IDENTIFICATION DU DANGER Epidémiologie … · Incidence des néphropathies chroniques chez le rat SD en fonction de l’âge. Master toxico / RM / 2011 21 CANCEROGENESE EXPERIMENTALE

1Master toxico / RM / 2011

BASES DE L’EVALUATION DES RISQUES CHIMIQUES

IDENTIFICATION DU DANGER EpidémiologieExpérimentation animaleTests cellulairesRelations structure activité…

CLASSIFICATION ETIQUETAGE

EVALUATION DES RISQUES

Extrapolation fortes- faibles dosesExtrapolation animal hommeVariation de susceptibilité individuelle

NORMES

Effets déterministes ou aléatoiresSpéciation

RDEFS


EXIGENCES TOXICOLOGIQUES REGLEMENTAIRES

IDENTIFICATION DES DANGERS

• ADME • Toxicité aiguë (DL50, irritation, sensibilisation)• Toxicité subaiguë (28j, 90j, 1 an)• Génotoxicité• Toxicité chronique et long terme (cancérogenèse)• Toxicité pour la reproduction et le développement• Neurotoxicité retardée• Recherches sur les mécanismes…

• Travailleur • Consommateur

CLASSIFICATION (IARC, UE…)

EVALUATION DES RISQUES

D.S.E.

VTRDJAARfD…


• Toujours requis :

– Essai per os sur rat après administration unique (au moins 2 concentrations)

– Essai per os sur rat après administration répétée

• Guideline 67 /548 /CEE, partie B

• Résultats attendus

– Taux et cinétiques d’absorption et d’excrétion– Teneurs tissulaires (accumulation ?)– Identification des métabolites

• Essais complémentaires sur d’autres espèces (projet de modification de la directive 91/414)

– Extrapolation inter-spécifique– Particularités des matières actives

A.D.M.E.

COUVERTURE DU METABOLISME DES PLANTES et/ou DE L’ EN VIRONNEMENT ?

Effet de la dose

sur ces paramètres


TESTS DE TOXICITE AIGUE

DL 50 / ORALE

DL 50 / CUTANÉE

IRRITATION CUTANÉE

IRRITATION OCULAIRE

SENSIBILISATION

CL 50 / INHALATION

Examen « restreint »Létalité

Effets sévères

Présenceou

absence

CLASSIFICATION


TESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERME

28 j / ORALE

28 j / CUTANÉE

1 an / ORALE

90 j / ORALE

Sélection des doses

Examens approfondisHématologie,

Biochimie,Histopathologie…

DOSE

SANS

EFFET

Absorption cutanée

± 28 j / INHALATION

NOELNOAELNAEL


MUTAGENESE ET GENOTOXICITE

MUTAGENESE

Cellules somatiques

GÉNOTOXICITÉ Effet direct ou indirect sur l’ADN �� mutagenèse

Modification permanente et transmissible de l’ADN

Cellules germinales

Risque héréditaire

Silencieuse LétaleRéparation fidèle

Risque cancérogène

Réparation erronée Oncogènes, GST

Sans suite


MUTAGENESE ET GENOTOXICITE

AGENT CHIMIQUE (Métabolites, Stress oxydant)

ADN mitose

Anomalie chromosomique

Adduit,Perte de baseAltération de baseCoupure de brin…

Mutation génique

Lésionprimaire

SubstitutionFrameshiftDélétion …

StructureDélétionTranslocation …

NombreAneuploïdiePolyploïdie …

Choixdu test

génotoxicité

mutagenèse

Pas de seuil Possibilité de seuil


TESTS DE MUTAGENÈSE ET DE GÉNOTOXICITÉ

In vitro

In vivo

Matière active

Métabolites

PURETÉ

FORTES DOSESCyto-toxicité MTD

RÉPLICATS

TÉMOINS NÉGATIFS ET POSITIFS Exposition de l’organe

S9


BATTERIE de TESTS

TOUJOURS REQUISTESTS IN VITRO

Mutations géniques Mutations chromosomiques

eucaryotesbactéries

TEST d ’AMES

procaryotesmutations géniques

(cellules mammifères)

test de clastogenèse surcellules de mammifère

TESTS IN VIVO ou TEST IN VITRO(avec autre système d’activation métabolique)

