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理學碩士學位請求論文
MnII 이온과 Mn(TPP)Cl 촉매시스템을 이용한
벤질아민의 생체모방 산화적 아민제거반응
Biomimetic Oxidat ive Deamination of Benzylamines
Catalyzed by MnII Ion and Mn(TPP)Cl
2003 年 2 月
仁荷大學校大學院
化學科 (化學專攻)
尹 鍾 赫
2
理學碩士學位請求論文
MnII 이온과 Mn(TPP)Cl 촉매시스템을 이용한
벤질아민의 생체모방 산화적 아민제거반응
Biomimetic Oxidat ive Deamination of Benzylamines
Catalyzed by MnII Ion and Mn(TPP)Cl
2003 年 2 月
指導敎授 金 性 洙
이 論文을 碩士學位論文으로 提出함.
仁荷大學校大學院
化學科 (化學專攻)
尹 鍾 赫
3
이 論文을 碩士學位論文으로 認定함
2003 年 2 月
主審 이 본 수 印
副審 김 성 수 印
委員 지 대 윤 印
4
요약
여러 가지 치환된 benzylamine들은 상온에서 MnSO4와 Mn(TPP)Cl을
촉매로, 산화제인 수용성 tert-butylhydroperoxide(t-BuOOH, 70% w/v)를
이용해서 90% 이상의 높은 수율로 N-benzylidenebenzylamines이 쉽게
만들어진다. 이 반응의 메커니즘은 NH3 제거를 통해 전자전이와
탈수소반응, 그리고 커플링을 포함하며, 산화는 α-C-H 결합해리에너지,
치환기효과와 입체장애효과의 영향을 받는다.
5
Abstract
Various substituted benzylamines were converted into corresponding
N-benzylidenebenzylamines (yield: >90%) by oxidation with aqueous
tert-butylhydroperoxide (t-BuOOH, 70% w/v) catalyzed by MnSO4 and
tetraphenyl 5,10,15,20-Tetrakis(4-sulfonatophenyl)-21H,23H-porphine
manganese (III) chloride at ambient temperature. The reaction
mechanism involves electron transfer, deprotonation, and coupling
followed by extrusion of NH3. The oxidation is influenced by α-C-H
bond dissociation energy, substituent effect and steric effect.
6
목차
요약 ················································································································ 4
abstract ········································································································· 5
I. 서론 ········································································································ 7
II. 이론 ········································································································ 9
1. 효소를 이용한 산화반응의 공업적 이용 ·········································· 9
2. 효소 ········································································································ 9
3. 효소에 의한 산화반응 ········································································· 10
4. Cytochrome P-450 ············································································· 12
5. Metallophorphyrin ··············································································· 15
6. Gif Chemistry ······················································································· 21
III. 결과 및 고찰 ··························································································· 25
1. Reaction of Benzyl amine ·································································· 25
2. Control Experiments ··········································································· 34
IV. 실험 ··········································································································· 36
1. Material and Methods ·········································································· 36
2. Oxidative Coupling of Benzylamines····················································36
3. Oxidative Coupling of Benzylamine Catalyzed by Mn(TPP)Cl·········· 36
V. 참고문헌······································································································· 40
VI. 부 록·············································································································43
1. NMR spectra······························································································
2. GC-MS spectra·························································································
7
I . 서론
현재의 공업적인 산화반응 공정에서는 hydrocarbon을 금속산화물 촉매와
함께 고온, 고압하에서 반응시키고 있는 반면에, 동식물 등의 생명체내에는
Metalloenzyme이라 불리우는 Cytochrome P-450(P450), Horseradish
peroxidase (HRP), 및 Methane monooxygenase (MMO)등을 비롯한 수많
은 산화효소제가 존재하고 있다. 이것들의 도움에 의해서 생체산화반응들이
상온, 대기압 및 pH ≈ 7에서 매우 쉽게 일어나고 있다.1 이들 산화효소 중에
서 특히 P450을 대표적인 산화효소로 꼽을 수 있으며, 이것은 시험관 내에
서도 hydroxylation, epoxidation, oxidative deamination등 다양한 종류의
산화반응을 쉽게 일으킨다.2 1969년도 노벨 화학상 수상자인 Barton교수는
P450을 모방한 (H2O2 + FeIII) Gif 산화반응을 고안하였다.3 Gif Chemistry는
생체 모방형 촉매의 대표적인 연구로 alkane의 3o C-H 보다는 2o C-H 결합
이 더 활성화되어, hydroxylation 보다는 ketonization 반응이 더 잘 일어난
다고 제안되어왔다.4 1980년대 이후에는 P450와 비슷한 산화 기능을 갖는
metalloporphyrin이라는 인공산화촉매가 개발되었다. 최근 본 연구실에서는
GoAggV를 개량하여 GoAggInI [Fe(III)/picolinic acid/H5IO6] 및 GoAggInII
8
[Fe(III)/ Bis(acetoxyiodo)benzene (BAIB)]등을 고안하여 activated methylene,
benzylic alcohols 및 sulfides등에 산화 능력이 있음을 관찰하였다. P450,
GIF Chemistry, 및 metallophorphyrin 촉매들의 공통적인 특성은 Fe(III)양
이온과 함께 H2O2, (CH3)3COOH나 iodosobenzene (PhIO)등의 산화제를 이
용하여, 여러 종류의 유기화합물들을 온화한 반응조건 하에서, 효과적으로
산화 시키는데 있다. 여기서는 Gif reagents 및 metallophorphyrin을 이용,
amines등의 여러가지 산화반응 조건을 최적화하여 보다 효율적인 산화반응
과 반응 m echanism 연구를 통해, 이를 산업적 측면에 응용한다면 체내와
같은 상온과 상압 하에서 저렴한 비용으로 화학 제품의 중간 원료를 생산
할 수 있는 중요한 기술이 될 것이며, 이를 응용한 새로운 촉매 시스템 개발
에 중점을 두었다.
