Œil et Physiologie de la Vision – III-2

III-2 : LA NEURORETINE : ASPECTS FONCTIONNELS

Florence Rigaudière

Jean-François Le Gargasson

Pour citer ce document

Florence Rigaudière et Jean-François Le Gargasson, «III-2 : LA NEURORETINE : ASPECTS

FONCTIONNELS», Oeil et physiologie de la vision [En ligne], III-La physiologie rétinienne,

mis à jour le 18/06/2013, URL :

http://lodel.irevues.inist.fr/oeiletphysiologiedelavision/index.php?id=215,

doi:10.4267/oeiletphysiologiedelavision.215

Plan

La neurorétine à l’obscurité

La membrane externe des photorécepteurs Canaux ioniques membranaires du bâtonnet Dépolarisation du bâtonnet Canaux ioniques membranaires des cônes Dépolarisation du cône

Les photopigments des bâtonnets et des cônes Localisation des photopigments Structure et composition des photopigments

La neurorétine à la lumière

La transduction Définition Initiateurs de la transduction : les photopigments Mécanismes de la transduction des bâtonnets Mécanisme de la transduction des cônes Anomalies dans les étapes de la transduction

Conséquences de la transduction Stimulation brève d’intensité croissante délivrée en… … ambiance scotopique … ambiance photopique Conséquences pour l’exploration clinique par ERG flash

Fonctionnement des cellules du 2ième étage Cellules horizontales Cellules bipolaires

Conséquences du fonctionnement des cellules du 2ième étage Rôle des bipolaires ON & OFF pour le codage du contraste Rôle des bipolaires ON & OFF pour l’onde-b de l’ERG flash

Cellules amacrines De l’obscurité à la lumière Rôle des cellules amacrines

Fonctionnement des cellules du 3ième étage Agencement en trois voies P, M et K Mode de fonctionnement des cellules ganglionnaires

Les cellules de Müller

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Rôle dans la structure rétinienne Métabolisme Courants potassiques

Conclusion

Petit glossaire…

Texte intégral

« … ou la rencontre entre photons et photorécepteurs… »

Le fonctionnement de la neurorétine est déclenché par l’absorption des photons lumineux

par les photopigments des photorécepteurs. Il s’en suit une cascade, comme un jeu de

domino qui modifie l’état de l’épithélium pigmentaire en amont et du deuxième et

troisième étage rétinien, en aval…

Le signal rétinien initial correspond, au niveau des deux premiers étages, à des

propagations de variations de différences de potentiels, pour devenir, au troisième étage,

un influx visuel formé de potentiels d’action qui se propagent le long des voies visuelles,

jusqu’aux nombreuses aires visuelles corticales.

Seules sont décrites les principales étapes fonctionnelles qui introduisent à la

compréhension de la genèse des signaux électrophysiologiques utilisés en exploration

clinique. Elles mettent en lumière les propriétés fonctionnelles différentielles des

systèmes scotopique et photopique en soulignant leur comportement spécifique vis-à-vis

des caractéristiques de la stimulation.

Ces propriétés sont mises à profit dans le cadre de l’exploration fonctionnelle clinique

pour isoler de façon indirecte la réponse et le mode de fonctionnement de chacun de ces

deux systèmes.

Le fonctionnement de l’épithélium pigmentaire est exposé au chapitre suivant. Il ne sera

cependant pas oublié ici que son niveau de potentiel se modifie au cours de différents

états d’adaptation de la neurorétine à la lumière ou à l’obscurité avec de possibles

retentissements sur l’état fonctionnel rétinien.

La neurorétine à l’obscurité

A l’obscurité, la neurorétine n’est pas stimulée ; elle est cependant dans un état

fonctionnel spécifique en comparaison des autres cellules neurologiques de l’organisme.

A la lumière, cet état se modifie pour déclencher les phénomènes qui aboutissent à la

vision.

La membrane externe des photorécepteurs

Les photorécepteurs sont séparés de l’espace extracellulaire par une membrane externe.

Pour le cône, la membrane sépare le milieu extra et intracellulaire ; elle porte

directement les photopigments. Pour le bâtonnet, elle sépare le milieu extra et

intracellulaire qui contient les disques sur lesquels se trouvent les photopigments (figure

III-1-7).

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Les caractéristiques et les propriétés membranaires des bâtonnets résumées ci-dessous,

sont mieux connues que celles des cônes.

Canaux ioniques membranaires du bâtonnet

Situation La membrane plasmatique du segment externe du bâtonnet est le siège de canaux

transmembranaires luminodépendants spécifiques des ions sodium et calcium (figure III-

2-1). Ces canaux sont situés uniquement sur la membrane externe et ne sont pas

retrouvés sur la membrane des disques. Ils représentent environ 7% des protéines

transmembranaires [Molday, 1998].

Les autres protéines transmembranaires de la membrane plasmique se composent d’environ 60% de molécules de rhodopsine, 7% d’échangeur d’ions Na+/Ca2+-K+. 4% de transporteurs du glucose et les 22% restant étant de natures diverses [Molday, 1998].

Composition Ces canaux transmembranaires sodium et calcium de la membrane plasmique se

composent de deux sous unités différentes alpha et béta. La sous unité alpha peut être

ouverte par le GMPc (Guanosine monophosphate cyclique) tandis que la sous unité béta

permet la modulation du canal par la calmoduline via le taux de calcium intracellulaire

[Ebrey, Koutalos, 2001].

Etat à l’obscurité A l’obscurité, ces canaux sodium et calcium sont maintenus ouverts grâce à trois

molécules de GMPc lorsque la concentration de GMPc est forte. Ces canaux ouverts

permettent l’entrée en permanence d’un flux d’ions sodium (80%) et calcium (20%)

[Korenbrot, Rebrik, 2002].

L’équilibre ionique de ces ions sodium et calcium entre le milieu intra et extracellulaire

est maintenu par deux mécanismes (figure III-2-1) :

1- un contre-transport insensible à la lumière, situé sur le segment externe et assuré par

un échangeur d’ions Na+/Ca2+-K+. Il permet la sortie d’un ion calcium et d’un ion

potassium, contre l’entrée de quatre ions sodium. Son effet permanent est cependant

limité à un flux sortant d’environ 500 ions calcium par seconde [Doly, 1997] ;

2- un mécanisme actif de pompes ATP-dépendantes, situées au niveau du segment

interne du bâtonnet. Elles permettent la sortie de trois ions sodium contre l’entrée de

deux ions potassium. Ce mécanisme actif ne joue pas de rôle direct sur les flux des ions

calcium.

Dépolarisation du bâtonnet

Cet équilibre ionique à l’obscurité correspond à un excès de sodium intracellulaire par

rapport à l’état d’équilibre observé pour toutes les autres cellules de l’organisme ; en

l’absence de stimulation, la cellule est dépolarisée.

Diminution de la barrière de potentiel : dépolarisation du bâtonnet En l’absence de stimulation, la barrière de potentiel (ou différence de potentiel)

transmembranaire est de -40 mV ± 10 mV alors qu’elle est de -70 mV ± 10 mV pour

toutes les autres cellules de l’organisme. Cette valeur ne correspond pas à une différence

de potentiel spécifique en l’absence de stimulation, mais bien à une véritable diminution

de la barrière de potentiel par rapport à ce qui est normalement observé en l’absence de

stimulation. Cette valeur correspond à un état de dépolarisation du bâtonnet.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

En effet, au niveau de sa synapse avec les cellules horizontales et bipolaires sous-

jacentes, on observe une libération continue de son neurotransmetteur, le glutamate

[Barnes, 1995].

Abaissement de la barrière de potentiel transmembranaire (par rapport aux valeurs

habituellement observées en l’absence de stimulation) associé °à des ouvertures de

canaux sodium en nombre important et °à la libération du neurotransmetteur au niveau

des synapses avec les cellules sous-jacentes sont caractéristiques de l’état de

dépolarisation d’une cellule.

Courant d’obscurité Cet état de dépolarisation permet l’ouverture de canaux sodium-calcium ; on observe

alors une circulation d’ions ou courant d’obscurité, constitué essentiellement d’un flux

d’ions sodium (80% d’ions sodium et 20% d’ions calcium)

°il est entrant au niveau du segment externe du bâtonnet, par les canaux sodium et

calcium maintenus ouverts par trois molécules de GMPc [Doly, 1997], [McIlwain, 1996],

puis

°il se dirige vers le segment interne de la cellule pour

°ressortir vers le milieu externe, grâce à des mécanismes actifs de pompes et de contre-

transports ioniques, fermant ainsi le circuit (figure III-2-1).

L’intensité de ce courant d’obscurité est maximale à l’obscurité.

Canaux ioniques membranaires des cônes

Situation Pour les cônes, les canaux ioniques sodium-calcium sensibles à la lumière, sont situés

tout le long des replis de la membrane plasmique et contigus aux molécules de

photopigments.

Bien que la surface de membrane repliée soit supérieure à celle de la membrane externe

des bâtonnets, le nombre de canaux ioniques sodium-calcium situés sur les cônes est

semblable à celui des bâtonnets car leur densité par cône est inférieure à celle par

bâtonnet [Yau, 1994].

Composition Ces canaux ioniques sodium-calcium ont des sites de fixations différents de ceux des

bâtonnets [Picones, Korenbrot, 1992] ; ils sont également codés par des gènes différents

[Bonigk et al., 1993].

Etat à l’obscurité A l’obscurité, ces canaux sodium-calcium sont maintenus ouverts grâce une forte

concentration de molécules de GMPc. Ces canaux sodium-calcium ouverts permettent

l’entrée en permanence d’un flux d’ions sodium (65%) et calcium (35%) avec une

régulation par un échangeur d’ions calcium-sodium-potassium où la clairance des ions

calcium est beaucoup plus rapide que pour le bâtonnet [Korenbrot, Rebrik, 2002].

Dépolarisation du cône

En l’absence de stimulation, les cônes comme les bâtonnets sont dépolarisés. Il s’agit

bien d’une véritable dépolarisation. En effet, on observe une libération en continu de leur

neurotransmetteur, le glutamate, au niveau de leurs synapses avec leurs cellules sous-

jacentes : les cellules bipolaires de cônes.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Les photopigments des bâtonnets et des cônes

Chez l’homme, il a été mis en évidence quatre types de photopigments : la rhodopsine

portée pour les bâtonnets et trois pigments, L, M et S portés chacun par un groupe de

cônes. Leurs compositions en acides aminés sont différentes et en grande partie

responsables de leurs propriétés qui les différencient.

Localisation des photopigments

Des bâtonnets La rhodopsine constitue 85% des protéines transmembranaires des disques [Molday,

1998], [Menon et al., 2001] ; on la trouve également au niveau de la membrane

plasmique où elle constitue 60% des protéines transmembranaires [Molday, 1998]. Elle

est donc principalement mais non pas uniquement localisée sur les disques.

Des cônes Les photopigments des cônes sont également des protéines transmembranaires situées

sur les replis de la membrane plasmique.

Structure et composition des photopigments

Structure tertiaire Les quatre photopigments sont composés de façon similaire par °une opsine ou chaîne

protéique, associée à °un chromophore, le rétinal, sous sa forme 11-cis dans l’état

inactivé (figure III-2-2).

Figure III-2-2 : schéma de la structure spatiale d’une molécule de rhodopsine. Le chromophore est au centre de

la poche dans sa configuration 11-cis.

Ces protéines transmembranaires présentent :

°une partie membranaire, composée de sept hélices alpha dont l’inclinaison, les unes par

rapport aux autres, varie selon la profondeur dans la membrane [Hargrave, 2001]

°pour les cônes : une partie extracellulaire et une partie intracellulaire et

°pour les bâtonnets : une partie cytoplasmique et une partie intradiscale (figure III-2-

3).

Figure III-2-3. La partie extracellulaire pour les cônes et cytoplasmique pour les bâtonnets comporte quatre boucles (polypeptides- B1 à B4). B4 est ancrée dans la membrane par des palmytoyle-cystéines (P) reliée à l’extrémité C terminale où se trouvent les sites de phosphorylation (Ph) aussi bien pour les cônes [Lolley, Lee, 1990] que pour les bâtonnets [Gordon, Bazan, 1997].

Le rectangle rouge situé à la base de B2 est la zone de fixation de la protéine G.

Les sept hélices alpha sont transmembranaires [Gordon, Bazan, 1997]. Elles forment une poche [Das et al., 1999] à l’intérieur de laquelle se situe le chromophore qui est accroché à deux hélices en des positions différentes pour la rhodopsine et les photopigments L et M [Jacobs, 1998]. Le chromophore est parallèle à la surface membranaire.

La partie intradiscale pour le bâtonnet et intracellulaire pour le cône, comprend trois boucles B5 à B7 et une extrémité N terminale avec ses deux sites de glycosylation (G).

Si la structure tertiaire de la rhodopsine et celle des photopigments des cônes sont

similaires, les séquences et le nombre d’acides aminés sont différents. La partie

membranaire est la plus importante pour la sélectivité spectrale.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Structure primaire La séquence des opsines des quatre photopigments a pu être établie précisément lorsque

les gènes codant ont été connus [Nathans, 1990].

Rhodopsine La rhodopsine est codée par un gène porté par le chromosome 3 ; elle comporte 348

acides aminés [Nathans, Hogness, 1984] dont la numérotation de 1 à 348 sert de repère.

Photopigments L et M Les photopigments L et M sont codés par plusieurs gènes portés par le chromosome X

[Sjoberg et al., 1998]. Ils comportent 364 acides aminés, identiques à 96% ; ils ne

diffèrent que par 15 acides aminés (figure III-2-4).

Parmi ces quinze, seuls les sept acides aminés localisés aux positions 116, 180, 230, 233, 277, 285 et 309, sont impliqués dans le changement de sélectivité spectrale du pigment L par rapport au pigment M.

Dans le cadre d’erreur de codage pour une photopigment donné, la substitution d’un acide aminé par un autre aux cinq sites 116, 180, 230, 233 et 309 n’entraîne qu’une variation de sélectivité spectrale mineure allant de 1 à 2 nm voire de 4 nm pour la substitution Sérine/Alanine fréquemment observée au site 180 [Kraft et al., 1998].

Par contre, lorsque les substitutions se produisent aux sites 277 et 285, elles entraînent une variation de sélectivité spectrale plus importante, allant de 16 à 24 nm [Neitz, Neitz, 1998] par modifications significatives de répartitions de charges électroniques à l’intérieur de la poche. Ces deux sites jouent donc un rôle majeur dans la variation de sélectivité spectrale du photopigment concerné lorsqu’ils sont le siège de substitutions, à l’origine de dyschromatopsies (déficiences de la vision des couleurs) [Leid, 2008].

Les photopigments L et M n’ont que 43% d’acides aminés communs avec le

photopigment S et environ 40% d’acides aminés commun à la rhodopsine [Lolley, Lee,

1990].

Photopigment S Le photopigment S est codé par un gène porté par le chromosome 7 ; il comporte,

comme la rhodopsine, 348 acides aminés [Nathans et al., 1986] dont 58 % diffèrent de

ceux de la rhodopsine (figure III-2-4).

Propriétés spécifiques des cônes S Les cônes S sont particulièrement vulnérables. Dans tous les cas de pathologies

rétiniennes débutantes, ils présentent des dysfonctionnements précoces et ce, de façon

spécifique, tandis que les cônes L et M continuent à fonctionner normalement [Adams,

1982], [Mollon, 1982], [Haegerstrom-Portnoy, Adams, 1983], [Yamazaki et al., 1988],

[Haegerstrom-Portnoy et al., 1989], [Swanson et al., 1993], [Cho et al., 2000].