COMPLEMENTAIRES

UDS in vivoou spot test

sur souris

test in vivo surcellules germinales

métaphases ou micronoyau

sur moelle de rongeur

- -

+ +

+ +

+


RELATION MUTAGENESE - CANCEROGENESE

157 / 17590 %

14 / 10813 %

94 / 10887 %

18 / 17510 %

CANCÉROGÈNES

NON CANCÉROGÈNES

NONMUTAGÈNES MUTAGÈNES

D’après Mc Cann & Ames


CANCEROGENESE : généralités

• ETAPES DE LA CANCEROGENESE

– Phénomènes précoces• Immortalisation • Perte de l’inhibition de contact• Induction de tumeurs sur souris nude

– Progression• Instabilité génomique• Multiplication indépendante des facteurs de croissa nce

– Phénomènes tardifs• Invasion et métastases• Capacité de sécrétion de protéases• Angiogenèse…


CANCEROGENESE : évaluation

• CROISSANCE INCONTRÔLEE DE CELLULES ANORMALES� Envahissement tissulaire � Extension à distance large spectre d’affections

• PROCESSUS

Auto-réplicatif �� permanence d’une lésion transmissibleA étapes : cascade d’évènements �� étapes critiques

�� facteurs modificateursMécanismes complexes

• Lésion de l’ADN �� défaut de réparation, avantage sélectif de croissan ce• Phénomènes d’initiation et de promotion• Action génotoxique / épigénétique

• LATENCE LONGUE � Expérimentation animale +++� Phénomène stochastique (seuil ?)�� Facteurs endogènes / exogènes (spécificités ?)


TESTS DE CANCEROGENESE

2 ESPÈCES / VOIE ORALE

• VIE ENTIÈRE +++ 2 ans 18 mois

• DÉFINITION OPÉRATIONNELLE : �� de l’incidence tumorale….. �� « de la latence»

• = BILAN DES CONSÉQUENCES : Intérêt réglementaire

�� mécanismes non explorés �� nécessité d’un contrôle pragmatique du résultat fina l

Interactions facteurs modulateurs ? �� Représentativité des résultats �� Généralisation ???

• MÉTHODES RIGOUREUSES (BPL) - JUGEMENT SCIENTIFIQUE + ++

• CONCLUSION STATISTIQUE ≠≠≠≠ CONCLUSION BIOLOGIQUE


CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : Protocole BPL

• CARACTÉRISATION DE LA SUBSTANCE OU DU MÉLANGE

• SÉLECTION DU MODÈLE ANIMAL

• PROTOCOLE

– ECHANTILLONS: effectifs (lots exposés, satellites, témoins)

– DOSES

– VOIES D’ADMINISTRATION

– PÉRIODE D’OBSERVATION

– EXAMENS

• ANALYSE ET INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS



• Intérêt du modèle rongeur

– EV courte �� test vie entière– Entretien facile et économique �� effectif adéquat (P statistique)– MAIS ….

• Variabilité des taux spontané de tumeurs• Variabilité environnementale (exemple : régime alime ntaire)

RAT• Faible incidence de tumeurs spontanées• Bonne réponse aux cancérogènes avérés•Tumeurs non létales

SOURIS• Taux spontanées de tumeurs variables• Réponse + variable aux cancérogènes avérés• Types histologiques spécifiques

HAMSTER• Faible incidence de tumeurs spontanées• Nombreux résultats négatif



• Intérêt du modèle rongeur : problème des taux de tu meurs spontanées

– VARIABILITÉ INTERSPÉCIFIQUE +++• élevés

– adénomes pulmonaires : souris A– tumeurs du foie : souris C3H (m)– lymphome : souris AKR– tumeurs mammaires : souris C3H (f)– fibroadénomes mammaires : rats (multiples souches)– Leucémies lymphoïdes : rat Fisher

• rares : témoins historiques +++

– VARIABILITÉ ENVIRONNEMENTALE

…. Exemple : régime alimentaire


• EFFECTIFS

– Minimum (exposés ; témoins) = 50 / sexe / dose ( �� si sacrifices : satellites)

– 50 = compromis

• Cancérogènes faibles ?• Taux élevés de tumeurs spontanés

• TEST VIE ENTIÈRE

– évaluer la population à risque +++ (pertes par canni balisme ou toxicitéprécoce…)

– Entretien +++ (conditions ambiantes, température, e ncagements, régime …)



Effet de la réduction de la consommation alimentair e chez le rat

• Comportement : plus actif • Poids des organes : �� P Absolu & Relatif du Foie & du Rein• Reproduction : Cycle plus régulier, fécondité amélior ée à 1 an • Hormones : �� Prolactine sérique