9
I I . 이론
1 . 효소를 이용한 산화반응의 공업적 이용
여러 가지 유기화합물의 산화반응은 생물학적으로나 공업적으로 매우
중요하게 여겨지는 반응중의 하나이지만,5 대부분의 유기화합물의 산화반응
들은 매우 높은 열을 필요로 하거나, 유독한 중금속 촉매를 사용하는 등
공업적으로 이용하기에 어려운 문제를 가지고 있다. 이러한 산화반응이
생물의 체내에서는 산화효소라는 생체촉매를 통해 상온에서 환경 친화적인
조건에서도 매우 쉽게 일어난다.3 따라서 이러한 생체 촉매인 효소를
이용하여 공업적으로 이용하려는 시도가 계속 되어져 왔다. 이러한 연구의
방향은 크게 세가지 방향으로 정리되어지고 있다. 먼저 효소 자체의
기능이나 메커니즘에 대하여 연구하는 것과, 효소를 이용하여 합성의
방법으로 적용시키는 연구, 그리고 이러한 효소를 화학물질로 모방하여
인공효소를 만들어 산업에 이용하는 연구로 나뉘어진다.
2 . 효소
효소란 생체내의 신진대사에 관여하는 화학반응의 촉매역할을 함으로서
10
생체의 화학적 균형을 이루도록 하는 생체 촉매이다.3 이러한 촉매작용에서
반응물을 기질(substrate)라고 하며 효소는 이 기질에 대하여 매우
선택적으로 강한 촉매력으로 반응을 촉진 시킨다. 주로 효소들은 active
site라 불리는 반응이 일어나는 부분과 기질을 active site근처에 붙잡아
엔트로피를 감소시켜 반응하기 유리한 환경을 만들어주는 단백질로
구성된다.
3 . 효소에 의한 산화반응
이들 산화반응에 작용하는 효소들은 크게 철을 함유한 효소(iron-based
enzymes)들과 그렇지 않은 효소들(non-iron based enzymes)로 나뉠 수
있고 이는 다시 heme ring의 포함 여부에 따라 heme-enzyme과 non-
heme enzyme으로 구분되어진다. 먼저 heme-emzyme에는 cytochrome
series6 와 horseradish peroxidase7, 그리고 기타 그 밖의 몇 가지
효소들이 있다. 이들의 활성화 자리는 porphyrinate(heme)이고 여기서
산소와 반응하여 그림과 같은 active oxidant 를 형성한다.8 산소와의
interaction에 의해 intermediate A 를 만들고 B 와 C 를 거쳐 "compound
I"(Scheme 1)를 형성한다.
11
Fe III
NN
NN
L
O2Fe III
N N
N N
L
O
O
A
FeIV
N N
N N
L
O
OH
H
B
FeV
NN
NN
L
O
C
FeIV
NN
NN
L
O
RR
RR
R
+
- OH-
.+
.+
"COMPOUND I"
S c h e m e 1 .Iron porphyrinate의 active species형성
이러한 active oxidant를 거쳐 direct oxygen insertion, hydrogen atom
transfer (HAT)/oxygen rebound, electron transfer (ET)등 효소마다 각기
다른 여러 가지 메커니즘을 나타낸다. 최근에는 효소들의 active site만을
간략히 모방한 porphyrine model system을 이용하여 이러한 효소들의
다양한 메카니즘을 연구하려는 경향이 점차 늘고있다.
철을 포함한 효소중 non-heme enzyme에는 hemerythrin9, ferredoxin10,
methane monoxygenase11, lipoxygenases 그리고 그 외의 몇 가지 다른
효소들이 있다.12 이러한 효소를 유기 화학반응에 이용하려는 시도가 지난
20여년 동안 꾸준히 되어져 왔다.13
12
4 . C y t o c h r o m e P -4 5 0
Metalloenzymes은 생명활동에 필수적인 여러 종류의 생물학적
산화반응을 일으킨다. 이러한 metalloenzymes 중에서도 cytochrome P450
(P450)는 가장 중요한 산화효소로서, 공기중의 산소를 이용하여 여러
종류의 산화반응을 일으킨다. Cytochrome P-450은 heme-iron
metalloenzyme으로서 산소 분자를 다양한 기질로 전달하여 산화 시키는
매우 중요한 역할을 하며, 보통 포유동물의 간, 신장, 폐에서 추출할 수 있고,
곤충, 식물, 박테리아등 생물체 내에 매우 널리 존재하고 있는 효소이다.
또한, hydroxylation, epoxidations, N-,S- and -alkylations, N-oxydations,
sulfoxidations, dehalogenations 등 매우 다양한 종류의 산화반응에
참여하는 것으로 알려져 있어 그 중요성이 한층 강조 되어왔다.2,14
P450을 포함하여 horseradish peroxidase (HRP), chloroperoxidase,
lactoperoxidase등의 생체 효소들은 alkylamine화합물과 작용하여
oxidative dealkylation 반응을 일으킨다. Amine의 산화반응은 세포내
물질의 신진대사 및 의약, 농약등의 유도체 합성에 매우 중요한 부분들이다.