La neurorétine à la lumière

Les photons (lumière) qui arrivent sur la neurorétine initient une activité

électrophysiologique, transmise le long des voies visuelles jusqu’aux centres cérébraux

pour aboutir à la perception.

La première étape de cette transformation est la transduction. Elle se réalise après

capture des photons par les photopigments des bâtonnets et des cônes. Ses mécanismes

sont mieux connus pour le bâtonnet que pour le cône.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

La transduction

Définition

C’est un ensemble de phénomènes physiques et biochimiques qui engendrent des

modifications de la polarisation membranaire des photorécepteurs par rapport à celles

observées à l’obscurité.

Initiateurs de la transduction : les photopigments

Les photons lumineux sont captés par des molécules de photopigments qui changent de

conformation ; ils déclenchent une cascade à l’origine de signaux électrophysiologiques.

Les propriétés des photopigments sous-tendent celles des photorécepteurs.

Energie seuil des photopigments

Seuil absolu pour les bâtonnets La rhodopsine est capable d’absorber des lumières de très faibles énergies

correspondant, à la limite, à un ou deux photons arrivant sur un bâtonnet : c’est le seuil

lumineux absolu. Le temps de latence de la variation seuil de polarisation du bâtonnet est

de l’ordre de 300 ms [Schnapf, Baylor, 1987].

Cette propriété fait des bâtonnets les détecteurs des très faibles et faibles intensités

lumineuses ou niveaux lumineux scotopiques. La sensation est uniquement en nuance de

gris.

Seuil mésopique pour les cônes Il faut une énergie 1000 fois supérieure à celle du seuil absolu (c'est-à-dire

correspondant à des niveaux lumineux mésopiques) pour que les photons soient captés

par les photopigments des cônes [Donner, 1992]. Le temps de latence de la variation de

polarisation du cône est de l’ordre de 70 ms, beaucoup plus court que celui du bâtonnet.

Cette différence de seuil est liée aux caractéristiques biochimiques de leur protéine G

respective (transducine) qui sont différentes [Lee et al., 1992], [Gordon, Bazan, 1997],

[Deng et al., 2009].

Ce n’est qu’à partir de niveaux énergétiques 107 fois supérieurs au seuil absolu et

correspondant à des valeurs proches de 10 cd/m2 (c'est-à-dire à des niveaux lumineux

photopiques) que les photons lumineux absorbés par les trois types de cônes sont à

l’origine d’une sensation colorée.

Probabilité d’absorption des photopigments

Variation en fonction de la longueur d’onde Lorsque l’énergie lumineuse est bien supérieure à celle du seuil de réponse des bâtonnets

et des cônes respectivement, la probabilité d’absorption des photons par les

photopigments varie en fonction de leurs longueurs d’onde. Cette variation de probabilité

d’absorption ou sensibilité spectrale est différente pour les quatre photopigments.

°Rhodopsine. Figure III-2-5. La probabilité d’absorption des photons de niveaux lumineux

scotopique est nulle en deçà de 400 nm et au-delà de 650 nm environ, intervalle en

dehors duquel il n’y a donc pas de sensation lumineuse.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

La probabilité d’absorption varie pour les longueurs d’onde comprises dans cet intervalle

-400 - 650 nm- avec une probabilité maximale d’absorption pour des longueurs d’ondes

situées aux environs de 497 nm [Nathans, Hogness, 1984].

Pour ce groupe de longueurs d’onde, la sensation est la plus claire, en gris.

°Trois photopigments de cônes. Figure III-2-6. Les photons de niveaux lumineux

photopiques sont absorbés par un ou plusieurs photopigments de cônes à l’intérieur

d’une gamme de longueurs d’onde comprise entre 400 et 700 nm ; la perception est

donc limitée à cette gamme restreinte de longueurs d’onde.

La probabilité d’absorption du photopigment S est maximale aux environs de 420 nm

[Nathans, et al., 1986], celle du photopigment M, aux environs de 530 nm [Nathans, et

al., 1986] et celle du pigment L, aux environs de 560 nm [Nathans, et al., 1986].

Probabilité maximale et environnement électronique des 7 hélices alpha Ces probabilités d’absorptions maximales pour un groupe de longueurs d’onde données

s’expliquent par l’environnement électronique à l’intérieur de la poche formée par les

sept hélices alpha, qui favorise la capture d’un groupe précis de longueurs d’ondes

[Bailey, Gouras, 1985].

Les mécanismes d’absorption des photons par les quatre photopigments sont semblables.

Ils induisent une série de modifications à l’échelle moléculaire avec variations de

polarisation des photorécepteurs qui se transmettent aux cellules rétiniennes sous-

jacentes.

Ces réponses en cascade des cellules rétiniennes sont en partie à l’origine des signaux

enregistrés sous forme d’électrorétinogrammes.

Mécanismes de la transduction des bâtonnets

A l’éclairement, c'est-à-dire en présence d’une stimulation lumineuse, l’absorption

transitoire (stimulation de type flash) ou continue (éclairement constant) de photons par

la rhodopsine modifie l’équilibre ionique d’obscurité.

Initiation de la cascade

Rhodopsine activée L’énergie des photons absorbés par une molécule de rhodopsine R permet l’isomérisation

du rétinal qui passe de sa forme 11-cis à sa forme isomère tout-trans rétinal. La

rhodopsine change de conformation stéréochimique ; elle est dite activée R* (figure III-

2-7).

Protéine G ou transducine R* interagit avec une protéine G, la transducine (Gt). Cette protéine est abondante,

située sur la face externe de la membrane des disques, très près de la rhodopsine.

Elle se compose de trois sous unités : alpha-béta-gamma. La sous unité alpha estliée à

une molécule de GDP (guanosine di-phosphate) : Gtalpha-GDP.

R* catalyse l’échange de GDP en GTP (guanosine tri-phophate) de la sous unité alpha de

plusieurs molécules de protéine G. La sous unité alpha est activée Gtalpha* ; elle se

détache de ses deux autres sous unités béta-gamma.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Phospho-di-estérase : PDE La phospho-di-estérase PDE est formée de trois sous unités : alpha-béta et gamma.

PDEgamma inhibe l’activité enzymatique des deux autres sous unités PDEalpha-béta.

Gtalpha* est capable de se lier à la sous unité inhibitrice PDEgamma pour former un

complexe actif Gtalpha-PDE* qui libère l’activité des deux autres sous unités PDEalpha-béta.

Ces deux sous unités PDEalpha-béta actives sont capables d’hydrolyser le GMPc en

5’GMP inactif, ce qui entraîne une diminution du GMPc.

Fermeture transitoire des canaux sodium Il y a donc fermeture transitoire des canaux sodium-calcium ce qui entraîne une

diminution de l’intensité du courant d’obscurité et une hyperpolarisation du bâtonnet. La

sécrétion du glutamate diminue au niveau de sa synapse avec les cellules sous-jacentes

[Pepe, 2001].

Phénomène d’amplification [Lolley, Lee, 1990], [Leskov et al., 2000]. L’activation d’une molécule de rhodopsine R*

par un seul photon est capable d’activer plusieurs centaines de molécules de protéine G*

(transducine), premier stade de l’amplification.

Gtalpha* peut, à son tour, activer une centaine de molécules de phospho-di-estérase,

deuxième stade de l’amplification.

Chaque molécule de phospho-di-estérase ouvre le cycle d’environ 800 molécules de

GMPc… Ainsi, la capture d’un seul photon résulte-t-il en l’hydrolyse d’environ 100.000

molécules de GMPc permettant la fermeture de 300 à 400 canaux sodium-calcium

[Stryer, 1986] soit environ 3 à 5% des canaux ouverts à l’obscurité [Tovée, 1996].

Régulation de l’ouverture-fermeture des canaux sodium-

calcium Lorsque la stimulation se poursuit, des processus de régulation se mettent en place pour

régler l’équilibre des taux de GMPc et moduler les ouvertures-fermetures des canaux

membranaires. L’absorption des photons et la transduction peuvent se faire ainsi en

continu, permettant une vision « sans interruption » !

Plusieurs mécanismes simultanés interviennent [Burns, 2010], [Burns, Pugh, 2010].

Désactivation de la rhodopsine R* reste active jusqu’à la conjugaison de deux actions : sa phosphorylation par une

rhodopsine kinase (GRK1) puis fixation de l’arrestine (ARR1) sur ses sites phosphorylés.

Le complexe -rhodopsine phosphorylée et arrestine- provoque le passage du

chromophore de la forme tout-trans rétinal à la forme 11-cis rétinal ; l’arrestine se

sépare alors de la rhodopsine qui est déphosphorylée par une rhodopsine kinase puis

rapidement désactivée.

La rhodpsine peut de nouveau interagir avec un photon (figure III-2-8).

Ce n’est qu’après un éclairement d’une certaine durée qu’il y a dissociation de la

rhodpsine avec séparation du chromophore de l’opsine (voir ci-dessous).

Désactivation du complexe d’hydrolyse du GMPc Le complexe actif Gtalpha-PDE* est désactivé par un régulateur RGS9-1 (Regulator of G

protein Signalling, 9th family member, first splice variant) spécifique de la protéine G.

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

RGS9-1 catalyse l’hydrolyse du GTP de la sous unité Gtalpha, en GDP ; Gtalpha-GDP restitué

se sépare de la phospho-di-estérase puis se recombine ensuite à ses deux autres sous

unités béta-gamma pour reformer la protéine G.

A son tour, la sous unité gamma de la phospho-di-estérase se recombine avec ses deux

autres sous unités (figure III-2-9).

Ces molécules redevenues inactives, peuvent être réactivées. La cascade peut donc

recommencer et les photons être absorbés de nouveau…

Synthèse du GMPc La fermeture des canaux sodium-calcium et la poursuite du fonctionnement des

échangeurs d’ions sodium/calcium-potassium concourent à une chute du taux

intracellulaire du calcium. Cette baisse de calcium intracellulaire active des guanyles

cyclases qui permettent la synthèse de GMPc à partir de GTP cytoplasmique.

Le taux de GMPc ré-augmente, la réouverture de canaux sodium-calcium est possible

(figure III-2-10).

Régénération de la rhodopsine par l'épithélium pigmentaire

Lorsque le niveau lumineux de la stimulation est élevée et qu’environ 10% du taux de

rhodopsine total est activé [Kawamura, 1995], pour une molécule de rhodopsine, le

retour du chromophore de la forme tout-trans rétinal à la forme 11-cis n’est plus

possible.

Il y a séparation de l’opsine et du tout-trans rétinal qui est réduit en tout-trans rétinol. La

molécule de rhodopsine est dégénérée, il y a « blanchiment » car, macroscopiquement,

elle prend un aspect incolore.

La régénération de la rhodopsine s’effectue selon le cycle visuel initialement décrit par

Wald [Wald, 1968]. Après 50 ans de travaux, il est bien établi que ce cycle s’effectue

conjointement dans le bâtonnet et l'épithélium pigmentaire [Lamb, Pugh, 2006], [Muniz

et al., 2007]. Les différentes séquences en sont simplifiées sur la figure III-2-11.

Quand la stimulation lumineuse cesse, l’ensemble des processus décrits sont inactivés ;

la concentration en calcium intracellulaire reprend son niveau d’obscurité initial et les

photorécepteurs retrouvent progressivement leur sensibilité optimale.

Note. Une belle animation de ces mécanismes d’adaptation présentés par Lamb et Pugh [Lamb,

Pugh, 2006] peut être vue sur http://www.iovs.org/cgi/content/full/47/12/5138/DC1.

Mécanisme de la transduction des cônes

Cascade similaire à celle de la rhodopsine Les étapes de la transduction des photopigments des cônes sont similaires à celles de la

rhodopsine mais leurs mécanismes précis, en particulier ceux de la désactivation, sont

encore à venir [Burns, Pugh, 2010].

La protéine G des cônes (la transducine) a des sous unités [Tachibanaki et al., 2007] et

des affinités entre elles différentes de celle de la transducine de la rhodopsine [Lee, et

al., 1992]. Cette propriété pourrait en partie, expliquer le seuil à la lumière plus élevé

pour le cône que pour le bâtonnet [Gordon, Bazan, 1997].

La phospho-di-estérase serait aussi spécifique des cônes [Farber, 1995].

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Œil et Physiologie de la Vision – III-2

La régulation des ouvertures-fermetures des canaux sodium-calcium des cônes est

contrôlée, comme pour le bâtonnet, par le taux de GMPc [Rebrick et al., 2000] avec

cependant des cinétiques différentes, probablement liées à des processus moléculaires

régulés par le taux de calcium cytoplasmique libre [Ebrey, Koutalos, 2001], [Korenbrot,

Rebrik, 2002].

Le mécanisme de désactivation des photopigments de cônes est également beaucoup

plus rapide que celui de la rhodopsine [Tachibanaki, et al., 2007].

La plus grande originalité des photopigments des cônes est leur régénération au cours

d’exposition de longue durée à la lumière qui passe par les cellules de Müller et non par

l'épithélium pigmentaire comme pour la rhodopsine…

Régénération des photopigments de cônes par les cellules

de Müller La régénération des photopigments des cônes -c’est-à-dire la ré-isomérisation du

chromophore de sa forme tout-trans rétinol en 11-cis rétinal nécessaire pour être ré-

associé à l’opsine- passe par les cellules de Müller [Reichenbach, Robinson, 1995],

[Gordon, Bazan, 1997].

Après son détachement de l’opsine, le tout-trans rétinol est fixé par les cellules de

Müller qui l’isomérise en 11-cis rétinol.

Ce dernier est relargué dans le milieu extracellulaire puis capté par les cônes. Les cônes

procèdent alors à son oxydation en 11-cis rétinal, qui est ensuite ré-associé à l’opsine. Le

11-cis rétinol peut aussi être oxydé dans la cellule de Müller puis transporté dans le cône.

Le photopigment de cône est alors reformé [Arshavsky, 2002], [Muniz, et al., 2007]

(figure III-2-12).

Ce mécanisme rétinien explique la régénération rapide des photopigments de cônes et la

possibilité de voir en continu dans une ambiance lumineuse photopique [Wang, Kefalov,

2009].

Anomalies dans les étapes de la transduction

Chez l’homme, des mutations ont été décrites à plusieurs étapes de l’inactivation de la

transduction et corrélées à diverses pathologies [Maubaret, Hamel, 2005], [Burns, Pugh,

2010], par exemple :

° la maladie d’Oguchi serait liée à une mutation de l’arrestine ou de la rhodpsine kinase

(figure III-2-8) [Hayashi et al., 2007] ;

° la bradyopsie : c’est une maladie rare correspondant à des difficultés d’adaptation aux

changements de luminosité avec une acuité visuelle normale, une photophobie et un ERG

difficilement discernable. Elle serait due à des mutations des gènes RGS9 et/ou R9AP qui

participent à la désactivation de la protéine G (figure III-2-9) [Michaelides et al., 2009] ;

° l’amaurose congénitale de Leber, la cone-dystrophy et la cone-rod dystrophy [Hunt et

al., 2010] seraient en rapport avec un déficit en guanyle cyclase et de son activateur

(figure III-2-10) [Dizhoor, 2000], [Pepe, 2001] ;

° le fundus albipunctatus serait lié à une mutation de l’enzyme permettant le passage du

11-cis rétinol au 11-cis rétinal dans l'épithélium pigmentaire (figure III-2-11) [Lamb,

Pugh, 2006]

11

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

° l’achromatopsie –absence de fonctionnement de tous les cônes- résulte soit d’une

transducine des cônes anormale qui arrête la transduction des cônes, soit de sites

anormaux de fixation du GMPc sur les canaux sodium-calcium des cônes [Kohl et al.,

2005] [Nishiguchi et al., 2005], pour ne citer que quelques exemples…

Conséquences de la transduction

En présence d’une stimulation lumineuse, les photorécepteurs répondent par des

mécanismes de fermetures et ré-ouvertures transitoires de leurs canaux sodium-calcium.