• �� INCIDENCE DES PATHOLOGIE NON NÉOPLASIQUES :

– Dégénérescence graisseuse du foie – Glomérulonéphrites– Néphrocalcinose– Myocardite – Hyperplasies médullosurrénale, parathyroïdienne

• �� INCIDENCE DES TUMEURS

– ENDOCRINES : Hypophyse, Glande mammaire, Médullosur rénale, Thyroïde (folliculaires, cellules C), Pancréas

– NON ENDOCRINES (Divers organes et tissus )




Effet du régime alimentaire sur l’incidence tumoral e (rat Wistar)

Accès à la nourriture 6.5h/j 24h/j

Effectif 20 m 20 f 60 m 60 f

Mortalité avant 2 ans 2 4 26 13

% 15 % 32 %

Mortalité par cancer 0 1 10 6

% 2.5 % 13 %

Effectif sacrifié à 2 ans 18 16 34 27

Rats porteurs de tumeurs 0 0 2 3

Incidence globale de cancer 0 % 5 % 20 % 22.5 %



âge en j100 300 500 700 900 1100

100

80

60

40

20

0

%

précoce modéré

sévère

Bilan sur environ 1400 rats SD

Incidence des néphropathies chroniques chez le rat SD en fonction de l’âge



Recommandations pour les doses : au moins 3

• DOSE SUPÉRIEURE ( MTD) : «Toxicité minimale sans autre effet clinique ou pathologique sur l’ E.V. que la mortalité tumorale » : basée en général sur essai 90 j

• DOSE INFÉRIEURE = 1/2 MTD

• DOSES INTERMÉDIAIRES : Fractions de la MTD � Autres données toxico +++

• ÉTUDES SUBCHRONIQUES– si forte pente � « serrer les doses »– si saturation métabolique à faible dose � espacer les doses

• TOXICOCINÉTIQUE +++ si non linéarité– Saturation de la détoxification, activation, réparation ….

– LIMITES DE LA MTD : D >>> EXPOSITION HUMAINE

• Recommandations pour les expositions : 5-7 / 7 j Vie entière



Recommandations pour les expositions

• 3 VOIES PERTINENTES

– ORALE : Nourriture, eau de boisson ±±±± Capsules / Gavage (Volatilité, Odeurs, Goût…)

– CUTANÉE (rarissime en pratique…)

– INHALATION : Concentration fixe (6h/j X 5/7 j ou 22-24 h/j X 7/7 j)

• ENCEINTES Flux d’air dynamique (12-15/h)Distribution uniforme de la substance ….

• CONTRÔLES Débit d’air continu Concentration : ±±±± 15% Moyenne quotidienne T°, humidité, granulométrie …

– ±±±± INTRATRACHÉAL (mais flush, dépôt local, saturation épuration…)

• VOIES NON PERTINENTES : Problème des tumeurs locales



Recommandations pour la durée de suivi

• Vie entière ou majorité E.V. : 18 à 24 mois (souris), 24-30 mois ( rat)

• Durée du suivi conditionne la puissance de détecti on

– suivi < E.V. : moindre valeur (nulle si < 50% E.V.)– mortalité intercurrente précoce +++ : valeur du test = f (mortalité )

• Procédures acceptées

– sacrifice des animaux moribonds– sacrifice terminal à une date correspondant à l’E.V.

• Essai acceptable

– perte (autolyses…) < 10% mortalité totale– survie (tous lots) > 50% ( 80 sem. pour le hamster, 96 sem. pour la souris),

104 sem. pour le rat)



Examens

• Examen clinique quotidien (E.G., mortalité, Poids…), cons. alimenta ire

• Examens paracliniques (à 1 an et terminal ; + fréquents si groupes satelli tes)

• Examen anatomo-pathologique

– moribonds + sacrifiés

– conservation des organes

– Examen histologique• contrôle qualité (rapports, photos, lames…)• n°de tissus examinés• coupes sériées



Examens histopathologiques

• Aorte• Cæcum• Cerveau *• Cervelet• Cœur*• Épididyme*• Œsophage• Estomac (glandulaire et pré-estomac§)• Fémur (et Moelle osseuse)• Foie*• Ganglions lymphatiques*

- Mandibulaires- thoraciques - et mésentériques

• Glandes lacrymales • Glandes mammaires• Glandes salivaires • Hypophyse*• Langue• Intestin

- Duodénum- Iléon - Jéjunum

• Larynx• Moelle osseuse (frottis)• Muscle• Nasopharynx• Nerf sciatique• Œil (nerf optique)• Ovaires*• Pancréas• Peau

• Poumons* • Prostate*• Reins*• Rate* • Surrénales*• Testicules *• Thymus*• Thyroïde* (et para-

thyroïde)• Utérus*• Vagin• Vésicules

séminales*• Vessie• Lésions apparentes,

tumeurs, grosseurs

* Organes pesés



Résultats

Nomenclature

• Bénin : suffixe « ome » (adénome, lipome…..)