특히 P450에 의한 촉매작용의 반응 메카니즘은 파킨슨병이나 여러 종류의
xenobiotics의 metabolism 과정을 규명하는데 매우 중요하다. Peroxidase는
Fe(Ⅲ) porphyrin을 가지는 단백질류 중에서 H2O2에 의해 기질을
산화시키는 촉매 역할을 하는 것들 중에 하나이다. HRP는 이 부류들 중에
13
가장 많이 연구되어져 왔다. HRP는 그 구조가 P450과 매우 비슷하나, Fe의
다섯 번째 ligand가 cystein이 아닌 histidine의 imidazole이며, P450는
대부분 two -electron oxidant인데 비하여 HRP는 one-electron oxidant이다.
P450의 촉매반응에 대한 연구는 다음과 같은 과정을 거쳐서 oxygen
activation과 oxygen transfer가 이루어지는 것으로 알려져 있다. 그 구조를
살펴보면, 단백질이 substrate binding pocket을 이루고 있고 그 가운데
active site인 porphyrin이 묻혀있는 형태를 취하고 있다. Active site의
구조는 heme ring 중앙에 철이 배위 되어있고 철에 sulfur와 cystidine이
배위 되어있는 형태를 지닌다 (Scheme 2).15
S c h em e 2 . Cytochrome P-450의 active site의 구조
Cytochrome P-450의 catalytic cycle은 다음과 같이 알려져 있다 (Scheme
3). 먼저 substrate가 ferric heme에 결합되고, 전자 하나가 cytochrome P-
NN
FeN
N
O
HOO OH
Scys
14
450으로 환원된다. 산소가 결합하면서 cytochrome P-450-Oxigen
complex를 형성한다. 전자 하나가 결합되면서 FeIII complex가 된다.
Protonation되고 O-O결합이 heterolytic cleavage 되면서 iron-oxo
intermediate를 형성한다. Product가 dissociation 되면서 catalytic cycle이
완결된다. 또한 일부 특정한 oxygen donor에 의해 iron-oxo complex로
진행되는 경우가 있는데 이를 peroxy shunt라고 한다.
S c h e m e 3 . Cytochrome P-450의 catalytic cycle
PFeIII
FeO
S
FeIII
S
FeII
S
FeII
S
S e-
SHUNT H2O2PhIORCO3H
O2
O2-
FeIII
S
O22-
FeIII
S
O2-
FeII
S
O2
SO
H2O2H+
e-
IV
P P
P
PPP
P
15
5 . M e t a l l o p o r p h y r i n s
시험관내에서는 P450을 모방한 효율적인 모델 시스템을 개발하기 위한 연
구가 적어도 20년 이상 진행되어 왔다. Heme 구조와 유사한 구조를 가지고
있는 metalloporphyrins의 다양한 구조적 변화를 통한 산화반응 촉매 시스
템이 그것인데, 중심 metal로는 Fe와 Mn이 주로 사용되며, 적당한
monooxygen donor로는 iodosobenzene, sodium hypochlorite,
hydroperoxides, hydrogen peroxide, peroxyacids, amine N-oxide 등이
사용되었다.
5,10,15,20-Tetrakisphenylporphyrin (TPP)을 합성하여 이 분자 중심부에
여러금속 양이온 (FeIII, MnIII, CrIII, RuII)을 고정시킨 Fe(TPP)Cl,
Mn(TPP)Cl, Cr(TPP)Cl과 Ru(TPP)Cl등의 인공촉매가 개발 되었다. 이 중에
서 특히 Fe(TPP)Cl과 Mn(TPP)Cl등이 효능이 좋아서, iodosylbenzene
(PhIO)을 oxygen transfer agent로 이용하여 산화 반응연구에 많이 쓰이고
있다. 이러한 촉매계를 1세대 MPC촉매 (MPC-I)라고 부를 수 있을 것이다.
이러한 MPC-I의 catalytic activity와 stability를 향상 시키기 위하여
porphyrin분자내의 benzene과 pyrole고리에 H대신 Cl, Br, F, NO2 혹은
16
SO3H 같은 electron-withdrawing substituent로 치환시켜서 2세대 MPC촉
매 (MPC-II)를 제조하였다. MPC-II 중에는 MPC-I 보다 그 효능이나 수명
등이 떨어지는 것도 있다. 5,10,15,20-Tetrakis(2,6-dichlorophenyl)
porphyrin [Fe(TDCPP)Cl ; Mn(TDCPP)Cl]는 합성하기는 어려우나, 그 촉
매적 기능면에서 매우 뛰어난 것으로 알려진 MPC-II 촉매이다. Scheme 4
에서는 이와같은 MPC촉매들의 구조를 보여주고 있다.
S c h e m e 4 . Metalloporphyrin Catalyst의 종류
NH N
HNN
R
R
R
R M
M = Fe(III), Mn(III) Cr(III), Ru(II)
R1
R1R1
R1
17
Cl
Cl
Me
Me
Me
F
F F
F
F
R =
R =
R =
R =
1. H2TPP(meso-tetra phenylporphyrin)
2. H2TMP
3. H2TPFPP 4.H2TDCPP(meso-tetrakis(2.6-dichlorophenyl) porphyrin)
5. H2Br8TDCPP 6. H2Cl8TDCPP
Cl
Cl
R = R1 = -Br
Cl
Cl
R = R1 = -Cl
7. H2Br8TMP 8. H2Cl12TMP
Me
Me
Me R =
Me
Me
Me R =
Cl
R1 = -Br R1 = -Cl
9. H2F8TPFPP
F
F F
F
F
R = R1 = -F
18
N N
NN
Fe Cl
R
R
R
N N
NN
Mn Cl
R
R
R
N N
NN
Fe Cl OCH3
R
R
R
N N
NN
Fe Cl
FF
F
F
F
R
R
R
N N
NN
Mn Cl SO
OHO
R
R
R
▷FeTPPCl ▷MnTPPCl
▷FeTMPCl ▷FeTPFPPCl
▷MnTSPPCl
19
인공적인 metalloporphyrins에 의한 산화반응에 대한 연구를 통해서
enzymatic process에 대한 여러 가지 사실들이 밝혀졌다. P450와 유사한
내부구조를 가진 meso-tetraphenylporphinatoiron chloride (FeIIITPPCl)이
최초로 개발되었다. 이 화합물을 C6H5IO와 함께 사용해서 olefin의
epoxidation과 hydrocarbon의 hydroxylation에 대한 연구가 이루어졌다.