Ils passent de l’état de dépolarisation -qu’ils avaient à l’obscurité- à un certain degré

d’hyperpolarisation associé à une diminution du taux du glutamate libéré au niveau de

leurs synapses sous-jacentes : les cellules bipolaires et horizontales.

La latence d’apparition de leur hyperpolarisation ainsi que son amplitude sont variables

en fonction °de la durée et de l’intensité de la stimulation ainsi que °de l’ambiance dans

laquelle la stimulation est délivrée.

Ces hyperpolarisations cellulaires sous-tendent directement la réponse

électrorétinographique (ERG) évoquée par flash (ERG flash) ou par une stimulation de

longue durée (ERG ON-OFF), enregistrée à distance des sources génératrices.

Stimulation brève d’intensité croissante délivrée en…

… ambiance scotopique

Bâtonnets : réponse unitaire Les bâtonnets répondent à partir d’une stimulation d’intensité seuil (figure III-2-13).

Réponse graduable Lorsque la stimulation brève (flash de quelques ms) augmente en intensité, on observe :

° une diminution du temps de latence et du temps de culmination de la réponse ;

° une amplitude de l’hyperpolarisation qui culmine à une valeur maximale puis décroît

pour reprendre sa valeur initiale de dépolarisation.

° une augmentation de l’amplitude maximale d’hyperpolarisation proportionnelle à

l’augmentation de l’intensité de la stimulation : la réponse est dite graduable.

Toutes ces réponses sont d’amplitudes constantes et reproductibles lorsqu’on répète la

stimulation.

Remarque. Le temps de latence de la réponse est supérieur à la durée de la stimulation

flash. Alors que la stimulation a déjà cessé, l’hyperpolarisation débute, passe par un

maximum, puis reprend sa valeur initiale.

Saturation Lorsque la stimulation est intense (de niveaux lumineux photopiques) et toujours

croissante, l’amplitude maximale d’hyperpolarisation des bâtonnets garde une valeur

constante dite de saturation. Seul le temps de culmination de l’hyperpolarisation continue

à diminuer.

12

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Cessation de la stimulation : retour à l’état initial de dépolarisation Lorsque la stimulation cesse et que son intensité est de niveau lumineux photopique, le

retour à la valeur de dépolarisation initiale n’est pas immédiat ; l’hyperpolarisation se

prolonge en plateau, pendant plusieurs centaines de ms, à une valeur cependant

inférieure à son maximum (figure III-2-13).

Variation de polarisation des bâtonnets loin du lieu de stimulation Si la stimulation des bâtonnets est localisée, les bâtonnets situés à distance de la zone de

stimulation présentent une hyperpolarisation d’amplitude moindre.

Cet effet décrémentiel, c’est-à-dire s’atténuant progressivement en fonction de la

distance, s’explique par le couplage entre bâtonnets par des jonctions gap [Barnes,

1995].

Cet effet de propagation de l’information sur une vaste surface rétinienne sensibilise la

détection des photons en différentes zones rétiniennes. Leurs coïncidences temporelles

améliorent le rapport signal initié par les photons, sur bruit de fond émis par les

décompositions spontanées de rhodopsine. L’influx transmis aux cellules bipolaires sous-

jacentes s’en trouve amplifié.

En conséquence. Au cours de stimulations de zones restreintes et localisées de la rétine, il doit être gardé en mémoire, que toute modification initiée en une zone peut modifier l’état de base de la rétine en d’autres zones.

Cônes : réponse unitaire Les cônes répondent à partir d’une intensité seuil de niveau lumineux mésopique.

Réponse d’amplitude inconstante puis graduable Pour des stimulations d’intensités mésopiques, pour une même valeur de stimulation,

l’amplitude d’hyperpolarisation des cônes est inconstante.

Ce n’est qu’à partir de stimulation de niveaux lumineux photopiques, que l’amplitude

d’hyperpolarisation des cônes a une valeur reproductible et graduable.

Lorsque l’intensité augmente, comme pour les bâtonnets, le temps de latence et de

culmination de la réponse diminue et l’amplitude maximale d’hyperpolarisation

augmente.

On n’observe pas de phénomène de saturation, comme pour les bâtonnets, si on reste

dans des gammes physiologiques de niveaux lumineux photopiques (inférieurs à 106

cd/m²).

Retour à l’état de dépolarisation initiale Pour des stimulations lumineuses intenses et brèves, le retour à l’état initial de

dépolarisation passe par un plateau, c’est le phénomène de post-hyperpolarisation qui

peut durer 250 ms voire 700 à 800 ms (figure III-2-13).

Cet effet limite la fréquence temporelle de la stimulation si on souhaite se retrouver dans

les conditions initiales avant la stimulation suivante.

Figure III-2-14. Similaire à la figure I-2-7, elle représente la variation de l’hyperpolarisation maximale pour un bâtonnet et un cône (valeurs normées), stimulés en ambiance scotopique (obscurité) en fonction de la

luminance visuelle croissante de la stimulation (cd.m-²).

Pour des stimulations de niveaux lumineux scotopiques et mésopiques, la réponse des bâtonnets est reproductible et graduable. Pour des stimulations de niveaux lumineux photopiques, la réponse des bâtonnets est constante, en mode « saturation ».

13

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Pour les cônes, la réponse est non reproductible pour des niveaux lumineux mésopiques ; elle est reproductible et graduable pour des niveaux lumineux photopiques.

… ambiance photopique

Lorsque les photorécepteurs sont placés dans une ambiance photopique (c'est-à-dire une

stimulation lumineuse de longue durée), ils présentent un certain degré

d’hyperpolarisation stable.

Degré d’hyperpolarisation des photorécepteurs Si le niveau lumineux de l’ambiance est important (supérieur à 30 cd/m²) voire très

important (supérieur à 150 cd/m²), les bâtonnets sont dans un état d’hyperpolarisation

maximale et de valeur constante (en mode saturation).

Par contre, (figure III-2-15) les cônes présentent une hyperpolarisation (flèche bleue) de

valeur inférieure à celle maximale (flèche rouge) qu’ils auraient eue s’ils avaient été

stimulés en ambiance scotopique par une stimulation brève, d’intensité égale à celle de

l’ambiance.

Régulation de l’hyperpolarisation des cônes en ambiance photopique En effet, il existe une interaction réciproque entre cônes, entre bâtonnets et entre cônes

et bâtonnets grâce aux jonctions gap [Vaney, 1994] qui sont d’autant mieux

fonctionnelles que le niveau lumineux de l’ambiance est élevé [Wu, 1991]. De plus, il

existe un rétrocontrôle des cellules horizontales sur les cônes, qui diminue leur valeur

d’hyperpolarisation.

La rétine à cônes peut ainsi s’adapter à une large gamme de niveaux lumineux

photopiques.

Réponse des cônes à une stimulation délivrée en ambiance photopique Les cônes peuvent répondre à une stimulation brève d’intensité supérieure à celle de

l’ambiance par un supplément d’hyperpolarisation transitoire, avec retour rapide à une

amplitude d’hyperpolarisation moindre (figure III-2-16).

Ce mode de réponse facilite la détection des changements rapides entre le niveau

lumineux de l’ambiance et celui de la stimulation.

La rétine à cônes est un détecteur différentiel de niveaux lumineux, c'est-à-dire de

contrastes.

Figure III-2-16. Ambiance photopique : Situation A : état d’hyperpolarisation stable d’un

bâtonnet (flèche bleue) et de celui d’un cône (flèche rouge) dans une ambiance

photopique. Situation B : stimulation brève, de niveau lumineux photopique supérieur à

celui de l’ambiance, délivrée dans l’ambiance photopique. L’état d’hyperpolarisation du

bâtonnet ne change pas (flèche bleue), par contre, le cône est, de façon transitoire,

davantage hyperpolarisé (flèche grise).

Conséquences pour l’exploration clinique par ERG flash

Les modes de réponses d’une part des bâtonnets et d’autres des cônes à une stimulation

brève (flash), délivrée en ambiance scotopique (obscurité) ou en ambiance photopique

(lumière) sont les bases physiologiques sur lesquelles s’appuient le protocole standard de

l’ERG flash pour dissocier la réponse du système des bâtonnets et celle du système des

cônes.

14

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

La réponse électrorétinographique (ERG) recueillie en périphérie est initiée par

l’hyperpolarisation des photorécepteurs. Elle est conditionnée par l’intensité de la

stimulation et schématiquement proportionnelle au nombre de cellules hyperpolarisées.

Elle inclut la réponse des cellules bipolaires, aux variations de polarisations des

photorécepteurs (figure III-2-17).

Ambiance scotopique La rétine est adaptée à l’obscurité. Les photorécepteurs sont initialement dépolarisés.

Rod-response Si une stimulation flash, de niveau lumineux scotopique, est délivrée dans cette

ambiance scotopique, seuls les bâtonnets répondent ; leur hyperpolarisation est à

l’origine de la rod-response de l’ERG flash (figure III-2-17 & figure V-3-12).

Mixed-response Si le niveau lumineux de cette stimulation flash est photopique, les bâtonnets et les

cônes s’hyperpolarisent conjointement : les bâtonnets répondent en mode saturation et

les cônes répondent selon l’intensité de la stimulation.

L’hyperpolarisation issue des bâtonnets est plus importante que celle issue des cônes

puisque les bâtonnets sont les plus nombreux. Leur hyperpolarisation combinée est sous-

jacente à l’onde-a de la mixed-response de l’ERG flash (figure III-2-17 & figure V-3-13).

Figure III-2-17. La stimulation est d’intensité croissante sur 5 unités logarithmique. On observe une augmentation de l’amplitude °d’abord de l’onde-b (liée à la dépolarisation des cellules bipolaires de bâtonnets pour les niveaux lumineux faibles), °puis apparaît une onde-a qui est le reflet de l’hyperpolarisation des bâtonnets, dont la participation est prépondérante et de celle des cônes. L’onde-b correspond à la dépolarisation conjointe des cellules bipolaires ON de bâtonnets et de cônes.

Ambiance photopique La rétine est adaptée à la lumière. L’hyperpolarisation des photorécepteurs atteint une

valeur stable au bout de dix minutes environ. Cet état d’hyperpolarisation est illustré sur

la figure III-2-16 : état A. Cette durée est à moduler en fonction du temps préalable

passé en ambiance photopique pour que l’épithélium pigmentaire soit lui aussi, dans un

état de potentiel stable.

Cone-response Si une stimulation flash est d’intensité supérieure à celle de l’ambiance lumineuse, le

différentiel d’énergie entre l’ambiance et la stimulation peut entraîner une variation

d’hyperpolarisation uniquement des cônes.

En effet, lorsque l’ambiance lumineuse est d’un niveau supérieur à 10 cd/m², (en

pratique de l’ordre de 30 cd/m²) :

°l’hyperpolarisation des bâtonnets se fait en mode saturation, leur hyperpolarisation est

maximale : elle reste identique quelle que soit l’intensité de la stimulation délivrée (figure

III-2-16 état B)

°l’hyperpolarisation des cônes augmente de façon graduable (figure III-2-16 état A pour

l’hyperpolarisation des cônes dans l’ambiance photopique, puis figure III-2-16 état B

pour l’hyperpolarisation des cônes obtenues lors de la stimulation flash surajoutée).

Si on fait la différence entre les deux états d’hyperpolarisation A et B, on extrait, de

façon spécifique, le différentiel de réponse initié uniquement par les cônes.

15

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-18. Etats A et B représentent l’amplitude d’hyperpolarisation en ambiance photopique (A) et sous une stimulation flash (B). En faisant la différence entre les deux états d’hyperpolarisation, il est possible d’extraire l’excédent d’hyperpolarisation initié uniquement par les cônes, à l’origine de l’onde-a de la cone-response (figure V-3-14).

L’onde-a de la cone-response est le reflet non seulement de l’hyperpolarisation des

cônes, mais aussi de celle des cellules bipolaires de cônes OFF. Son origine est donc

double, réceptorale et postréceptorale [Bush, Sieving, 1994], [Gouras, MacKay, 2000].

Fonctionnement des cellules du 2ième étage

Les cellules du deuxième étage rétinien sont en communication avec les photorécepteurs

grâce à la variation du taux de glutamate libéré °au niveau des synapses invaginantes,

pour les cellules horizontales et les cellules bipolaires ON et °au niveau des synapses par

contacts superficiels, pour les cellules bipolaires de cônes OFF.

Cellules horizontales

Elles ont un pôle récepteur (réception de l’information) et un pôle effecteur (transmission

de l’information). Ce dernier peut être soit des dendrites différentes des réceptrices, soit

l’axone pour les cellules HI et HII.

Pour les cellules HI, le pôle axonal fonctionne de façon pratiquement indépendante de

son pôle somatodendritique [Nelson et al., 1975] ; il est le site d’actions-rétroactions

entre bâtonnets [Kolb, Lipetz, 1991].

De l’obscurité à la lumière

A l’obscurité A l’obscurité, les cellules horizontales sont dépolarisées. Le neurotransmetteur libéré au

niveau de leur pôle effecteur est du GABA, inhibiteur [Yang, 2004]. Les cellules

réceptrices reçoivent ainsi un signal inhibiteur qui modifie leur polarisation dans le sens

d’une hyperpolarisation.

GABA : Acide-Gamma-Amino-Butirique

A la lumière Au cours d’un éclairement de longue durée, le taux de glutamate libéré par les

photorécepteurs sus-jacents diminue. Les cellules horizontales s’hyperpolarisent de façon

graduable, c'est-à-dire de façon sensiblement proportionnelle à l’intensité de la

stimulation, jusqu’à une valeur de saturation qui peut atteindre environ -60 mV [Dowling,

1987].

Le taux de leur neurotransmetteur libéré diminue ; il y a accumulation de GABA dans la

cellule [Thoreson, Witkovsky, 1999]. Les cellules reliées à leur pôle effecteur sont donc

progressivement moins inhibées. Leur polarisation va dans le sens d’une diminution de

l’hyperpolarisation, c'est-à-dire dans le sens d’une dépolarisation.

Champ récepteur Rappel. Si la notion de champ dendritique d’une cellule a une base histologique

identifiable, la notion de champ récepteur d’une cellule a une base uniquement

fonctionnelle. Le champ récepteur d’une cellule correspond à toute surface de rétine qui,

lorsqu’elle est stimulée, aboutit à une modification d’activité de la cellule considérée, que

ce soit une modification de son état de polarisation ou de son rythme de décharge des

potentiels d'action.

16

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

La plupart du temps, le champ récepteur d’une cellule est beaucoup plus large que son champ dendritique ; cela signifie que le fonctionnement de cellules sus-jacentes proches ou éloignées de la cellule considérée peut en modifier le fonctionnement.

Ce sont les propriétés du champ récepteur d’une cellule qui en détermine les

caractéristiques fonctionnelles.

La taille du champ récepteur des cellules horizontales HI est inférieure à celle des cellules

HII [Kaplan et al., 1990], plus large cependant que celle de leurs arborisations

dendritiques.

Ceci est dû à la présence de nombreuses jonctions gap entre les corps cellulaires des cellules horizontales, entre leurs arborisations dendritiques ou entre leurs terminaisons axonales [Vaney, 1994]. La faible résistivité électrique de ces jonctions gap autorise une propagation très rapide du changement de potentiel d’une cellule à l’autre, à l’origine de l’extension de la taille de leur champ récepteur.