• Malin

• Origine épithéliale (ecto ou endodermique) « carcinomes »(carcinome de l ’estomac, hépatocarcinome...)

• Origine mésenchymateuse « sarcome »(fibrosarcome, ostéosarcome, liposarcome…)



Analyse et interprétation de la réponse tumorale

• TYPES DE TUMEURS A CONSIDERER – Ensemble des tumeurs – Types histologiques dans divers organes / tissus

• RESULTATS POSITIFS– Excès significatif de tumeurs (tests / témoins) po ur ≥≥≥≥ 1 dose – +++ si relation dose réponse (mais absente si toxicité comp étitive)

INCERTITUDES :– Excès significatif pour Σ tumeurs (promotion) mais non significatif

pour chaque organe– Taux spontané élevé (spécificité ?)

• �� TUMEURS RARES +++

• �� LATENCE ? (nécessiterait sacrifices systématiques & satellites) • Méthode de mesure ???



Analyse et interprétation de la morphologie tumoral e

• SUBDIVISION / REGROUPEMENTS :

– Ni trop (pb de puissance stat) – Ni pas assez (cible s indépendantes) �� Origine histologique +++ (Carcinomes / Sarcomes)

– Stades prénéoplasiques: Hyperplasies atypiques path ognomoniques +

• PROBLEME DES TUMEURS BENIGNES

– Progression vers la malignité ?– Limites du diagnostic (certaines localisation, déte ction des

métastases…) – Valeur d’alarme :

• Pas de mécanisme spécifique • Rôle de l’hôte +++


CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : Interprétation

Analyse et interprétation : méthode de relevé

• Par type de tumeur

• Tumeurs multiples : Biais possibles

– �� du n°de tumeurs / Animal ≠≠≠≠ �� n°d’animaux porteurs de tumeurs

– �� Létalité : �� apparente du nombre de tumeurs

– Difficulté du dénombrement si tumeurs multiples et i nvasives

�� Préférer TBA à N°Tumeurs /Animal

• Nombre d’animaux soumis au risque

Survie des lots +++ : biais de longévité ? (apparent ou non)

�� Corriger pour la mortalité intercurrente (méthodes ≠≠≠≠ selon les circonstances d’observation des tumeurs)



ANIMAL PORTEUR

DE TUMEUR (T)

ANIMALSAIN (N)

MORT PAR AUTRECAUSE QUE TUMEUR (MNT)

MORT PAR TUMEUR (NT)

Biais de mortalité intercurrente

• TUMEURS FATALES : « Death rate method » : Comparaison du taux de mortalité par tumeur, spécifique de l’âge, entre les survivants des lots

• CONTEXTE INDEPENDANT DE LA MORTALITE : « Onset rate method »Comparaison du taux de détection de tumeurs chez le s survivants des lots indemnes de tumeurs

• TUMEURS INCIDENTELLES : « Prevalence method » : Comparaison par tranche d’âge de la prévalence de tumeurs à l’autops ie des animaux morts d’autres causes



Distinction tumeurs fatales / non fatales �� Classement des contextes d’observation (CIRC)

0. Sacrifice programmé (n’inclut pas celui des moribonds)

1. Accidentel : Mort (ou sacrifice) par affection non liée à la tum eur

2. Probablement accidentel : incertitude sur 13. Probablement fatal : incertitude sur 4

4. Fatal : mort (ou sacrifice) liée à la tumeur ( métastases, infection…)

5. Indépendant de la mortalité : tumeurs directement détectables àl’examen

• EXEMPLES– lymphomes (en général 4), adénomes (en général 1)– hépatomes, tumeurs pituitaires : 1 à 4– tumeurs bénignes 0 à 2 (exceptions); tumeurs maligne s : 0 à 4