여기서 실제로 산화작용을 하는 것은 high-valent oxoironporphyrin
complexes(FeV=O)라는 것이 밝혀졌다. 이 반응이후에 여러 종류의 iron
porphyrin catalyst들이 개발되어 여러 가지 산화반응에 이용되고 있다.
oxochromium(V) porphyrin complex도 역시 여러 종류의 olefins과
alkanes을 산화시킬 수 있는 것이 알려졌다. manganese porphyrins은
olefin의 epoxidation과 alkane의 hydroxylation을 잘 일으킨다. 이 반응에
서도 oxomanganese(V) porphyrin complex가 이러한 산화반응을 주도하는
것으로 알려졌으나, 고도의 반응성 때문에 그 실체는 밝혀지지 않았다.
oxomanganese(V) complex는 olefin에 산소를 주어 epoxidation을 일으키
는데, 이 반응이 고도의 retention of configuration을 유지하며 일어난다.
Mn(III)TPPCl +
O O
C6H5IO : cis : trans = 9.8NaOCl : cis : trans = 32
20
porphyrin과 구조적으로 비슷한 manganese salen catalyst도
unfunctionalized olefin의 산화반응에 널리 이용될 수 있다. 특히 이 촉매는
prochiral olefin의 asymmetric epoxidation에 매우 효과적인 것으로 나타났
다. 최근에는 oxomanganese(V) salen complex의 구조가 밝혀졌다
(Figure1).
N
O
N
OMnO
HH
Figure 1
21
6 . G i f C h e m i s t r y
GIF반응은 상온, 대기압하에서 alkane을 산화시켜서 ketone과 alcohol을 만
들 수 있는 생체모방형 산화반응이다. GIF반응은 CYP450에서와 달리
ketone (ketonization)이 alcohol (hydroxylation)보다 많이 생성되나, 전체
수율은 10% 내외로 매우 낮다. Barton 교수는 모든 종류의 GIF 반응들은
Scheme 5에서와 같이 초기의 활성화 과정은 FeII와 superoxide 혹은 FeIII
와 H2O2로부터 FeV=O라는 high valence 중간체를 형성한다고 제안하였다.
S c h e m e 5 .
형성된 FeV=O 중간체는 선택적으로 반응하여 secondary 위치의 탄소와
결합하여 FeV-C 중간체 (intermediate A )를 형성한다. Scheme 6는 Barton
교수가 제안한 alkane의 GIF 산화반응 mechanism과 Figure 2은
intermediate B 와 FeV=O intermediate를 보여주고 있다. 또한 여기에서
ketone은 alcohol을 거치지 않고 다른 반응 경로를 통해서 생성된다고
제안하였다. 현재는 반응 mechanism이 radical mechanism을 따르고
있다고 받아들여지고 있으나 좀더 연구되어져야 할것이다.
FeIII + H2O2
FeII + HO 2
FeIII O-OH FeV=O + H2O
22
S c h e m e 6 . Proposed Mechanism of Hydrocarbons (alkanes).
Fe
N
N O
O OO
N
IIIO
O
Fe
L O
O
N
V
O
O
ON CH2
F i g u r e 2 . Structure of Intermediate B and FeV=O Species
2(Pic)2FeIII-OHH2O2
-2H2O(Pic)2FeIII
O OFeIII(Pic)2
H2O2
-H+
(Pic)2FeIIIO O
FeIII(Pic)2
OO
H
_
-H2OH+
(Pic)2FeIIIO O
FeV(Pic)2
O
(Pic)2FeIIIO O
FeV(Pic)2
OH
CH
Hydroxylation(Pic)2FeIIIO O
FeIII(Pic)2
+
CH
H
OH
H
(Pic)2FeIII
O OCH
(Pic)2FeIII
(Pic)2FeIIIOOH
OH
(Pic)2FeIII OH+
-H2O
CH2
A
C O
B
23
Barton 교수와 그의 연구진들은 보다 효율적인 반응성이 좋은 GIF
system을 개발해 왔다. Table 1은 지금까지 개발해온 여러 가지 GIF
system의 종류를 나타내고 있다.
T a b l e 1 . The Nomenclature of Gif Chemistry
System Cat.complex Reductant Oxidant
GIFⅢ Fe(Ⅱ)/Fe(Ⅲ) Fe0(powder) Dioxygen
GIFⅣ Fe(Ⅱ)/Fe(Ⅲ) Zn0(powder) Dioxygen
GIF-Orsay Fe(Ⅱ)/Fe(Ⅲ) Hg-cathode Dioxygen
GoAggⅠ Fe(Ⅱ)/Fe(Ⅲ) KO2/Ar
GoAggⅡ Fe(Ⅲ) H2O2/Ar
GoAggⅢ Fe(Ⅲ) H2O2/Ar
picolinic acid
GoAggIV Fe(Ⅲ) t-BuOOH/air
picolinic acid
GoAggV Fe(Ⅲ) t-BuOOH/air
picolinic acid
GoChAgg0 Cu(I)/Cu(Ⅱ) Cu0(powder) Dioxygen
GoChAggⅠ Cu(Ⅱ) H2O2/Ar
GoChAggInI Fe(Ⅲ) H5IO6
picolinic acid
GoChAggInII Fe(Ⅲ) BAIB
TBHP : t-butylhydroperoxide (t-BuOOH) PA : picolinic acid
BAIB : Bis(acetoxyiodo)benzene [(PhI(OAc)2)
24
N a m e d a s n e w G i f S y s t e m i . e . G o A g g I n
Based on Gif’s nomenclature: we named it as, {G stands for Gif-sur-
Yvette (France), O stands for Orsay (France), Agg stands for Aggieland
(Texas A & M University, USA), In stands for Incheon (Inha University,
Incheon, South Korea).