Lors d’un éclairement continu, la taille des champs récepteurs des cellules horizontales

tend à diminuer °par fermeture des jonctions gap sous le contrôle possible de la

dopamine secrétée par les cellules amacrines de la couche plexiforme interne, mais aussi

°par d’autres mécanismes complexes [Murakami et al., 1995].

Interaction entre bâtonnets, cônes et bâtonnets

Interaction bâtonnets-cônes aux niveaux lumineux mésopiques A partir des niveaux lumineux mésopiques [Verweij et al., 1999], l’information reçue par

les bâtonnets n’emprunte pas uniquement la voie directe vers les cellules

ganglionnaires c'est-à-dire la voie °bâtonnets, cellules bipolaires de bâtonnets et cellules

AII, mais également une voie indirecte. L’information transite alors par les jonctions gap

entre cônes et bâtonnets [Krizaj, 2000] puis par les cellules bipolaires de cônes [Scholl et

al., 2001] .

Ces jonctions gap cônes-bâtonnets deviennent fonctionnelles grâce à l’augmentation des

résistivités entre bâtonnets et cellules horizontales ce qui empêche le transit des influx

issus des bâtonnets par la voie directe [Verweij, et al., 1999].

Ce mode de fonctionnement est un moyen pour étendre la gamme d’hyperpolarisation

des bâtonnets [van de Grind et al., 1996].

Interaction bâtonnets-cônes et survie des cônes Dans les cas de rétinopathies avec dégénérescence des bâtonnets, il a été constaté que

les cônes, initialement normaux, meurent secondairement à la disparition des bâtonnets.

Les bâtonnets participent à la survie des cônes par l’intermédiaire d’apport de facteurs

trophiques [Mohand-Said et al., 2001]. Ce sont des protéines diffusibles dénommées

RdCVF (Rod-derived Cone Viability Factor). Apporter à la rétine ces facteurs trophiques

est une voie prometteuse pour ralentir la mort des cônes et donc l’évolution vers la cécité

[Sahel et al., 2005].

Interaction entre cônes L et M : cellules HI et HIII Les pôles somatodendritiques des deux types de cellules horizontales (HI et HIII)

interconnectent des cônes L et M, mettant en relation horizontale les deux types de

cônes (figure III-1-20).

Il a été vu qu’au cours d’un éclairement de longue durée, l’hyperpolarisation des cônes

ne garde pas sa valeur maximale, mais va dans le sens d’une diminution de

l’hyperpolarisation, c'est-à-dire d’une repolarisation (figure III-2-15). Ce phénomène est

lié à l’action des cellules horizontales.

17

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

En effet, lorsque les cônes sont stimulés donc hyperpolarisés, les cellules horizontales

sous-jacentes sont à leur tour hyperpolarisées. Il y a diminution de libération de leur

neurotransmetteur inhibiteur. L’action des cellules horizontales entre cônes voisins ou

contigus est moins inhibitrice. Les cônes sont ainsi moins hyperpolarisés qu’à l’initiation

de la stimulation.

Ce mécanisme de rétrocontrôle positif entre cônes par les cellules horizontales permet le

codage d’une large gamme de niveaux lumineux croissants.

Interaction entre cônes L et M et cônes S : cellules HII La connexion des cellules horizontales HII aux trois types de cônes (figure III-1-20 et

figure III-1-24) est à l’origine du fonctionnement spécifique des cônes S.

Le pôle somatodentritique des cellules HII est le lieu d’échange entre cônes L et M avec

transmission d’une rétroaction GABAergique –inhibitrice- sur les cônes S [Kamermans,

Spekreijse, 1995], [Blanco et al., 1996] par leur pôle somato-axonal [Piccolino, 1995].

Fonctionnement à l’obscurité Les cônes sont tous dépolarisés. Les cellules horizontales HII reçoivent des cônes L et M

du glutamate excitateur (++) ; la valeur de leur dépolarisation est D0 (figure III-2-19-A).

Les cellules horizontales HII transmettent aux cônes S un signal inhibiteur (--) qui

diminue l’état de dépolarisation de base des cônes S dans le sens d’une

hyperpolarisation : la valeur de la dépolarisation de base des cônes S est alors D1. Ainsi à

l’obscurité, les cônes S sont-ils moins dépolarisés que les cônes L et M (figure III-2-19-

A : D1 < D0).

Fonctionnement à la lumière Une stimulation achromatique (perçue blanche) ou de moyennes longueurs d’onde

(perçue jaune) stimule spécifiquement les cônes L et M et peu les cônes S dont la

probabilité d’absorption pour l’ensemble de ces longueurs d’onde est faible (figure III-2-

6). Le pôle récepteur des cellules HII reçoit moins de glutamate des cônes L et M, son

pôle effecteur libère donc moins de GABA vers les cônes S.

De ce fait, les cônes S sont moins inhibés. Si la stimulation spécifique des cônes L et M

est très intense et de longue durée, les cônes S peuvent se repolariser et atteindre la

dépolarisation de base D0 (figure III-2-19-B).

Cet état de polarisation de base des cônes S à l’obscurité (D1) et à un éclairement de

composition spectrale donnée (D0), est la base physiologique de la procédure à mettre en

œuvre pour extraire la réponse électrorétinographique initiée préférentiellement par les

cônes S (S-cone ERG).

Cellules bipolaires

De l’obscurité à la lumière °A l’obscurité, les cellules bipolaires °de bâtonnets et les cellules bipolaires °de cônes L –

M naines à l’origine de la voie P et diffuses à l’origine de la voie M et de cônes S à

l’origine de la voie K, reçoivent du glutamate de leurs photorécepteurs respectifs.

°A la lumière, les photorécepteurs s’hyperpolarisent, le taux de glutamate libéré vers les

cellules bipolaires diminue proportionnellement à l’intensité de la stimulation [Kolb,

1994].

18

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Bipolaires ON : réponse ON

Rappel anatomo-fonctionnel Les cellules bipolaires ON sont en relation avec les photorécepteurs par des synapses

invaginantes au niveau soit des sphérules des bâtonnets, soit des pédicules des cônes L,

M ou S. Elles se terminent à la sous couche-b de la plexiforme interne.

Lorsque le(s) photorécepteur(s) avec le(s)quel(s) elles font directement synapse est

stimulé –c'est-à-dire s’hyperpolarise avec diminution de libération du glutamate-, les

cellules bipolaires ON se dépolarisent. Cette réponse est dite ON ; elle s’associe à une

libération de glutamate -qui est aussi leur neurotransmetteur [Tachibana, 1995], [Yang,

2004], à la sous couche-b de la couche plexiforme interne.

Cette réponse des cellules bipolaires à une diminution de taux de glutamate issu des

photorécepteurs, est due à la présence de récepteurs spécifiques au glutamate, de type

métabotropique.

Réponse ON à la lumière : récepteurs de type métabotropique Les cellules bipolaires ON ont des récepteurs spécifiques au glutamate, métabotropiques

principalement de type mGluR6 [Gerber, 2003]. Ces récepteurs fonctionnent

schématiquement selon l’enchaînement suivant [Snellman et al., 2008](figure III-2-20).

A l’obscurité, le glutamate libéré par les photorécepteurs, (1)- se fixe sur les récepteurs

au glutamate des cellules bipolaires ON, (2)- ce qui permet l’activation d’une protéine G

membranaire, (3)- qui entraîne la séparation de sa sous unité G-GTP, qui, à son tour,

(4) active une phospho-di-estérase (PDE). Cette PDE activée, (5) ouvre le cycle du GMPc

intracellulaire à la bipolaire ON. En conséquence (6), il y a diminution de la concentration

intracellulaire du GMPc ce qui entraîne la fermeture des canaux sodium membranaires de

la cellule bipolaire ON (7). Les cellules bipolaires ON sont ainsi hyperpolarisées. Le taux

de GMPc intracellulaire est régulé par une cyclase qui permet la restauration partielle de

la concentration en GMPc, avec ré-ouverture puis nouvelle fermeture des canaux sodium

des cellules bipolaires ON.

Cette cascade est très proche de celle décrite pour les mécanismes d’hyperpolarisation

des bâtonnets. Pour leur description détaillée voir [Shiells R, Falk G, 1995].

A la lumière, les photorécepteurs sont progressivement hyperpolarisés, la concentration

de glutamate disponible dans l’espace synaptique diminue. La chaîne décrite

précédemment est désactivée ; il y a augmentation de la concentration en GMPc

intracellulaire et maintien de l’ouverture des canaux sodium. Les cellules bipolaires ON

sont ainsi dépolarisées : leur réponse est de type ON (figure III-2-21).

Remarque. Cette ouverture d’un plus grand nombre de canaux sodium à la lumière est à l’origine de l’augmentation de l’intensité du courant sodique circulant et de l’augmentation de la dépolarisation de la cellule bipolaire. Si la valeur seuil de dépolarisation de la cellule est atteinte, l’apparition de potentiels d’action est

concevable ; c’est ce qui a été observé au niveau de cellules bipolaires de cônes de mammifères cependant dans des conditions d’environnements biochimiques spécifiques, soulignant ainsi le rôle important des courants sodiques pour le fonctionnement des cellules bipolaires [Pan, Hu, 2000].

Bipolaires OFF : réponse OFF

Rappel anatomo-fonctionnel Les cellules bipolaires OFF sont en relation uniquement avec les pédicules des cônes L et

M par des contacts superficiels. Elles se terminent à la sous couche-a de la plexiforme

interne.

19

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Seuls les cônes L et M font synapse avec des cellules bipolaires OFF. Ce sont soit les

cellules bipolaires naines qui reçoivent les informations provenant d'un seul type de

cônes -à la limite d'un seul cône-, L ou M, soit °les cellules bipolaires diffuses qui

recueillent les informations issues de plusieurs cônes L et M sans distinction.

Réponse OFF à la lumière : récepteurs de type ionotropique Les cellules bipolaires OFF possèdent des récepteurs au glutamate ionotropiques

probablement de deux types différents [De Vries, 2000] qui règlent directement la

perméabilité ionique de leurs canaux sodium.

A l’obscurité, le glutamate libéré par les photorécepteurs, est abondant. Localement, un

nombre important de canaux sodium sont ouverts, la cellule bipolaire est dépolarisée.

A la lumière, le taux de glutamate libéré par les photorécepteurs diminue. Un certain

nombre de canaux sodium se ferment, les cellules bipolaires s’hyperpolarisent : leur

réponse est dite OFF.

Intérêt des bipolaires ON et OFF de cônes L et M Le couplage des cônes L et M à ces deux types de cellules bipolaires qui présentent des

réponses opposées ON et OFF lors de la stimulation des cônes, permet le codage des

différences relatives d’éclairement sur la rétine, c'est-à-dire du contraste et de la

fréquence spatiale d’une stimulation.

Conséquences du fonctionnement des cellules du 2ième étage

Rôle des bipolaires ON & OFF pour le codage du contraste

Le codage du contraste repose sur le fonctionnement en parallèle des voies ON et OFF

initiées par les bipolaires ON et OFF de cônes, en lien avec les cônes L et M et leurs

cellules horizontales. Il se poursuit au niveau des cellules ganglionnaires ON et OFF.

Ce fonctionnement est dit en push-pull. Il a l’avantage de coder de façon beaucoup plus

rapide les incréments et décréments de lumière répartis sur la rétine que si cette

dernière devait coder les variations absolues. Il permet l’analyse des contrastes rétiniens

et de la fréquence spatiale de la stimulation [Piccolino, 1986], [Piccolino, 1995].

Il s’agit d’un détail ou d’une ligne sur un fond de niveau lumineux opposé (blanc sur fond

noir ou noir sur fond blanc). Leur codage peut se faire selon les modalités schématiques

exposées ci-après.

Contraste positif Prenons le cas d’un centre clair sur un fond sombre ou d’une ligne claire entourée de

lignes sombres et considérons que le cône central est éclairé et que les cônes adjacents

sont à l’obscurité (figure III-2-22, figure III-2-23 et figure III-2-24).

Figure III-2-22. Schéma fonctionnel théorique, de trois cônes L ou M supposés ne faire synapse qu’avec leur couple de bipolaires ON et OFF. Le cône central (a) est éclairé, les cônes adjacents (b) et (c) sont à l’obscurité. Le cône central est ainsi hyperpolarisé (--), sa bipolaire ON (a) est dépolarisée (D0), sa bipolaire OFF (a) est hyperpolarisée (H). Les 2 cônes adjacents (b) et (c) sont dépolarisés (++). Leurs bipolaires ON (b) et (c) sont hyperpolarisées (H) et leurs bipolaires OFF (b) et (c) sont dépolarisées (D0).

Figure III-2-23. Or le cône central (a) est relié aux cônes adjacents (b) et (c) par les dendrites de cellules horizontales (HI-HII-HIII). Elles reçoivent des cônes adjacents (b) et (c) qui sont à l’obscurité, un influx excitateur (++) et transmettent au cône central éclairé (a), un influx inhibiteur (- -). Le cône central reçoit donc un supplément d’inhibition par les cellules horizontales : il est davantage hyperpolarisé que s’il n’avait aucun lien avec les cônes voisins. En conséquence, sa cellule bipolaire ON présente un supplément de dépolarisation et sa bipolaire OFF présente un supplément d’hyperpolarisation (flèches rouges).

20

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

La cellule bipolaire ON signale un centre clair sur un fond sombre par un supplément de

dépolarisation qui se traduit, au niveau de la cellule ganglionnaire ON avec laquelle elle

fait synapse, par une augmentation de fréquence temporelle des potentiels d'action

(figure III-2-24).

La cellule bipolaire ON code donc un incrément de lumière -c'est-à-dire un contraste

positif.

Figure III-2-24. La cellule ganglionnaire ON reliée à la cellule bipolaire ON du cône (a) présente une augmentation de la fréquence de ses potentiels d’action par rapport à sa fréquence temporelle de base.

De même, la cellule ganglionnaire OFF reliée directement à la cellule bipolaire OFF du cône (a) présente une diminution de la fréquence des potentiels d’action.

Ces modifications de fréquence de potentiels d’action se transmettent respectivement le long de la voie ON et OFF, jusqu’aux centres visuels correspondants. L’augmentation de fréquence temporelle des potentiels d’action étant toujours plus significative qu’une diminution de fréquence, les centres nerveux sont ainsi informés de la localisation du contraste grâce aux cellules horizontales.

Le contraste positif est ainsi codé par la voie ON.

Contraste négatif Il se fait en miroir du précédent. Pour asseoir l’exemple, prenons maintenant le cas d’un

centre sombre sur un fond clair ou d’une ligne sombre entourée de lignes claires.

Considérons comme précédemment, le cône central (a) entourée cette fois à l’obscurité

par des cônes adjacents éclairés (b) et (c).

Figure III-2-25. Schéma fonctionnel théorique de trois cônes reliés par leurs cellules horizontales. Le cône central (a) est à l’obscurité, il est dépolarisé. Les cônes adjacents (b) et (c) sont éclairés ; ils sont hyperpolarisés. Ils exercent sur le cône central (a), une rétroaction excitatrice (++) par l’intermédiaire des cellules horizontales. La bipolaire ON du cône central (a) présente un supplément d’hyperpolarisation, tandis que sa bipolaire OFF un supplément de dépolarisation (flèches rouges).

La cellule bipolaire OFF signale un centre sombre sur un fond clair par un supplément de

dépolarisation qui se traduit, au niveau de la cellule ganglionnaire OFF avec laquelle elle

fait synapse, par une augmentation de fréquence temporelle de ses potentiels d'action

(figure III-2-26).