ANIMAL SAIN

MORT PAR TUMEUR

MORT PAR AUTRECAUSE QUE TUMEUR

PORTEUR DE TUMEUR

Différentes méthodesd’analyse statistique

Exemple : cas du talc sur 100 souris / lot

TEMOINS

15 mois

18 mois

Total

6 tumeurs

64 tumeurs

70 tumeurs

18 tumeurs

32 tumeurs

50 tumeurs

TALC

20 décès 60 décès

40 décès80 décès

100 décès100 décès

0.3 0.3

0.8 0.8

0.7 0.5


Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs rén ales

αααα2µµµµ-globuline et cancer du rein �� tumeurs du rein chez le rat mâle

Tumeurs

αααα2µµµµ-globuline

- synthèse hépatique chez rat mâle à la puberté(sauf souche NBR )

- Excrétion glomérulaire- 50% réabsorbée TCP par endocytose- Partie réabsorbée dégradée par le lysosome- �� accumulation dans le lysosome- Nécrose cellulaire �� prolifération cellulaire

�� non transposable à l’homme


Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs d e la thyroïde

Augmentation de sécrétion d’hormones trophiques �� tumeurs de la thyroïde (rat)

Tumeurs

Inducteur enzymatique

� Glucuronyltransférase

Foie� glucuronoConjugaison

�� T3,T4

T4,T3

Rat : Absence de TBG

Forte fraction libre T3,T4

� TSH

Prolifération Cellules

folliculaires

�� non transposable à l’homme


Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs d e la thyroïde

Augmentation de sécrétion d’hormones trophiques �� tumeurs de la thyroïde (rat)

Tumeurs

Inhibiteurde la

peroxydase

�� transposable à l’homme

� TSH

�� T3,T4

T4,T3

Stimulation thyroïdienne

Prolifération Cellules

folliculaires


« Relevance » des tumeurs de la thyroïde

GÉNOTOXIQUES

NON GÉNOTOXIQUES

Inducteurs enzymatiques foie (PCB, paraffines chlorées)

� UDPG � � TSH Rat : tumeursHomme: compensation par réservoir TBG

Inhibiteurs 5‘ monodésiodase(amiodarone)

Pas de conversion T4�T3 � � TSH

Rat : tumeursHomme : stimulation thyroïde

Inhibiteurs capation de l’iode(thiocyanate)

� Hormones � � TSHRat : tumeursHomme : relation carence iode – tumeurs ???Inhibiteurs peroxydase

(amitrole)� Organification de l’iode � � Hormones

Agonistes récepteurs TSH TSH normale ou �� T3 et T4

Inhibiteurs sécrétion hormones (iode, lithium)

� T3 et T4 � � TSH Toxicité +++ tumeurs ???


Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs d u testicule

Effets sur les gonadotrophinesAntiandrogènes �� tumeurs testiculaires (rat)

�� SécrétionLH

Tumeurs

Anti androgène

StimulationCellules de Leydig

testicule

Axe hypothalamohypophysaire

�� LHRH


MECANISMES DE CANCEROGENESE

Non génotoxique (épigénétique)Possibilité de seuil

Induction enzymatique,Prolifération cellulaire, cytotoxicité, Inhibition de l’apoptose …

Tumeurs du Foie• induction de la prolifération des peroxisomes• fixation au récepteur Ah

Tumeurs de la thyroïde• inhibition : capture d’iode , peroxydase• accélération du métabolisme hormonal

Stimulation de l’UDP glucuronyl transféraseAugmentation de l’excrétion des hormonesAugmentation de la sécrétion de TSH

Tumeurs du testicule• interférence sur boucle testostérone-LH

Tumeurs du rein• accumulation des gouttelettes hyalines• cytotoxicité et prolifération cellulaire

Spécificité de l’animal

Fréquentes chez rongeursSouris B6C3F1

Mécanisme différent chez l’homme (transport protéique)

Taux spontané élevé chez le rat Fisher 344 Tumeur rare chez homme

Peu prédictif pour l’homme


TESTS DE CANCEROGENESE (interprétation)

MUTAGENÈSEPositive Négative

Cancérogenèse rongeur négative

Cancérogenèserongeur positive

Cancérogenèse rongeur positive

Cancérogenèse rongeur négative

Exposition systémique

Non acceptable Complémentde mutagenèse

NégatifEtude du

mécanisme

Mécanisme non

extrapolable

Mécanisme ? ou extrapolable

Forte Faible

Pas de classementFS = 100

Réévaluationcancérogenèse

Classement R40FS = 200 à 1000

Pas de risquePour l’homme


CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : MÉTHODE NOAEL

APPROCHE TOXICOLOGIQUE TRADITIONNELLE APPLICABLE AU X CANCEROGENES SI HYPOTHESE DU SEUIL ACCEPTEE OU IMPL ICITE

• DETERMINATION DU NOEL (NOAEL) OU DU LOEL (LOAEL)