GoChAgg0와 GoChAgg1 system을 제외하고 모든 GIF system은 철(iron)을
기본적으로 한 화학적 모델이다. 이러한 모든 GIF system은 용매로서
pyridine과 acetonitrile (혹은 acetic acid)을 사용하였고 산화제로 H2O2를
사용한 system을 제외하고 모두 상온 (room temperature)에서 반응을
실행하였다.
효소를 촉매로 사용한 여러 가지 시스템 중에 1983년 Barton 교수에
의해 연구가 시작된 Gif Chemistry가 생체모방 화학 반응의 중요한 위치를
차지하고 있다.8c,16 이에 대한 메커니즘 또한 여러 가지로 제안되어 왔지만,
GoAggV system의 반응 메커니즘은 대체로 radical 반응으로 여겨지고
있다.12 그러나 이에 대한 반증 또한 활발히 제기되는 중이므로 Gif
chemistry의 메커니즘 연구는 아직까지 숙제로 남아있다. 보고된 대부분의
Gif system에서의 수득률은 별로 좋지않다. 이는 촉매의 불안정성으로 인한
낮은 turnover number와 산화제가 불안정하여 산화반응보다 빨리
decomposed 되는 경향성 때문으로 여겨진다. 따라서 hydrogen peroxide
대신에 비교적 천천히 decomposed 되고 tunover number가 높은
t-butylhydrogen peroxide를 사용했을 때 수득률이 증가한다는 사실도 이에
기인한다고 할 수 있다.
25
I I I . 결과 및 고찰
1 . R e a c t i o n o f B e n z y l a m i n e
Amines의 산화반응은 세포내 물질의 신진대사에 매우 중요한 역할을 하
여 생화학적으로 매우 중요할 뿐 아니라, 의약, 농약등의 유도체 합성에 매
우 중요한 부분들이다. NH3의 pKa 값은 36정도로 -OH나 -OR 보다 더 나쁜
leaving ability를 나타내므로 치환반응이나 제거 반응을 잘 일으키지 않는
것으로 알려져 있다. 그러나 벤질아민을 GoAggV 에서 반응 시키면 쉽게
oxidative deamination 반응을 일으켜 N-benzylidenebenzylamine을 얻을
수 있다. 본 연구에서는 여러 가지 benzylic amine들을 modified GoAggV
조건 하에서 catalyst로 MnSO4를 사용하여 반응시킨 결과 90% 이상의 높
은 수율로 N-benzylidenebenzylamine를 얻어냈다(Table 2). 반응은 상온에
서 완결되었고, 반응온도를 낮추면 약간 느리게 진행됨을 알 수 있었다. 또
한 Mn(TPP)Cl (tetraphenyl 5,10,15,20-Tetrakis(4-sulfonatophenyl)-
21H,23H-porphine manganese (III) chloride) 을 촉매로 이용하여 상온에서
실험한 결과 반응은 1시간 내에 완결되었고 역시 90% 이상의 높은 수율로
N-benzylidenebenzylamine를 얻어냈다(Table 3).
NH2N
X XX
N-benzylidenebenzylamineBenzylic amine
26
T a b l e 2 . Oxidative Deamination of Benzylamines by MnSO4
Substrate TBHP MnSO4 CH3CN
1 mmol 1mmol 0.05mmol 1mL
Entry Substrate Product Time (h) Yielda
1 NH2
N
3.5 93 %
2 NH2
H3C
N
H3C CH3 3.5 93 %
3 NH2
Cl
N
Cl Cl 4.0 95 %
4
NH2
Cl
N
ClCl
4.0 99 %
5
NH2
F
N
FF
3.5 97 %
6 NH2
F
N
FF 3.5 96 %
7
NH2
CH3
N
CH3CH3
3.5 94 %
8
I
NH2
N
I I
4.5 95 %
9 NH2
Cl
Cl
N
Cl Cl
Cl Cl
12 99%
YC6H4CH2 NH2 YC6H4CH=N CH2 C6H4YMnSO4, TBHP
CH3CN, r.t.
27
a Isolated yield, mole percent
10 NH2
CH3
Very very slow reaction -
11 NH2 No reaction -
12 NH2
No reaction -
28
T a b l e 3 . Oxidative Deamination of Benzylamines by MnTPPCla
Substrate TBHP MnTPPCl CH3CN
1 mmol 1mmol 0.001mmol 1mL
Entry Substrate Product Yieldb
1 NH2
N
94 %
2 NH2
H3C
N
H3C CH3 91 %
3 NH2
Cl
N
Cl Cl 93 %
4 NH2
Cl
N
ClCl
94 %
5 NH2
F
N
FF 93 %
6 NH2
F
N
FF 90 %
7 NH 2
CH 3
N
CH3CH3 91 %
8 I
NH2
N
I I
9 NH2
Cl
N
Cl Cl
10 NH2
CH3
N
CH3 CH3
11c NH 2
Cl
Cl
N
Cl Cl
Cl Cl
95%
YC6H4CH2 NH2 YC6H4CH=N CH2 C6H4YMnTPPCl, TBHP
CH3CN, r.t.