La cellule bipolaire OFF code donc un décrément de lumière c'est-à-dire un contraste

négatif.

Figure III-2-26. La cellule ganglionnaire OFF reliée à la cellule bipolaire OFF du cône (a) présente une augmentation de la fréquence de ses potentiels d’action, transmise le long de la voie OFF jusqu’aux centres visuels.

Le codage du contraste lumineux s’élabore ainsi dès le deuxième étage rétinien grâce

aux couples ON et OFF des cellules bipolaires de cônes L et M et la médiation des leurs

cellules horizontales : le contraste positif est codé par la voie ON et le contraste négatif

par la voie OFF.

Sensibilité au contraste Son évaluation se fait par une méthode subjective. Elle évalue le constraste juste perçu

d’une mire (en ordonné le contraste est décroissant de 1 à 0) en fonction de la fréquence

spatiale de la mire (en abscisse en cycle/degrés en valeur croissante) (figure III-2-27).

Si les milieux antérieurs sont bien transparents, des modifications par rapport à la

normale peuvent suggérer des dysfonctionnements du système photopique dont le

niveau réceptoral et/ou postréceptoral sont à rechercher puisqu’ils sont le lieu

d’élaboration du contraste.

21

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Acuité visuelle : tests à contraste 1 Classiquement, c’est la capacité à distinguer des lettres de tailles variables, noires sur un

fond blanc à une distance donnée. C’est un contraste négatif. Les lettres sont choisies,

leur taille varie selon une décroissance de progression arithmétique (type optotype

« Monoyer ») ou selon une décroissance physiologique de progression géométrique (type

échelle ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (figure III-2-28). La ou les

plus petites lettres « lues » permettent une évaluation de « l’acuité visuelle ».

Cette méthode repose 1- sur la perception d’un contraste négatif de valeur 1 ; 2- sur

l’évaluation de la capacité de discrimination d’une zone très restreinte de la rétine

(fovéola) ; 3- sur la compréhension du test et 4- sur la capacité du sujet à répondre.

A la lumière des mécanismes du codage du contraste présentés ci-dessus, on mesure

combien cette évaluation de l’acuité visuelle est restrictive et repose sur un codage

effectué par une infime partie de la neurorétine.

Rôle des bipolaires ON & OFF pour l’onde-b de l’ERG flash

Onde-b de la rod & mixed-response Lorsque toute la rétine est stimulée en ambiance scotopique par un flash d’intensité

faible, les bipolaires de bâtonnets ON se dépolarisent. L’onde-b de la rod-response est le

reflet de leur dépolarisation (figure V-3-12).

Si, dans les mêmes conditions, la stimulation flash est de niveau lumineux photopique,

les bipolaires de bâtonnets et de cônes (L, M, S) ON se dépolarisent, tandis que les

bipolaires de cônes (L et M) OFF s’hyperpolarisent. L’onde-b de la mixed-response

correspond essentiellement à la dépolarisation de toutes les bipolaires ON [Hare, Ton,

2002] dont le nombre est supérieur à celui des bipolaires de cônes OFF avec une

probable rétroaction des cellules amacrines [Dong, Hare, 2002] (figure V-3-13).

La dépolarisation des cellules de Müller n’a qu’un rôle mineur dans la genèse de cette

onde-b de la mixed-response, sa contribution se limite à sa partie tardive [Robson,

Frishman, 1998], [Lei, Perlman, 1999] (figure III-2-29).

Onde-b de la cone-response Lorsque toute la rétine est stimulée en ambiance photopique par un flash, les cellules

bipolaires de cônes ON sont dépolarisées et les cellules bipolaires de cônes OFF sont

hyperpolarisées avec des temps de latence légèrement différents [Sieving et al., 1994].

Ce fonctionnement combiné des cellules bipolaires de cônes ON et OFF sont à l’origine de

la genèse de l’onde-b du système des cônes (cone-response ) [Sieving, et al., 1994]

(figure V-3-14).

Une modification de morphologie ou d’amplitude de l’onde-b s’interprète en tenant

toujours compte du signal en amont : l’onde-a. Si l’onde-a est normale, une modification

de l’onde-b suggère un dysfonctionnement du 2ième étage rétinien. Si l’onde-a -liée à

l’hyperpolarisation des cônes et des bipolaires de cônes OFF [Bush, Sieving, 1994],

[Gouras, MacKay, 2000]- est anormale, l’anomalie de l’onde-b peut en être la

conséquence.

Onde de la flicker-response Là aussi, à condition que la réponse de l’ensemble des cônes soit normale (onde-a), la

flicker-response représente la combinaison de la réponse des bipolaires ON et OFF

essentiellement des cônes L et M [Bush, Sieving, 1996], [Kondo, Sieving, 2001]. En

effet, les bipolaires ON des cônes S ont une cinétique beaucoup plus lente que celle des

cônes L et M ; leur participation à cette réponse est mineure.

22

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Cette combinaison est intéressante à considérer. Lorsque les deux voies ON et OFF sont

normales, le résultat est une réponse d’aspect pseudo-périodique (figure V-3-15).

Certaines pathologies rétiniennes portent sur l'atteinte spécifique d’une voie ou le

dysfonctionnement des deux. L’exemple bien connu est celui de l’héméralopie

congénitale essentielle (Congenital Stationnary Night Blindness : CSNB). La CSNB de

type I correspond à une absence de fonctionnement de la voie ON des cônes et des

bâtonnets et celle de type II à un dysfonctionnement des deux voies : voie ON des cônes

et des bâtonnets et voie OFF des cônes L et M.

La figure VII-2-46 illustre une CSNB de type I. La flicker-response semble pratiquement

normale. Elle est le reflet de la réponse normale uniquement de la voie OFF. L’absence de

réponse de la voie ON est bien visible sur les autres séquences de l’ERG flash.

La figure VII-2-44 correspond à une CSNB de type II (dite incomplète c'est-à-dire avec

dysfonctionnement des deux voies). La flicker-response est d’amplitude réduite. C’est le

résultat de la réponse déficiente combinée des deux voies ON et OFF.

En pratique, l’aspect normal de la flicker-response, associée à des ondes-b des autres

séquences modifiées, doit bien être repensée comme le résultat de ses deux

composantes…

Genèse du S-cone ERG Pour que la réponse initiée par l’ensemble des cônes S soit enregistrable, il faut lever, au

moins partiellement, l’inhibition provenant des cônes L et M.

Procédure spécifique : indispensable fond adaptant Pour ce faire, on stimule les cônes L et M par un fond adaptant (figure III-2-19-B). C’est

une ambiance photopique de moyennes longueurs d’onde (perçu jaune) ou achromatique

(perçue blanche) et de luminance supérieure à 500 cd/m2 si le diamètre pupillaire est de

l’ordre de 2,5 mm [Rabin, Adams, 1992]).

Les cônes L et M sont stimulés par ce fond adaptant ; ils répondent par une

hyperpolarisation. Le taux de glutamate libérés par les cônes L et M vers les cellules

horizontales, diminue (--). Les cellules HII sont donc moins dépolarisées ; elles

transmettent ainsi vers les cônes S un signal qui est moins inhibiteur (++). Il y a ainsi

levée partielle de l’inhibition des cônes L et M sur les cônes S dont l’état de dépolarisation

augmente par rapport à l’état de base (figure III-2-19-B ou III-2-30-B la valeur de leur

dépolarisation peut être D0).

Dans ces conditions, on peut utiliser une stimulation flash de courtes longueurs d’onde

(450 nm) intense -supérieure au fond adaptant- qui stimule spécifiquement les cônes S.

Leur amplitude maximale d’hyperpolarisation (H) atteint alors une valeur transitoire

suffisante pour être enregistrable ; la réponse spécifique des cônes S peut ainsi être

extraite [Zrenner, 1982] (figure III-2-30-C).

Figure III-2-31. Comparaison de la réponse de l’ensemble des cônes –cone-response-

évoquée avec une stimulation achromatique sur un fond adaptant achromatique et de

celle issue des cônes S dite S-cone ERG. Elle est enregistrée selon la procédure donnée

ci-dessus.

Le S-cone ERG est une réponse bien discernable même si le nombre de cônes S est inférieur à celui des cônes L et M. L’amplitude de l’onde-a est faible voire non discernable, celle de l’onde-b est bien discernable ; son temps de culmination est plus tardif que celui correspondant à la réponse de l’ensemble des cônes -cone-response- car la cinétique des cônes S est plus lente que celle des cônes L et M.

23

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Intérêt d’enregistrer la réponse spécifique des cônes S L’enregistrement du S-cone ERG ne fait pas partie du protocole ERG de routine [Chiti et

al., 2003], [Marmor et al., 2004] ; il permet d’apporter bien des précisions sur l’état de

ces photorécepteurs. En effet, toute rétinopathie à minima ou débutante est à l’origine

d’un dysfonctionnement des cônes S d’où l’intérêt de contrôler leur fonctionnement.

Le S-cone ERG est souvent pratiqué par exemple, en cas d’hyperpression intraoculaire

[Maeda et al., 2001], d’héméralopie congénitale [Yamamoto et al., 1997], [Kamiyama et

al., 1996]. Il est utile pour le diagnostic du syndrome des cônes S majorés (Enhanced S-

cone syndrome). C’est une rétinopathie avec schisis maculaire due à une anomalie de la

différenciation au cours du développement des photorécepteurs. Les seules cellules

rétiniennes présentes sont de nombreux cônes S, sans cônes L ou M, ni bâtonnets

[Maubaret, Hamel, 2005], [Audo et al., 2008].

Réponse des voies ON et OFF des cônes : ERG ON-OFF L’idée est de séparer les réponses du système photopique issues d’une part de la voie ON

et d’autre part de la voie OFF essentiellement sous la dépendance des cônes L et M.

En ambiance photopique d’intensité suffisante pour que les bâtonnets fonctionnent en

mode saturation, on délivre une stimulation en échelon, d’une durée de 150 à 200 ms,

dite de longue durée. Sa luminance doit être supérieure à 100 cd/m2 [Sustar et al.,

2006] (figure V-3-20).

A l’installation de l’échelon, les cônes s’hyperpolarisent, les cellules bipolaires de cônes

OFF également et les cellules bipolaires de cônes ON se dépolarisent. On observe donc

une réponse avec une onde-a qui est de composition identique à celle de l’onde-a de la

cone-response (où la stimulation est un flash). L’onde-b qui suit, est dite onde-b-ON ;

elle est dominée par la dépolarisation des cellules bipolaires de cônes ON. Alors que la

stimulation dure, on observe une phase de repolarisation, dite plateau dont l’origine n’est

pas précisée. A la cessation de la stimulation, les cellules bipolaires de cônes ON

s’hyperpolarisent et les cellules bipolaires de cônes OFF se dépolarisent et ce de façon

transitoire. On enregistre deux ondes dites d1 et d2 ; la première serait le reflet de la

dépolarisation des cellules bipolaires OFF [Quigley et al., 1996] mais l’origine de la

seconde est encore controversée [Ueno et al., 2006].

Malgré une étude approfondie des réponses de ces deux voies y compris dans le cadre de

divers pathologies [Sieving, 1993], l’ERG ON-OFF n’a pas encore trouvé sa pertinence

discriminative dans l’exploration des dysfonctionnements rétiniens en dehors de la

classification de la CSNB (figure VII-2-47)…

Cellules amacrines

Les cellules amacrines sont les cellules d’association entre le 2ième et le 3ième étage

rétinien. Elles présentent plus d’une vingtaine de variétés morphologiques et sont

sensiblement également réparties entre cellules glycinergiques [Wassle et al., 2009] et

GABAergiques [Yang, 2004]. Certaines cellules GABAergiques pourraient également

libérer d’autres substances actives ou neuromodulateurs comme la dopamine

[Witkovsky, Dearry, 1992]. Seules quelques unes de leurs fonctions sont présentées.

24

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

De l’obscurité à la lumière

A l’obscurité, Les cellules amacrines sont hyperpolarisées. En présence d’une stimulation

lumineuse, elles répondent schématiquement

°par une dépolarisation soutenue c'est-à-dire qui dure pendant toute la stimulation avec

des oscillations surajoutées (figure III-2-32) ou par une dépolarisation transitoire brève à

l’installation et à la disparition de la stimulation (figure III-2-32). Cette réponse est de

type ON, les cellules amacrines sont dites ON et stratifient le plus souvent à la sous

couche-b de la couche plexiforme interne.

°par une hyperpolarisation soutenue qui dure pendant toute la stimulation avec une

dépolarisation à la cessation de la stimulation. Cette réponse est de type OFF, ces

cellules amacrines stratifient le plus souvent dans la sous couche-a de la couche

plexiforme interne.

Rôle des cellules amacrines

Multiple et divers Il est loin d’être totalement connu, mais semble multiple. Les cellules amacrines ont un

rôle trophique et de régulation dans la croissance et la différenciation rétinienne, avec un

rôle de neuromodulation qui favorise l’organisation des champs récepteurs des cellules

ganglionnaires [Masland, 2001].

Les cellules dopaminergiques régulent la taille des champs récepteurs des cellules

horizontales en particulier dans des conditions de niveaux lumineux mésopiques ou

photopiques élevés en facilitant le passage ionique par les jonctions gap et ainsi, la

transmission de l’information visuelle [Morgan, 1992].

Cellules amacrines et potentiels oscillatoires Il a été initialement suggéré que les cellules amacrines pourraient participer à la genèse

des potentiels oscillatoires (OPs) [Karwoski C, Kawasaki K, 1991]. Elles semblent n’avoir

qu’un rôle très secondaire [Wachtmeister, 1998] même si les potentiels oscillatoires sont

modifiées par des désordres pouvant atteindre la couche plexiforme interne (troubles

vasculaires, glaucome, diabète [Speros, Price, 1981]…).

L’origine des potentiels oscillatoires est complexe [Lachapelle P, 2006].

Cellules amacrines AII : un cas particulier [Bloomfield, Dacheux, 2001]. Ce sont les intermédiaires entre les cellules bipolaires de

bâtonnets ON et les cellules ganglionnaires naines ON et OFF. Elles participent à la voie

directe des bâtonnets vers les cellules ganglionnaires.

Réponse unitaire des cellules AII Elles répondent par une dépolarisation transitoire qui culmine juste après le début de la

stimulation. Si la stimulation dure, la dépolarisation garde une valeur stable, inférieure à

celle initialement observée. Après cessation de la stimulation, on observe une

hyperpolarisation transitoire avec retour au potentiel de base (figure III-2-33).

Couplage entre cellules AII Elles sont reliées entre elles par des jonctions gap dont le couplage dépend du niveau

lumineux de la stimulation [Vaney, 1997].

Si le niveau lumineux est scotopique, le couplage est faible, permettant la transmission

du signal issu d’un seul bâtonnet.

25

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Si le niveau lumineux est mésopique, le couplage entre cellules amacrines est élevé. Il

est contrôlé par le taux croissant de dopamine secrété par d’autres cellules amacrines.

L’information issue des bâtonnets se transmet aux autres cellules amacrines, ce qui

permet la détection des photons arrivant de façon synchrone sur différents bâtonnets

[Vardi, Smith, 1996].

Amacrines AII : voie ON et OFF des bâtonnets au 3ième étage rétinien Au cours d’une stimulation de faible niveau lumineux, plus de la moitié des cellules

bipolaires de bâtonnets libèrent leur glutamate dont le taux est régulé par les cellules

amacrines A 17 [Bloomfield et al., 1997] vers les expansions réceptrices des cellules

amacrines AII. Les cellules amacrines AII sont dépolarisées. Elles transmettent leur

information aux deux sous couches de la couche plexiforme interne.

