazione del Attivazione del programma anti-apoptotico programma anti-apoptotico ( Bcl-X)( Bcl-X)
• Espressione dei geni per Espressione dei geni per le citochine. le citochine.
• Espressione di recettori Espressione di recettori costimolatoricostimolatori
EFFETTI INDIRETTIEFFETTI INDIRETTI• Prevenzione Prevenzione dell’anergia.dell’anergia.
•Espansione clonale.Espansione clonale.
• Stimolazione Stimolazione espressione di altri espressione di altri recettori costimolatori.recettori costimolatori.
• Stimolazione Stimolazione differenziamento in differenziamento in linfociti Th2.linfociti Th2.
• Stimolazione Stimolazione polimerizzazione actina e polimerizzazione actina e clustering delle integrine clustering delle integrine in membrana.in membrana.
CD28CD28
MHC TCR
Y = TyrDominio IgC Dominio IgV
Akt
ICOS
ICOSL ICOSYYFDPPPF
YYFDPPPF
PI3KP
LA FUNZIONE DI ICOS
ICOSICOS
EFFETTIEFFETTI• La presenza di ICOS non è necessaria allo sviluppo dei linfociti T (K.O. ICOS sviluppo normale linfocitiT nel timo).
• L’assenza di ICOS determina una L’assenza di ICOS determina una riduzione nel rilascio di IL-2, riduzione nel rilascio di IL-2, fondamentale nella proliferazione dei fondamentale nella proliferazione dei linfociti T.linfociti T.
• ICOS è fondamentale nella ICOS è fondamentale nella differenziazione dei linfociti in Th2 differenziazione dei linfociti in Th2 ((K.O. ICOS inibizione nella produzione di IL-4)
• ICOS è in grado di proteggere da una eccessiva risposta infiammatoria tramite rilascio di IL-13( azione +/- A differenza di Cd28).
ESPRESSIONE DI ICOS DURANTE MATURAZIONE E DIFFERENZIAMENTO
LINFOCITA TLINFOCITI T LINFOCITI T
NATIVINATIVI
CD28+
ICOS+
LINFOCITI T ATTIVATI
LINFOCITI T MEMORIA
ICOS+OX40+
CELLULE EFFETRICI
LinfocitiTh2 Linfociti Th1
ICOS+