29
aAll the reactions were run for 1h at r.t,
bIsolated yield,
c Reaction time was 4h.
12 NH2
CH3
Very very slow reaction -
13 NH2 No reaction -
14 NH2
No reaction -
30
산화제로서 H2O2 를 사용하여 cyclohexane 이나 cis- 및 trans-decalin
산화반응을 일으키면 그 반응의 주체가 high-valent oxo-iron complex 인
FeV=O 로 추정된다. 또한, cyclohexane 의 산화반응시 H2O2 대신 t-
BuOOH 를 사용하여 산화반응을 시키면 (CH3)CO•와 (CH3)3COO•가
참여하는 라디칼 메카니즘으로 진행된다고 알려졌다. adamantane 을
Fe(III)/PA/H2O2 로 산화시켜서 얻은 결과는, 그 반응이 FeV=O 대신 tert-
와 sec-adamantyl radical 에 의한 자유라디칼 반응으로 인식되고 있다.
그러나, substrate 가 hydrocarbon 이 아닌 benzylamines 을
Fe(III)/(CH3)3COOH 로 산화 시켰을 경우에는 라디칼 메카니즘으로 설명할
수 없는 N-benzylidenebenzylamines 들이 아주 높은 수율(>90%)로
얻어졌다(Table 2). 이 반응은 MnV=O 의 (Figure 3) 생성에 의해서
야기되는 electron transfer 반응으로 시작되는 일련의 반응메카니즘으로
설명될 수 있다(Scheme 7).
N
MnO
O O
N O
O
Figure 3
31
S c h e m e 7 .
Mn (II ) 이온과 manganese porphyrine complex는 산화제로 t-BuOOH를
사용하고, MnV=O와 C6H5CH2NH2의 electron transfer를 통해 3 (aminium
radical cation C6H5CH2NH2 form)과 MnIV=O가 형성된다. 3 은 C6H5CH�NH2
로 benzylic proton을 줄 수 있을 정도로 acidic해져서 4 와 MnIV�OH가 된
다. 4 는 MnIV�OH에 의해 산화되어 5 의 형태가 된다. C6H5CHO이 생성되는
것으로 추정한다면 5 의 hydrolysis에 의한 것이거나 oxygen rebound로부터
4 와 MnIV�OH에 의해 C6H5C(OH)H�NH2가 C6H5CHO와 N H3로 분해된다고
생각되어 진다. 그러나, NMR 분석결과 반응시간을 각각 5, 10, 15, 30분, 그
리고 1시간으로 control experiment한 Table 4를 보면, 시간이 지남에 따라
C6H5CH2NH2 C6H5CH2NH2
MnIVOH
-H+C6H5CHNH2
MnV=O MnIV=O MnIV=O
3 4
MnIVOH
C6H5CH=NH25
C6H5CH2NH2
C6H5CH=N-CH2C6H5 + NH3 + H+
MnIIIOH
MnII + t-BuOOH MnV=O + t-BuOH
32
C6H5CHO의 peak는 거의 검출되지 않고, N-benzylidenebenzylamine의
peak이 증가함을 관찰하였다. 이것은 명확히 말해서 4 가 oxygen rebound되
거나 5 의 hydrolysis에 의해 C6H5CHO로 되지않음을 의미한다. 5 와
C6H5CH2NH2과의 반응에 의해 C6H5CH=N�CH2C6H5이 얻어진다. C H3CN하
에서 Benzylamine의 친핵성 치환반응을 통해 benzylidenemalonitriles이 생
성되는 반응은 널리 알려져 있다. Benzylamine은 또한 CH3CN하에서
MnTPPCl (tetraphenyl 5,10,15,20-Tetrakis (4-sulfonatophenyl)-21H,
23H-porphine manganese (III) chloride)을 촉매로 t�BuOOH를 산화제로
사용하여 상온에서 실험한 결과, 반응은 1시간 내에 완결되었고 역시 90%
이상의 높은 수율로 N-benzylidenebenzylamine를 얻어냈다(Table 3).
Table 2와 비교했을 때 촉매의 양과 반응시간이 적게 걸리는 것으로 보아
Mn(II)와 t�BuOOH로부터 MnV=O의 형태를 가짐을 알 수 있었다. 그리고,
반응조건에서 Mn(IV)는 active species가 아니므로 MnO 2 는 benzalymine
을 산화시킬 수 없음을 관찰할 수 있다. 따라서, 벤질아민의 oxidative
deamination은 cytochrome P-450의 산화과정과 유사하다고 추정할 수 있
다. 즉, MnTTPCl과 t�BuOOH은 Shunt 메커니즘에 의해 MnV=O를 생성한다.
Table 4의 entry 1의 산화조건에 따른 다양한 치환기가 붙은 벤질아민을 가
지고 실험한 결과, Mn(II)이온의 경우 각기 다른 시간조건을 가지고 다른 치
33
환기를 붙인 벤질아민들이 90% 이상의 거의 비슷한 수율을 얻었다. 이 반응
은 oxidative coupling 반응에 있어서 치환기의 효과가 생성물인 imines을
형성하는데 있어 크게 영향을 미치지 않음을 의미한다. 단지, 이치환된 벤질
아민의 경우에 있어 electron donating effect를 보여줄 뿐이다. α-
Methylbenzylamine, cyclohexylamine과 n-heptylamine과 같은 Schiff
bases에 의해서는 산화가 거의 일어나지 않는 것으로 보아, α�C�H 결합해
리에너지는 생성물을 형성하는데 있어 중요한 요소가 된다.