°A la sous couche-b, leurs expansions font des jonctions gap avec les cellules bipolaires

naines de cônes ON, elles-mêmes faisant synapse avec leurs cellules ganglionnaires

naines ON. La transmission de l’information est de même signe que celle reçue, c'est-à-

dire excitatrice.

°A la sous couche-a, leurs expansions font des synapses chimiques à côté des cellules

bipolaires naines de cônes OFF reliées aux cellules ganglionnaires naines OFF. Elles

libèrent leur neurotransmetteur, glycinergique, inhibiteur : l’information transmise est

inhibitrice.

Grâce à leur dépolarisation transitoire importante, l’information issue des bâtonnets est

transmise très rapidement aux cellules sous-jacentes et répartie sur deux voies, l’une ON

et l’autre OFF. Il s’établit ainsi une réponse en push-pull au niveau du 3ième étage rétinien

pour les influx provenant des bâtonnets.

Niveaux lumineux scotopiques Grâce aux cellules amacrines AII et pour des niveaux lumineux faibles, le signal issu des

bâtonnets utilise le circuit laissé libre par les cônes encore non fonctionnels [Verweij, et

al., 1999].

Il y a excitation des cellules ganglionnaires naines ON lors d’un incrément de lumière

reçu par les bâtonnets et excitation des cellules ganglionnaires naines OFF lors d’un

décrément de lumière [Schiller, 1996].

Niveaux lumineux mésopiques Lorsque le niveau lumineux est mésopique, les bâtonnets et les cônes sont fonctionnels.

L’information issue des bâtonnets est transférée aux cônes par des jonctions gap puis

aux bipolaires de cônes, au détriment de la voie directe des bâtonnets.

Niveaux lumineux photopiques Pour des niveaux lumineux photopiques [Vaney, 1997], les bâtonnets fonctionnent en

mode saturation. On peut se demander si les informations issues des cônes et véhiculées

par la voie des bipolaires naines de cônes ON, ne vont pas être en partie, dérivées vers

les cellules amacrines AII par les jonctions gap qui, habituellement, fonctionnent de façon

réciproque…

Dans les conditions de niveaux lumineux photopiques, on a remarqué que les cellules

amacrines ne sont que très faiblement dépolarisées. Ceci pourrait indiquer que les

jonctions gap entre cellules bipolaires naines de cônes ON et cellules amacrines AII ne

fonctionnent pas de façon réciproque, c'est-à-dire des cellules bipolaires vers les cellules

amacrines.

26

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Il est probable que ces jonctions gap sont découplées par la dopamine dont le taux est

élevé dans les conditions photopiques. Les informations issues des cônes ne peuvent

ainsi pas diverger (éventuellement de façon rétrograde) vers la voie des bâtonnets…

Fonctionnement des cellules du 3ième étage

Les cellules ganglionnaires du 3ième étage rétinien sont le lieu d’apparition des potentiels

d’action. C’est un mode de réponse par impulsions, de transmission rapide jusqu’au

cortex visuel. Les variations de leurs fréquences temporelles et leurs coïncidences

temporelles sont importantes pour le codage des caractéristiques de la stimulation selon

trois voies.

Agencement en trois voies P, M et K

Voie P Elle est formée par les cellules ganglionnaires naines ON et OFF qui font relais aux

couches parvocellulaires des corps géniculés latéraux.

Pour les niveaux lumineux scotopiques, elles reçoivent les influx provenant des bâtonnets

par leurs cellules bipolaires de bâtonnets et les cellules amacrines AII. Pour les niveaux

lumineux photopiques, elles véhiculent les influx issus séparément des cônes L ou M.

Voie M Elle est composée par les cellules ganglionnaires parasols ON et OFF qui font relais aux

couches magnocellulaires des corps géniculés latéraux.

Pour les niveaux lumineux photopiques, elles reçoivent les influx issus conjointement des

cônes L et M, sans en faire la distinction.

Voie K Elle reçoit les influx issus des cônes S par leurs cellules bipolaires de cônes S puis les

cellules ganglionnaires bistratifiées qui font synapse aux deux sous couches de la couche

plexiforme interne. Elles répondent sur un mode mixte ON/OFF.

Ces voies ON et OFF restent séparées jusqu’à l’aire striée du cortex visuel où les

informations convergent sur les cellules corticales. Les déphasages temporels d’arrivée

des influx sont la traduction des informations véhiculées sur le mode ON ou OFF.

Mode de fonctionnement des cellules ganglionnaires

Les potentiels d’action

Lieu d’intégration des neurotransmetteurs Les cellules ganglionnaires sont le lieu d’intégration d’excitations et d’inhibitions résultant

des nombreux neurotransmetteurs émis au niveau de la couche plexiforme interne :

glutamate des cellules bipolaires [Boycott, Wassle, 1999] et neurotransmetteurs des

cellules amacrines, entre autres.

Réponses par potentiel d’action Les cellules ganglionnaires répondent par l’émission de potentiels d’action. Ce mode de

réponse est bien adapté à la propagation de l’information le long des voies visuelles

jusqu’aux relais géniculés.

27

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Seules leurs fréquences temporelles varient, permettant le codage des caractéristiques

de la stimulation. Les potentiels d’action se propagent ensuite plus ou moins rapidement,

le long des voies visuelles.

Organisation des potentiels d’action

Réponses ON ou OFF Lors de l’établissement d’une stimulation, une cellule ganglionnaire a une réponse de

type ON s’il y a augmentation de la fréquence temporelle de ses potentiels d’action -par

rapport à leur fréquence de base- et une réponse de type OFF s’il y a diminution de la

fréquence temporelle des potentiels d'action.

La corrélation anatomo-fonctionnelle a déjà été précisée.

Les cellules ganglionnaires ON dont les dendrites font directement synapse avec les

cellules sus-jacentes à la sous couche-b de la couche plexiforme interne ont bien comme

réponse, une augmentation de fréquence temporelle de leurs potentiels d’action -réponse

de type ON- à l’installation d’une stimulation lumineuse au centre de leur champ

récepteur de la cellule ganglionnaire considérée.

De même, les cellules ganglionnaires OFF dont les dendrites font directement synapse

avec les cellules sus-jacentes à la sous couche-a de la couche plexiforme interne ont

comme réponse une diminution de fréquence temporelle de leurs potentiels d’action à

l’installation d’une stimulation lumineuse au centre de leur champ récepteur.

Champ récepteur antagoniste Pour illustrer la notion de champ récepteur antagoniste, on reprend la figure III-2-24, à

la figure III-2-34. La cellule ganglionnaire ON reçoit une information directe de son cône

sus-jacent alors qu’il est stimulé. Sa réponse est de type ON.

Cette même cellule ganglionnaire ON réagit à la stimulation des cônes adjacents ; elle

présente une réponse de type OFF (Figure III-2-35). Cette cellule ganglionnaire ON est

dite à antagonisme centre ON-périphérie OFF.

Sa partenaire, la cellule ganglionnaire OFF figurée en grisé sur les figure III-2-34 et III-

2-35 répond à la stimulation du centre du champ récepteur par une réponse OFF et à la

périphérie du champ récepteur par une réponse ON. Elle est dite cellule ganglionnaire

OFF, avec antagonisme centre OFF-périphérie ON.

Remarque. Il ne s’agit que d’un schéma simpliste et didactique, qui ne tient pas compte du rôle des cellules amacrines qui sont probablement là pour renforcer ces effets [Bloomfield, et al., 1997].

Réponses toniques Si la variation de fréquence temporelle des potentiels d'action d’une cellule ganglionnaire

-qu’elle soit de type ON ou OFF- dure pendant toute la stimulation, la réponse est dite

tonique.

Elle permet de coder la durée de la stimulation. C’est le mode de réponse des cellules

ganglionnaires naines ou bistratifiées donc de la voie P et K.

Réponses phasiques Par contre, si la variation de fréquence temporelle des potentiels d'action ne se produit

qu’à l’installation et à la disparition de la stimulation, la réponse est dite phasique.

Ce type de réponse permet de signaler de façon rapide toutes variations de niveaux

lumineux survenant dans son champ récepteur. C’est le mode de réponse des cellules

ganglionnaires parasols donc de la voie M.

28

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Intérêt de l’organisation en champ récepteur

Pour le codage des paramètres de la stimulation Les cellules ganglionnaires naines, parasols et bistratifiées des voies P, M et K présentent

des champs récepteurs sensiblement circulaires avec un antagonisme spatial -réponse

opposée entre la stimulation du centre et de la périphérie du champ récepteur. Il est

marqué pour les cellules ganglionnaires naines et parasols et moins net pour les cellules

ganglionnaires bistratifiées.

Seules les cellules ganglionnaires naines et bistratifiées des voies P et K présentent un

antagonisme spectral c'est-à-dire des réponses opposées, si la stimulation du centre et

de la périphérie sont de compositions spectrales différentes c'est-à-dire de « couleurs »

différentes.

Les aspects d’antagonisme spectral sont importants pour comprendre les modes de codages des différentes longueurs d’onde qui stimulent la rétine et la « vision des couleurs » avec son antagonisme rouge-vert et bleu-jaune [Leid, 2008]. Les stimulations chromatiques n’étant pas utilisées en exploration fonctionnelle visuelle, cet aspect sort du cadre de l’ouvrage et n’est pas développé [Dacey, 1999], [Dacey, 2000].

L’organisation en champ récepteur des cellules ganglionnaires permet de préciser le

codage du contraste lumineux ou spectral, du sens du mouvement de la cible ou de la

fréquence temporelle de la stimulation amorcés au 2ième étage rétinien.

Les cellules ganglionnaires naines (voie P) sont sensibles aux stimulations lumineuses stationnaires, aux hautes fréquences spatiales achromatiques. Elles affinent l’analyse de la composition spectrale de la stimulation (« couleur »), permettent la résolution d’un réseau chromatique ou achromatique (base de l’acuité visuelle) et la localisation de toute frontière séparant deux plages d’un contenu spectral différent (c'est-à-dire de « couleurs » différentes). Elles sont peu sensibles au mouvement.

Les cellules ganglionnaires parasols (voie M) sont capables de réagir aux stimulations de faibles contrastes lumineux ainsi qu’aux variations rapides de luminance dans leurs champs récepteurs que ce soit au cours du temps (hautes fréquences temporelles) ou de leur surface (mouvements rapides).

Pour l’exploration fonctionnelle visuelle : P-ERG Les travaux d’Hubel et Wiesel –prix Nobel de médecine 1981- ont largement contribué à

asseoir les notions de champs récepteurs circulaires des cellules ganglionnaires, ainsi que

celles des cellules du cortex visuel chez le chat [Hubel, Wiesel, 1979]. Ces travaux ont

amplifié l’intérêt de l’utilisation de stimulations spécifiques à l’aide de « damiers

alternants noir et blanc » pour évoquer un électrorétinogramme qui fait désormais partie

du bilan clinique de routine.

Il s’agit en réalité d’un damier dont les cases « noires » et « blanches » alternent.

Les expériences menées par l’équipe de Maffei [Maffei et al., 1985] ont montré qu’il était

possible de recueillir un électrorétinogramme d’amplitude faible, mais bien discernable

lorsque ce type de stimulation est délivrée sur la rétine.

Le P-ERG est composé essentiellement d’une onde positive dite P50 et d’une onde

négative dite N95. Il est actuellement établi qu’il est le résultat des réponses des trois

étages rétiniens à la stimulation par un damier alternant dont la taille des cases présente

une bonne congruence avec celle des champs récepteurs antagonistes des cellules

ganglionnaires.

L’onde P50 reflète le fonctionnement des deux premiers étages rétiniens du système des

cônes de la zone maculaire [Holder, 1987] alors que l’onde N 95 est essentiellement liée

au fonctionnement des corps des cellules ganglionnaires situés dans cette zone

[Froehlich, Kaufman, 1993 ; Hull, Thompson, 1989]. Comme leur nombre et leur densité

sont importants en zone maculaire, le P-ERG est un test maculaire important pour

29

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

connaître le fonctionnement des corps des cellules ganglionnaires, lieu de l’élaboration

des potentiels d’action, conduits ensuite le long des voies visuelles.

Toute altération des corps des cellules ganglionnaires (donc des potentiels d’action

générés) est à l’origine de potentiels évoqués visuels anormaux. Dans ce cas, les voies

visuelles peuvent être normales et les potentiels évoqués visuels recueillis anormaux…

L’enregistrement de ce signal conjointement aux autres ERG et PEV est donc

indispensable pour l’évaluation raisonnée du fonctionnement des voies visuelles.

Les cellules de Müller

Les cellules de Müller ne font pas vraiment partie de la neurorétine, pourtant leur rôle

comme cellules gliales est majeur pour son bon fonctionnement et prometteur en

thérapeutique [Bringmann et al., 2006].

Historiquement, la responsabilité de la genèse de l’onde-b de l’ERG flash leur a été

attribué [Miller, Dowling, 1970]. Elle est effective, mais réduite à sa partie tardive

comme il a déjà été dit [Robson, Frishman, 1998], [Lei, Perlman, 1999] (figure III-2-29).

Rôle dans la structure rétinienne

Maintien de l’architecture Au cours du développement rétinien, les cellules de Müller servent de guide à la

migration des bâtonnets en leur permettant d’effectuer leurs connexions synaptiques

appropriées [Sharma, Johnson, 2000].

Elles se comportent également comme des guides d’ondes depuis la surface rétinienne

jusqu’aux photorécepteurs, pour éviter la dispersion de la lumière [Franze et al., 2007].

Régulation des photorécepteurs Au cours de différentes pathologies [Fischer, Reh, 2003], [Bringmann, et al., 2006] ou

après phototoxicité [Thummel et al., 2008], les cellules de Müller peuvent se

dédifférencier, entrer dans le cycle cellulaire pour produire des progéniteurs neuronaux

aptes à se différencier en cônes ou bâtonnets. La régénération des photorécepteurs

déficients devient alors possible [Bernardos et al., 2007], [Thummel, et al., 2008],

[Jadhav et al., 2009] que l’atteinte soit centrale [Fischer, 2005] ou périphérique.

Les cellules de Müller prolifèrent dans l’espace sous-rétinien après décollement rétinien,

empêchant en particulier la restauration des segments externes des cônes [Lewis, Fisher,

2000]. Après recollement rétinien, leur prolifération se fait à la surface vitréorétinienne

avec remaniement des axones des bâtonnets qui croissent en direction des couches

internes de la neurorétine [Fisher, Lewis, 2003]…

Métabolisme

pH–angiogenèse Elles contribuent au maintien du pH par régulation des taux de dioxyde de carbone, au

contrôle de l’angiogenèse et à la régulation des flux sanguins rétiniens [Bringmann, et

al., 2006].

Glucose Elles prennent part au métabolisme du glucose qu’elles puisent dans la circulation

sanguine, stockent sous forme de glycogène et relarguent au fur et à mesure des

besoins, les éléments nécessaires à alimenter le cycle de Krebs (pyruvate et/ou lactate)

[Reichenbach et al., 1998].

30

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Elles sont résistantes à l’absence de glucose ou à l’anoxie ce qui explique qu’elles sont

moins sensibles que les cellules de la neurorétine à l’hypoglycémie ou à l’ischémie

[Winkler et al., 2000].

Glutamate Elles régulent le taux des neurotransmetteurs présents au niveau des synapses aux

couches plexiformes externe et interne et, en particulier, celui du glutamate [Bringmann

et al., 2009] et du GABA.

Ces neurotransmetteurs ont une grande affinité pour les cellules de Müller ; ils s’y fixent

rapidement, ce qui en limite la durée d’effet. Ils sont alors transformés en molécules

inactives et recyclés vers les zones présynaptiques.