• APPLICATION D ’UN FACTEUR DE SECURITE POUR DETERMINE R UN NIVEAU ACCEPTABLE D’EXPOSITION

Facteur de sécurité variable

� types d’effets � Incertitudes (toxico-cinétique, qualité de données…)

10 : HYPERSENSIBILITE INDIVIDUELLE

10 : EXTRAPOLATION INTERSPECIFIQUE

10 : PAS D’EXPERIMENTATION CHRONIQUE

1-10 : AUTRES : jugement scientifique


NOAELSouris-18 mois

Risque pour le consommateur Fixation de la Dose JournaliFixation de la Dose Journali èère Admissible (DJA)re Admissible (DJA)

Dose journalière de m.a., prise sur la vie entière, sans risque pour le consommateur

NOAELrat-28j

NOAELrat-90j

NOAELchien-90j

NOAELchien-1 an

NOAELRat –2 ans

NOAELRat-repro.

NOAELRat-térato

NOAELlapin-térato

NOAEL leplus bas

Espèce la Plus sensible

DJA (mg/kg/j)

Pas d’effet critique

mg/kg/j

Effet critique

Facteurde sécurité 100200 à 1000

MOS > 200 à 1000

CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : MÉTHODE NOAEL


• LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) = dose la plus faible induisant une augmentation statistiquement significative d’effets indésirables

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) = dose la plus élevée (dans la gamme de doses testées) sans différence statistiquement significative d’effets .

MÉTHODE NOAEL

Dose

Effet

NOAELNOAELNOAELNOAEL

LOAEL


�Avantages :

• Concept simple • Mise en ouvre facile

�Inconvénients :

• Pas d’estimation si absence de NOAEL • Une seule dose prise en compte• Pas d’intervalle de confiance• Niveau d’effet implicite

MÉTHODE NOAEL


MÉTHODE NOAEL (limitations)

NOAEL vrai

NOAELobservé

LOAEL Vrai

LOAEL observé


CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : alternatives au NOAEL

Modélisation de l’extrapolation aux faibles doses


• BMD (benchmark dose) calculée à partir de la relation dose - réponse chez l’animal = dose associée à un niveau de réponse fixé a priori, généralement à 1, 5 ou 10 % par défaut (selon le « Benchmark dose Technical Guidance Document » de l’US EPA).

• BMDL (lower benchmark dose) : limite inférieure de l’intervalle de confiance à 90 ou 95 %

dose

Courbe dose-réponse

Limites del ’intervalle de confiance de la courbe dose-réponse

% effet

0

BMR 10 %

BMD10L95 BMD10

MÉTHODE BMD


� Avantages :

• Exploitation de l’ensemble des données expérimental es• Incertitude quantifiable par un intervalle de confi ance

� Inconvénients :

• Peu utilisée en Europe• Difficultés inhérentes au choix du modèle mathémati que•Travail en collaboration avec des statisticiens

MÉTHODE BMD


Construction :Construction :

• Choix d’un modèle de relation dose-réponse : parmi les modèles proposés dans l’application informatique

• Ajustement des modèles aux données expérimentales- Méthode du « Maximum de Vraisemblance »

• Sélection du modèle le plus adapté aux données

• Choix d’un niveau d’effet : 1%, 5% ou 10%

• Choix de la borne de l’IC pour la valeur retenue : 95 % ou 90 %

MÉTHODE BMD


BMR 0.1

Points verts: données expérimentales

Courbe bleue:limite inférieure de l’intervalle de confiance de la courbe dose-réponse

BMDBMDL

Courbe rouge:Modélisation mathématique de la courbe dose-réponse

Logiciel(US EPA) BMD version 1.4.1c


CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : évaluation du risque

Etablissement de la marge d’exposition (MoE) : comp araison avec l’exposition humaine

= outil de gestion et non de calcul du risque


NOAEL BMD

Consensusinternational

oui non

Méthode simple complexe

Nombre de doses considérées

une toutes

Intervalle deconfiance

non oui

Quantification de réponse implicite explicite

COMPARAISON

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