이 반응의 메커니즘은 NH3 제거를 통해 electron transfer와
deprotonation, 그리고 coupling을 포함한다. 산화의 영향을 끼치는
요인으로는 입체장애 효과(entry 10)와 α-C-H 결합길이(entry 11,12)가
영향을 미친다. 또한 치환기 효과(entry 9)에 있어, 이치환 벤질아민의
경우 electron withdrawing group의 영향으로 인해 수율이 더 좋아지는
것을 확인하였다. 산화반응의 속도에 있어 입체장애효과와 작용기에 따른
영향은 더 연구되어져야 할 것이다.
34
T a b l e 4 . Oxidation of Benzylamine under Diverse Reaction Conditions.
C6H5CH=N-CH2C6H5, 1C6H4CH2- NH2r.t.
2 . C o n t r o l E x p e r i m e n t s
위와 같이 반응시간을 각각 5, 10, 15, 30분, 그리고 1시간으로 control
experiment한 결과, 시간이 지남에 따라 C6H5CHO는 거의 검출되지 않고,
N-benzylidenebenzylamine이 증가함을 관찰하였다. 그리고, entry 2, 3에서
보듯이 촉매인 MnSO4 및 산화제인 TBHP를 빼고 실험한 결과 수율이
급격하게 감소하거나, 반응이 안가는 걸로 볼 때 catalyst와 oxidant는 본
반응의 필수적인 요소임이 증명되었다. 또한, Mn(II) 이온이나 Mn(TPP)Cl의
반응에 적합한 양을 알아보기 위해 그 농도를 달리하며 실험한 결과,
MnSO4는 5mol % 일때, Mn(TPP)Cl은 1mol %일 때가 가장 반응에 적합한
농도임을 알았다. 그리고, 온도를 �5, -10oC로 낮춰서 실험한 결과 반응이
약간 느리게 갈뿐 결과는 비슷한 걸로 봐서 온도효과는 거의 없는 것으로
확인할 수 있었으며, TBHP 대신 periodic acid (H5IO6), hydrogen peroxide
Entry Substrate MnSO4 CH3CN TBHPb Time (h) Yield% of
Imine, 1
1 1mmol 0.05
mmol 1mL 1mmol 3.5 93
2 1mmol X 1mL 1mmol 3.5 0.4
3 1mmol 0.05
mmol 1mL X 3.5
No
reaction
35
(H2O2), BAIB [Bis(acetoxyiodo)benzene]등을 사용한 경우 반응이 가지
않거나 현저히 낮은 수율로 볼 때 본 반응에서는 tert-butylhydroperoxide
(TBHP)가 가장 좋은 산화제라 할 수 있다.
36
IV . 실험
1 . M a t e r i a l a n d M e t h o d s
Benzylamines과 다른 시약들은 Aldrich, Sigma, 세진시아이등의 major급
회사 제품을 사용했으며, 분석기기로는 A Varian Gemini 2000 NMR과
Shimadzu GC�MS�QP5050A를 사용하였다.
2 . O x i d a t i v e C o u p l i n g o f B e n z y l a m i n e s
상온에서 CH3CN (1 mL) 용매에 MnSO4 (0.05 mmol)을 넣고 충분히
stirring하여 stock solution을 준비한 후, substrates (1 mmol)을 첨가하고
여기에 tert-butylhydroperoxide (1 mmol)을 첨가하여 반응을 시작한다. 각
substrates당 반응이 끝나면, 곧바로 eluent로 ethyl acetate를 사용해서
silicagel column chromatography로 분리한 후 1H NMR, 13C NMR and GC-
MS spectra를 통해 비교 분석하였다.
3 . O x i d a t i v e C o u p l i n g o f B e n z y l a m i n e C a t a l y z e d b y M n ( T P P ) C l
상온에서 C H3CN (1 mL) 용매에 Mn(TPP)Cl (0.01 mmol)을 첨가한 후
stirring 한다. Substrate (1 mmol)을 첨가하고, tert-butylhydroperoxide (1
mmol)을 첨가하여 반응을 시작한다. 1시간 후 반응이 끝나면, 곧바로
eluent로 ethyl acetate를 사용해서 silicagel column chromatography로
분리, 위의 과정을 통한다.
37
N�Benzylidenebenzylamine (Table 2 and 3). 1H NMR (CDCl3, 200
MHz) δ 4.88 (s, 2H), 7.40�7.49 (m, 8H), 7.83�7.85 (d, 2H), 8.45 (s, 1H); 13
C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 64.95 ( CH2 aliphatic 1C ), δ 126.88-136.65
( CH benzene 10C), δ 136.14 C=N-C benzene 1C), δ 139.27 (C benzene
1C) δ 164.85 ( C from N-imine 1C) ; MS (EI, 70 eV) m/z 194 (M .+), 117,
104, 91.
(4 �Methylbenzyl)�(4 �methylbenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200
MHz) δ 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.15�7.21 (m, 6H), 7.63�
7.67 (d, 2H), 8.32 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 20.99 ( CH3
aliphatic 1C), δ 21.37 (N=C- CH3 aliphatic 1C), δ 64.69 (CH2 aliphatic 1C),
δ 127.88-129.20 (CH benzene 8 C), δ 133.65 (C=N-C benzene 1C), δ
136.36 (C benzene 2C) , δ 140.83 (C benzene 1C), δ 161.52 (C from N-
imine 1C) ; MS (EI, 70 eV) m/z 223 (M .+), 208, 131, 105.
(4 �Chlorobenzyl)�(4�chlorobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz)
δ 4.74 (s, 2H), 7.26�7.67 (m, 6H), 7.68�7.71 (d, 2H), 8.30 (s, 1H); 13 C
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 64.07 (CH2 aliphatic 1C), δ 128.55-129.38 (CH
benzene 8 C), δ 132.71 (C benzene 1C), δ 134.38 ( C=N-C benzene 1C),
δ 136.77 (C benzene 1C) , δ 137.55 (C benzene 1C), δ 160.75 (C from N-
imine 1C); MS (EI, 70 eV) m/z 263 (M .+), 225, 151, 125,89.