Phagocytoses Elles contribuent à la phagocytose des articles externes des photorécepteurs avec

l’épithélium pigmentaire et à celle d’autres cellules de la couche plexiforme externe, de la

couche plexiforme interne et des cellules ganglionnaires, lors de leurs apoptoses.

Elles assurent le maintien de la transparence du vitré par élimination des particules

étrangères y flottant.

Recyclage des pigments visuels Les cellules de Müller participent au recyclage des photopigments des cônes comme il a

été vu ci-dessus (figure III-2-12) [Bringmann, et al., 2006], [Muniz, et al., 2007].

Courants potassiques

Le potassium est un élément important de l’excitabilité rétinienne [Kofuji et al., 2002].

Les cellules de Müller possèdent essentiellement des canaux potassium membranaires.

80% des canaux sont localisés au pied de la cellule, le reste au niveau de la couche

plexiforme externe et de la couche plexiforme interne où leur densité est

particulièrement élevée [Reichenbach, Robinson, 1995], [Reichenbach, et al., 1998].

A l'installation d’un éclairement, les photorécepteurs s'hyperpolarisent, les cellules

bipolaires ON et les cellules amacrines ON se dépolarisent. Il y a augmentation locale de

la concentration du potassium extracellulaire, au niveau des couches plexiformes externe

et interne, en regard des zones de fortes densités de canaux potassium.

L’activité enzymatique de la cellule de Müller augmente, elle pompe les ions potassium

qui entrent dans la cellule et qui sont relargués dans le vitré au niveau du pied de la

cellule.

Cette circulation d’ions potassium créée par les ions entrant -couche plexiforme externe

et couche plexiforme interne- et sortant -au pied de la cellule de Müller- se referme en

boucle par un courant potassique extra-cellulaire (Figure III-2-36).

Le courant potassique intracellulaire induit une dépolarisation de la cellule de Müller qui

peut apparaître sur la partie tardive de l’onde-b de l’électrorétinogramme flash (mixed-

response)(figure III-2-29) [Robson, Frishman, 1998], [Lei, Perlman, 1999].

Conclusion

Seuls les principaux aspects du fonctionnement de la neurorétine ont été soulignés et

largement simplifiés, dans une perspective didactique d’aide à la compréhension des

électrorétinogrammes.

31

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Depuis les photons émis et reçus par la rétine jusqu’à leur perception, toute une chaîne

de codage s’interpose. La première étape essentielle, la transduction, conditionne toutes

les autres. Que les photons n’atteignent que partiellement la rétine par troubles des

milieux antérieurs ou que les cellules visuelles ne répondent pas correctement, il s’ensuit

un déficit de cette chaîne.

Les signaux ERG enregistrés doivent toujours être analysés à la lumière de la physiologie

complexe de la neurorétine. Ils sont alors une aide au diagnostic, complémentaire de

l’imagerie qui, si elle est précieuse pour « visualiser » les structures, ne permet pas d’en

approcher leur fonctionnement.

Petit glossaire…

Il s’agit de définitions d’électrophysiologie générale, très simplifiées, comme bref mémo

pour faciliter la compréhension du texte

Barrière de potentiel C’est la différence de potentiel qui existe de part et d’autre de la membrane plasmique

d’une cellule. Elle se mesure entre le potentiel de l’intérieur de la cellule dit V i et de

l’extérieur de la cellule dit Ve. A l’état de base –c'est-à-dire en l’absence de stimulation-

la barrière de potentiel de toutes les cellules nerveuses (Vi-Ve) est de l’ordre de -70 à -50

mV, associé à une faible libération de leur neurotransmetteur à leur pôle axonal. Pour les

photorécepteurs, à l’état de base, la barrière de potentiel est de l’ordre de -40 mV ; cette

valeur correspond à un état de dépolarisation avec ouverture de leurs canaux sodium et

augmentation du taux de leur neurotransmetteur libéré à leur pôle « axonal ».

Canal transmembranaire Les membranes plasmiques cellulaires sont constituées d’une bicouche lipidique

imperméable aux ions, aux neurotransmetteurs… Les échanges de ces éléments de part

et d’autre de la membrane, se font grâce à des canaux transmembranaires qui leur sont

spécifiques. Ces canaux sont le plus souvent constitués d’un ensemble de protéines,

incluses de part et d’autre de la membrane –ou protéines transmembranaires- qui

forment un canal. Les échanges se font grâce à des mécanismes d’ouverture et de

fermeture de ces canaux, sous l’influence °d’une variation de différence de potentiel,

°d’un ligand (c'est-à-dire d’un messager ou d’un neurotransmetteur) qui se fixe sur un

site récepteur ou °d’une protéine G qui déclenche une cascade qui va aboutir à des

modifications d’ouverture-fermeture de ces canaux (voir l’exemple détaillé initié par la

rhodopsine).

Chromophore C’est une structure capable d’être modifiée après absorption de photons du spectre

visible. Le chromophore des photopigments est l’aldéhyde de la vitamine A ou le rétinal.

Il est associé à quatre protéines différentes ou opsines qui forment les quatre

photopigments des photorécepteurs.

Dépolarisation Elle correspond à une diminution de la barrière de potentiel de la cellule considérée ;

pour les cellules nerveuses, elle est associée à un nombre des canaux sodium ouverts

statistiquement plus important que de canaux fermés et à une augmentation du taux de

libération de leur neurotransmetteur à leur pôle axonal.

Hyperpolarisation Elle correspond à une augmentation de la barrière de potentiel de la cellule considérée ;

pour les cellules nerveuses, elle est associée à un nombre de canaux sodium fermés

statistiquement plus important que de canaux ouverts et à une diminution importante du

taux de libération de leur neurotransmetteur à leur pôle axonal.

32

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Potentiel d’action Pour une fibre nerveuse, la stimulation peut être d’un niveau tel qu’on observe

localement une diminution de la barrière de potentiel (c'est-à-dire une dépolarisation). Il

y a initialement, une ouverture massive des canaux sodium avec entrée d’ions sodium

puis, secondairement, une ouverture des canaux potassium avec sortie d’ions potassium.

Il s’en suit des phénomènes de repolarisation. L’ensemble de ces phénomènes

correspondent à un potentiel d’action unitaire. Ce potentiel d’action unitaire initialement

local, se propage rapidement le long de la fibre nerveuse et encore plus rapidement si

cette dernière est myélinisée. Un nerf étant formé d’un ensemble de fibres nerveuses,

l’ensemble des potentiels d’action unitaires générés sur chaque fibre, forme l’influx

nerveux.

Protéine transmembranaire C’est une protéine qui est incluse dans la membrane plasmique ; elle présente une partie

extracellulaire, une partie membranaire et une partie intracellulaire.

Récepteur ionotropique Ces récepteurs reçoivent un ligand (c'est-à-dire un messager ou un neurotransmetteur)

qui entraîne l’ouverture de leur canal transmembranaire. On les trouve sur les cellules

bipolaires OFF. A l’obscurité, le glutamate issu des photorécepteurs se fixe sur les sites

spécifiques des canaux et provoque l’ouverture de ces canaux : la cellule bipolaire OFF

est dépolarisée. A la lumière, le taux de glutamate diminue, les récepteurs ionotropiques

ne reçoivent plus de glutamate, les canaux correspondant se ferment, les cellules

bipolaires OFF sont hyperpolarisées.

Récepteur métabotropique Ce sont des protéines transmembranaires qui s’associent à d’autres protéines. Il se

constitue un système en cascade qui aboutit à la fermeture ou à l’ouverture de canaux.

L’exemple en est la transduction où après l’absorption de photons, une protéine G

déclenche une chaîne qui aboutit à la fermeture des canaux sodium-calcium des

photorécepteurs donc à leur hyperpolarisation. Les cellules bipolaires ON ont également

des récepteurs métabotropiques. A la lumière, l’absence de glutamate aboutit à

l’ouverture de leurs canaux sodium-calcium et donc à leur dépolarisation.

33

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figures

Figure III-2-1. Bâtonnet. Canaux ioniques sodium-calcium et mécanismes d’équilibre

ionique à l’obscurité (D’après J McIlwain. An Introduction to the biology of vision.

Cambridge Press Univ. 1996. p. 66).

Figure III-2-2. Structure spatiale schématique d’une molécule de rhodopsine (D’après

Hargrave P.A., McDowell J.H. Rhodopsin and phototransduction: a model system for G-

protein-linked receptors. FASEB J. 1992. 6: 2323-2331).

34

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-3. Structure schématique d’une molécule de rhodopsine (D’après Archer S.

Molecular biology of visual pigments. In Neurobiology and clinical aspects of the outer

retina. Ed. Djamgoz MBA, Archer S., Vallerga S. Chapman & Hall. 1995. Chap 4 p. 82).

Figure III-2-4. Structure primaire des photopigments : comparaison photopigments L et

M : 15 acides aminés différents en rouge- et rhodopsine-photopigment S : 202 acides

aminés différents en bleu (D’après J Nathans. Les mécanismes de la Vision. Pour la

Science. Belin. 1990. Chap. 4. p. 63).

35

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-5. Variation de la probabilité d’absorption des photons de niveaux lumineux

scotopiques par la rhodopsine, en fonction de leurs longueurs d’onde.

Figure III-2-6. Variation de la probabilité d’absorption des photons de niveaux lumineux

photopiques par les trois photopigments de cônes S, M et L, en fonction de leurs

longueurs d’onde.

36

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-7. Etapes schématiques d’initiation de la transduction.

Figure III-2-8. Fonctionnement de la rhodopsine à la lumière, dans le bâtonnet.

37

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-9. Désactivation de la protéine G (transducine) et de la PDE, à la lumière.

Figure III-2-10. Mécanismes d’équilibre du taux de GMPc, à la lumière.

38

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-11. Cycle visuel de la rhodpsine (D’après Muniz A et al. 2007. A novel cone

visual cycle in the cone-dominated retina. Exp Eye Res., 85 (2), 175-184).

Figure III-2-12. Cycle de régénération des photopigments des cônes, à la lumière

(D’après Muniz A et al. 2007. A novel cone visual cycle in the cone-dominated retina. Exp

Eye Res., 85 (2), 175-184).

39

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-13. Variation de l’hyperpolarisation d’un photorécepteur au cours du temps,

en ambiance scotopique après une stimulation flash d’intensité croissante (D’après

Cervetto L Piccolino M. 1982. Processing of visual signals in vertebrate photoreceptors.

Arch It Biol 1982 12: 242-70).

Figure III-2-14. Valeur normée de l’amplitude maximale d’hyperpolarisation d’un

bâtonnet et d’un cône à l’obscurité, en fonction de l’intensité croissante d’une stimulation

brève.

40

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-15. Ambiance photopique ou stimulation photopique de longue durée et

hyperpolarisation correspondante d’un cône.

Figure III-2-16. Etat de polarisation d’un bâtonnet et d’un cône en ambiance photopique

(A) et au cours d’une stimulation de niveau lumineux photopique, délivrée dans cette

ambiance photopique (B).

41

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-17. Evolution de la morphologie de l’ERG flash en fonction de l’intensité

croissante de la stimulation (D’après Rufiance M, Dumont M, Lachapelle P. Invest

Ophthalmol Vis Sci 2002, 43/7 :2491-9).

Figure III-2-18. Ambiance photopique – stimulation flash photopique : réponse initiée par

les cônes.

42

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-19. Schéma fonctionnel de la variation de polarisation des cônes S par

rétrocontrôle des cônes L et M.

Figure III-2-20. Mécanisme schématique d’hyperpolarisation des cellules bipolaires ON à

l’obscurité.

43

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-21. Mécanisme schématique de dépolarisation des cellules bipolaires ON à la

lumière.

Figure III-2-22. Schéma théorique d’un contraste positif. Etat de polarisation des cellules

bipolaires ON et OFF si les cônes étaient indépendants.

44

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-23. Schéma théorique d’un contraste positif. Etat de polarisation des cellules

bipolaires ON et OFF, les cônes étant reliés par des cellules horizontales.

Figure III-2-24. Schéma théorique d’un contraste positif par la voie ON. Etat de

polarisation des cellules bipolaires et ganglionnaires ON et OFF.

45

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-25. Schéma théorique d’un contraste négatif. Etat de polarisation des

cellules bipolaires ON et OFF.

Figure III-2-26. Schéma théorique d’un contraste négatif par la voie OFF. Etat de

polarisation des cellules bipolaires et ganglionnaires ON et OFF.

46

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-27. Courbe dite de sensibilité aux contrastes : Contraste limite entre les

fréquences spatiales perçues et non perçues.

Figure III-2-28. Optotype Monoyer -progression arithmétique : acuité visuelle évaluée en

en dizième et ETDRS -progression géométrique : acuité visuelle évaluée en log MAR.

47

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-29. Mixed-response de l’ERG flash chez 4 sujets adultes normaux. Ressaut

observable dans la partie tardive de l’onde-b : probable reflet de la dépolarisation des

cellules de Müller.

Figure III-2-30. Support physiologique de la procédure pour recueillir la réponse issue

des cônes S.

48

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-31. ERG flash : Cone-response (protocole strandard) et S-cone response

(protocole spécifique) chez un sujet normal.

Figure III-2-32. Réponses de cellules amacrines (D’après Dowling JE. The Retina. An

approchable part of the brain. The Belknap Press of Harvard University Press. Cambridge.

1987).

49

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-33. Réponse d’une cellule amacrine AII (D’après Nelson R. AII amacrine cells

quicken time course of rod signals in the cat retina. J Neurophysiol. 1982. 47/5: 928-

947).

Figure III-2-34. Cellule ganglionnaire ON avec champ récepteur à antagonisme centre

ON-périphérie OFF. Schéma possible de la réponse ON du centre.

50

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Figure III-2-35. Cellule ganglionnaire ON avec champ récepteur à antagonisme centre

ON-périphérie OFF. Schéma possible de la réponse OFF de la périphérie.

Figure III-2-36. Dépolaristion des cellules de Müller : courants potassiques entrant et

sortant (D’après Fort PE et al. 2008. Kir4.1 and AQP4 associate with Dp71-and utrophin-

DAPs complexes in specific and defined microdomaines of Muller retinal glial cell

membrane. Glia 56(6), 597-610. Kofuji P, et al. 2002. Kir potassium channel subunit

expression in retinal glial cells: implications for spatial potassium buffering. Glia, 39 (3),

292-303).

51

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Bibliographie

Adams, A.J. (1982). Chromatic and luminosity processing in retinal disease. Am J Optom

Physiol Opt, 59 (12), 954-960. [Abstract]

Arshavsky, V. (2002). Like night and day: rods and cones have different pigment

regeneration pathways. Neuron, 36 (1), 1-3. [Abstract]

Audo, I., Michaelides, M., Robson, A.G., Hawlina, M., Vaclavik, V., Sandbach, J.M.,

Neveu, M.M., Hogg, C.R., Hunt, D.M., Moore, A.T., Bird, A.C., Webster, A.R., & Holder,

G.E. (2008). Phenotypic variation in enhanced S-cone syndrome. Invest Ophthalmol Vis

Sci, 49 (5), 2082-2093. [Abstract]

Bailey, C., & Gouras, P. (1985). The retina and phototransduction. In Principle of neural

science, Chap.27 (p. 347). Elsevier.

Barnes, S. (1995). Photoreceptor synaptic output: neurotranmitter release and

photoreceptor coupling. In Neurobiology and clinical aspects of the outer retina (pp. 133-

154). London: Chapman & Hall.

Bernardos, R.L., Barthel, L.K., Meyers, J.R., & Raymond, P.A. (2007). Late-stage

neuronal progenitors in the retina are radial Muller glia that function as retinal stem cells.