(3 �Ch lorobenzyl)�(3�chlorobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz)
δ 4.75 (s, 2H), 7.23�7.62 (m, 6H), 7.78�7.79 (d, 1H), 8.29-8.30 (d, 1H),
8.30 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 64.15 (CH2 aliphatic 1C), δ
125.98-130.80 (CH benzene 8 C), δ 134.34 (C benzene 1C) , δ 134.80 (C
benzene 1C), δ 137.69 (C=N-C benzene 1C), δ 141.05 (C benzene 1C), δ
160.79 ( C from N-imine 1C); MS (EI, 70 eV) m/z 263 (M .+), 228, 151,
25,89.
(3 �Fluorobenzyl)�(3�fluorobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz)
δ 4.79 (s, 2H), 6.94�7.57 (m, 8H), 8.38 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 200
MHz) δ 64.11 (CH2 aliphatic 1C), δ 113.75-130.18 (CH benzene 8 C), δ
138.19 (C=N-C benzene 1C), δ 160.97 (C benzene 1C), δ 161.73 (C
benzene 1C), δ 161.77 (C benzene 1C), δ 164.22 (C from N-imine 1C);
38
MS (EI, 70 eV) m/z 231 (M .+), 201, 135, 122, 109.
(4 �Fluorobenzyl)�(4�fluorobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz)
δ 4.74 (s, 2H), 6.98�7.76 (m, 6H), 7.78�7.79 (d, 2H), 8.33 (s, 1H); 13 C
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 64.07 (CH2 aliphatic 1C), δ 115.13-130.15 (C H
benzene 8 C), δ 132.26 (C=N-C benzene 1C), δ 134.88 (C benzene 1C),
δ 161.73 (C benzene 1C), δ 163.13 (C from N-imine 1C), δ 165.57 (C
benzene 1C) ; MS (EI, 70 eV) m/z 231 (M .+), 212, 137, 122, 109.
(3 �Methylbenzyl)�(3 �methylbenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200
MHz) δ 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.13�7.63 (m, 8H), 8.33 (s,
1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 21.52 (N=C - CH3 aliphatic 1C), δ
21.69 (CH3 aliphatic 1C), δ 65.39 (CH2 aliphatic 1C), δ 125.33-131.83
(CH benzene 8 C), δ 136.35 (C=N-C benzene 1C), δ 138.35 (C benzene
2C), δ 139.41 (C benzene 1C), δ 162.38 (C from N-imine 1C) ; MS (EI,
70 eV) m/z 223 (M .+), 208, 131, 118, 105, 91, 77.
(3 �Iodohlorobenzyl)�(3�iodobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200
MHz) δ 4.72 (s, 2H), 7.02�7.71 (m, 6H), 7.72�7.75 (d, 1H), 8.13-8.14 (d,
1H), 8.24 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 64.39 (CH2 aliphatic 1C),
δ 94.89 (C benzene 1C), δ 94.91 (C benzene 1C), δ 126.54-138.61, δ
143.39 (CH benzene 8 C), δ 139.98 (C=N-C benzene 1C), 141.52 (C
benzene 1C), δ 160.99 (C from N-imine 1C); MS (EI, 70 eV) m/z 447
(M.+), 320, 244, 217,165, 90.
(2 �Chlorobenzyl)�(2�chlorobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz)
δ 4.92 (s, 2H), 7.18�7.43 (m, 6H), 8.08�8.09 (d, 1H), 8.12-8.13 (d, 1H),
8.85 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 62.08 (CH2 aliphatic 1C), δ
125.98-130.80 (CH benzene 8 C), δ 133.02 (C benzene 1C), δ 133.32 (C
benzene 1C), δ 135.22 (C=N-C benzene 1C), δ 136.74 (C benzene 1C), δ
159.63 (C from N-imine 1C); MS (EI, 70 eV) m/z 263 (M .+), 225, 151,
125,89.
(2 �Methylbenzyl)�(2 �methylbenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3, 200
MHz) δ 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.13�7.28 (m, 6H), 7.90-
7.94 (d ,2H) ,8.65 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 19.18 (N=C-
39
CH3 aliphatic 1C), δ 19.29 (CH3 aliphatic 1C), δ 63.22 (CH2 aliphatic 1C),
δ 125.33-131.83 (CH benzene 8 C), δ 134.21 (C benzene 1C), δ 136.02
(C benzene 1C), δ 137.53 (C benzene 1C), δ 137.67 (C=N-C benzene 1C),
δ 160.46 (C from N-imine 1C) ; MS (EI, 70 eV) m/z 223 (M .+), 206, 132,
118, 105, 91, 77.
(2,4 -Dichlorobenzyl)-(2,4-dichlorobenzylidene)amine. 1H NMR (CDCl3,
200 MHz) δ 4.85 (s, 2H), 7.19�7.34 (m, 5H), 8.01�8.06 (d, 1H), 8.77 (s,
1H); 13 C NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 61.43 (CH2 aliphatic 1C ), δ 127.15-
133.41 (CH benzene 8 C), δ 133.93 (C=N-C benzene 1C), δ 135.29 (C
benzene 1C), δ 135.78 (C benzene 1C), δ 137.28 (C benzene 1C), δ
158.71 (C from N-imine 1C); MS (EI, 70 eV) m/z 333 (M .+), 185, 159,
123, 89.
40
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VI. 부 록
1 . N M R s p e c t r a
2 . G C -M S s p e c t r a