J Neurosci, 27 (26), 7028-7040. [Abstract]

Blanco, R., Vaquero, C.F., & de la Villa, P. (1996). The effects of GABA and glycine on

horizontal cells of the rabbit retina. Vision Res, 36 (24), 3987-3995. [Abstract]

Bloomfield, S.A., & Dacheux, R.F. (2001). Rod vision: pathways and processing in the

mammalian retina. Prog Retin Eye Res, 20 (3), 351-384. [Abstract]

Bloomfield, S.A., Xin, D., & Osborne, T. (1997). Light-induced modulation of coupling

between AII amacrine cells in the rabbit retina. Vis Neurosci, 14 (3), 565-576. [Abstract]

Bonigk, W., Altenhofen, W., Muller, F., Dose, A., Illing, M., Molday, R., & Kaupp, U.

(1993). Rod and cone photoreceptor cells express distinct genes for cGMP-gated

channels. Neuron, 10 (5), 865-877. [Abstract]

Boycott, B., & Wassle, H. (1999). Parallel processing in the mammalian retina: the

Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 40 (7), 1313-1327. [Abstract]

Bringmann, A., Pannicke, T., Biedermann, B., Francke, M., Iandiev, I., Grosche, J.,

Wiedemann, P., Albrecht, J., & Reichenbach, A. (2009). Role of retinal glial cells in

neurotransmitter uptake and metabolism. Neurochem Int, 54 (3-4), 143-160. [Abstract]

Bringmann, A., Pannicke, T., Grosche, J., Francke, M., Wiedemann, P., Skatchkov, S.N.,

Osborne, N.N., & Reichenbach, A. (2006). Muller cells in the healthy and diseased retina.

Prog Retin Eye Res, 25 (4), 397-424. [Abstract]

Burns, M.E. (2010). Deactivation mechanisms of rod phototransduction: the Cogan

lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 51 (3), 1282-1288. [Abstract]

Burns, M.E., & Pugh, E.N., Jr. (2010). Lessons from photoreceptors: turning off g-protein

signaling in living cells. Physiology (Bethesda), 25 (2), 72-84. [Abstract]

Bush, R.A., & Sieving, P.A. (1994). A proximal retinal component in the primate photopic

ERG a-wave. Invest Ophthalmol Vis Sci, 35 (2), 635-645. [Abstract]

52

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Bush, R.A., & Sieving, P.A. (1996). Inner retinal contributions to the primate photopic

fast flicker electroretinogram. J Opt Soc Am A, 13 (3), 557-565. [Abstract]

Chiti, Z., North, R.V., Mortlock, K.E., & Drasdo, N. (2003). The S-cone electroretinogram:

a comparison of techniques, normative data and age-related variation. Ophthalmic

Physiol Opt, 23 (4), 370-376. [Abstract]

Cho, N.C., Poulsen, G.L., Ver Hoeve, J.N., & Nork, T.M. (2000). Selective loss of S-cones

in diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol, 118 (10), 1393-1400. [Abstract]

Dacey, D.M. (1999). Primate retina: cell types, circuits and color opponency. Prog Retin

Eye Res, 18 (6), 737-763. [Abstract]

Dacey, D.M. (2000). Parallel pathways for spectral coding in primate retina. Annu Rev

Neurosci, 23, 743-775. [Abstract]

Das, D., Wilkie, S.E., Hunt, D.M., & Bowmaker, J.K. (1999). Visual pigments and oil

droplets in the retina of a passerine bird, the canary Serinus canaria:

microspectrophotometry and opsin sequences. Vision Res, 39 (17), 2801-2815.

[Abstract]

De Vries, S.H. (2000). Bipolar cells use kainate and AMPA receptors to filter visual

information into separate channels. Neuron, 28 (3), 847-856.

Deng, W.T., Sakurai, K., Liu, J., Dinculescu, A., Li, J., Pang, J., Min, S.H., Chiodo, V.A.,

Boye, S.L., Chang, B., Kefalov, V.J., & Hauswirth, W.W. (2009). Functional

interchangeability of rod and cone transducin alpha-subunits. Proc Natl Acad Sci U S A,

106 (42), 17681-17686. [Abstract]

Dizhoor, A.M. (2000). Regulation of cGMP synthesis in photoreceptors: role in signal

transduction and congenital diseases of the retina. Cell Signal, 12 (11-12), 711-719.

[Abstract]

Doly, M. (1997). Phénomènes chimiques de la vision et transmission synaptique de la

rétine. Encycl. Médico-chirurgicale: Ophtalmologie (pp. 1-8). Paris: Elsevier.

Dong, C., & Hare, W. (2002). GABAc feedback pathway modulates the amplitude and

kinetics of ERG b-wave in a mammalian retina in vivo. Vision Res, 42 (9), 1081-1087.

[Abstract]

Donner, K. (1992). Noise and the absolute thresholds of cone and rod vision. Vision Res,

32 (5), 853-866. [Abstract]

Dowling, J.E. (1987). The Retina. An approachable part of the brain. (pp. 1-327). UK:

Belknap Press of Harvard University.

Ebrey, T., & Koutalos, Y. (2001). Vertebrate photoreceptors. Prog Retin Eye Res, 20 (1),

49-94. [Abstract]

Farber, D. (1995). From mice to men: the cyclic GMP phosphodiesterase gene in vision

and disease. The Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 36 (2), 263-275. [Abstract]

Fischer, A.J. (2005). Neural regeneration in the chick retina. Prog Retin Eye Res, 24 (2),

161-182. [Abstract]

Fischer, A.J., & Reh, T.A. (2003). Potential of Muller glia to become neurogenic retinal

progenitor cells. Glia, 43 (1), 70-76. [Abstract]

53

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Fisher, S.K., & Lewis, G.P. (2003). Muller cell and neuronal remodeling in retinal

detachment and reattachment and their potential consequences for visual recovery: a

review and reconsideration of recent data. Vision Res, 43 (8), 887-897. [Abstract]

Franze, K., Grosche, J., Skatchkov, S.N., Schinkinger, S., Foja, C., Schild, D.,

Uckermann, O., Travis, K., Reichenbach, A., & Guck, J. (2007). Muller cells are living

optical fibers in the vertebrate retina. Proc Natl Acad Sci U S A, 104 (20), 8287-8292.

[Abstract]

Froehlich, J., & Kaufman, D.I. (1993). The pattern electroretinogram: N95 amplitudes in

normal subjects and optic neuritis patients. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 88 (2),

83-91. [Abstract]

Gerber, U. (2003). Metabotropic glutamate receptors in vertebrate retina. Doc

Ophthalmol, 106 (1), 83-87. [Abstract]

Gordon, W.C., & Bazan, N.G. (1997). Retina. In Harding JJ, ed. Biochemistry ot the eye,

Chap 6 (pp. 144-275): Chapman & Hall Medical.

Gouras, P., & MacKay, C. (2000). A new component in the a-wave of the human cone

electroretinogram. Doc Ophthalmol, 101 (1), 19-24. [Abstract]

Haegerstrom-Portnoy, G., & Adams, A.J. (1983). Spatial sensitization properties of the

blue-sensitive cone pathway. In Colour Vision. Physiology and psychophysics (pp. 505-

513). London: Academic Press Inc.

Haegerstrom-Portnoy, G., Hewlett, S.E., & Barr, S.A.N. (1989). S cone loss with aging.

In Colour Vision Deficiencies (pp. 345-352). Dordrecht: Kluwer Academic Press.

Hare, W., & Ton, H. (2002). Effects of APB, PDA, and TTX on ERG responses recorded

using both multifocal and conventional methods in monkey. Effects of APB, PDA, and TTX

on monkey ERG responses. Doc Ophthalmol, 105 (2), 189-222. [Abstract]

Hargrave, P. (2001). Rhodopsin structure, function, and topography the Friedenwald

lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 42 (1), 3-9. [Abstract]

Hayashi, T., Gekka, T., Takeuchi, T., Goto-Omoto, S., & Kitahara, K. (2007). A novel

homozygous GRK1 mutation (P391H) in 2 siblings with Oguchi disease with markedly

reduced cone responses. Ophthalmology, 114 (1), 134-141. [Abstract]

Holder, G.E. (1987). Significance of abnormal pattern electroretinography in anterior

visual pathway dysfunction. Br J Ophthalmol, 71 (3), 166-171. [Abstract]

Hubel, D.H., & Wiesel, T. (1979). Les mécanismes cérébraux de la vision. In Les

mécanismes cérébraux de la vision (pp. 79-93).

Hull, B.M., & Thompson, D.A. (1989). A review of the clinical applications of the pattern

electroretinogram. Ophthalmic Physiol Opt, 9 (2), 143-152. [Abstract]

Hunt, D.M., Buch, P., & Michaelides, M. (2010). Guanylate cyclases and associated

activator proteins in retinal disease. Mol Cell Biochem, 334 (1-2), 157-168. [Abstract]

Jacobs, G. (1998). Photopigments and seeing--lessons from natural experiments: the

Proctor lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 39 (12), 2204-2216. [Abstract]

Jadhav, A.P., Roesch, K., & Cepko, C.L. (2009). Development and neurogenic potential of

Muller glial cells in the vertebrate retina. Prog Retin Eye Res, 28 (4), 249-262. [Abstract]

54

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Kamermans, M., & Spekreijse, H. (1995). Spectral behavior of cone-driven horizontal

cells in teleost retina. Progress in Retinal and Eye Research, 313-360.

Kamiyama, M., Yamamoto, S., Nitta, K., & Hayasaka, S. (1996). Undetectable S cone

electroretinogram b-wave in complete congenital stationary night blindness. Br J

Ophthalmol, 80 (7), 637-639. [Abstract]

Kaplan, E., Lee, B.B., & Shapley, R.M. (1990). New views of primate retinal function.

Progress in Retinal Research (pp. 273-336).

Karwoski C, & Kawasaki K (1991). Oscillatory potentials. Principle and practice of clinical

electrophysiology of vision., Chap 16 (pp. 125-128). St Louis: Mosby Year Book.

Kawamura, S. (1995). Phototransduction, excitation and adaptation. In Neurobiology and

clinical aspects of the outer retina (p. 105). Chapman & Hall.

Kofuji, P., Biedermann, B., Siddharthan, V., Raap, M., Iandiev, I., Milenkovic, I.,

Thomzig, A., Veh, R.W., Bringmann, A., & Reichenbach, A. (2002). Kir potassium channel

subunit expression in retinal glial cells: implications for spatial potassium buffering. Glia,

39 (3), 292-303. [Abstract]

Kohl, S., Varsanyi, B., Antunes, G.A., Baumann, B., Hoyng, C.B., Jagle, H., Rosenberg,

T., Kellner, U., Lorenz, B., Salati, R., Jurklies, B., Farkas, A., Andreasson, S., Weleber,

R.G., Jacobson, S.G., Rudolph, G., Castellan, C., Dollfus, H., Legius, E., Anastasi, M.,

Bitoun, P., Lev, D., Sieving, P.A., Munier, F.L., Zrenner, E., Sharpe, L.T., Cremers, F.P.,

& Wissinger, B. (2005). CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal

recessive achromatopsia. Eur J Hum Genet, 13 (3), 302-308. [Abstract]

Kolb, H. (1994). The architecture of functional neural circuits in the vertebrate retina.

The Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 35 (5), 2385-2404. [Abstract]

Kolb, H., & Lipetz, L. (1991). The anatomical basis for colour vision in the vertabrate

retina. In Vision and visual dysfunction: The perception of colour (pp. 136-137):

MacMillan Press.

Kondo, M., & Sieving, P.A. (2001). Primate photopic sine-wave flicker ERG: vector

modeling analysis of component origins using glutamate analogs. Invest Ophthalmol Vis

Sci, 42 (1), 305-312. [Abstract]

Korenbrot, J.I., & Rebrik, T.I. (2002). Tuning outer segment Ca2+ homeostasis to

phototransduction in rods and cones. Adv Exp Med Biol, 514, 179-203. [Abstract]

Kraft, T., Neitz, J., & Neitz, M. (1998). Spectra of human L cones. Vision Research, 38,

3663-3670. [Abstract]

Krizaj, D. (2000). Mesopic state: cellular mechanisms involved in pre- and post-synaptic

mixing of rod and cone signals. Microsc Res Tech, 50 (5), 347-359. [Abstract]

Lachapelle P (2006). Heckenlively JR, Arden GB, Eds, Principles and Practice of Clinical

Electrophysiology of Vision. Chap 43: The Oscillatory Potentials of the Electroretinogram

(pp. 565-580). London UK: The MIT Press.

Lamb, T.D., & Pugh, E.N., Jr. (2006). Phototransduction, dark adaptation, and rhodopsin

regeneration the proctor lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 47 (12), 5137-5152.

[Abstract]

55

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Lee, R.H., Lieberman, B.S., Yamane, H.K., Bok, D., & Fung, B.K. (1992). A third form of

the G protein beta subunit. 1. Immunochemical identification and localization to cone

photoreceptors. J Biol Chem, 267 (34), 24776-24781. [Abstract]

Lei, B., & Perlman, I. (1999). The contributions of voltage- and time-dependent

potassium conductances to the electroretinogram in rabbits. Vis Neurosci, 16 (4), 743-

754. [Abstract]

Leid, J. (2008). Spécial Vision des couleurs. Supplément Ophtalmologie n° 32 (pp. 1-86):

Propos-Biopharma.

Leskov, I.B., Klenchin, V.A., Handy, J.W., Whitlock, G.G., Govardovskii, V.I., Bownds,

M.D., Lamb, T.D., Pugh, E.N., & Arshavsky, V. (2000). The gain of rod

phototransduction: reconciliation of biochemical and electrophysiological measurements.

Neuron, 27 (3), 525-537. [Abstract]

Lewis, G.P., & Fisher, S.K. (2000). Muller cell outgrowth after retinal detachment:

association with cone photoreceptors. Invest Ophthalmol Vis Sci, 41 (6), 1542-1545.

[Abstract]

Lolley, R.N., & Lee, R.H. (1990). Cyclic GMP and photoreceptor function. Faseb J, 4 (12),

3001-3008. [Abstract]

Maeda, H., Nakamura, M., & Negi, A. (2001). Selective reduction of the S-cone

component of the electroretinogram in Posner-Schlossman syndrome. Eye (Lond), 15 (Pt

2), 163-167. [Abstract]

Maffei, L., Fiorentini, A., Bisti, S., & Hollander, H. (1985). Pattern ERG in the monkey

after section of the optic nerve. Exp Brain Res, 59 (2), 423-425. [Abstract]

Marmor, M.F., Cabael, L., Shukla, S., Hwang, J.C., & Marcus, M. (2004). Clinical S-cone

ERG recording with a commercial hand-held full-field stimulator. Doc Ophthalmol, 109

(1), 101-107. [Abstract]

Masland, R.H. (2001). The fundamental plan of the retina. Nat Neurosci, 4 (9), 877-886.

[Abstract]

Maubaret, C., & Hamel, C. (2005). [Genetics of retinitis pigmentosa: metabolic

classification and phenotype/genotype correlations]. J Fr Ophtalmol, 28 (1), 71-92.

[Abstract]

McIlwain, J.T. (1996). An introduction to the biology of vision. Chapitre 5 (pp. 63-74):

Cambridge University Press.

Menon, S.T., Han, M., & Sakmar, T.P. (2001). Rhodopsin: structural basis of molecular

physiology. Physiol Rev, 81 (4), 1659-1688. [Abstract]

Michaelides, M., Li, Z., Rana, N.A., Richardson, E.C., Hykin, P.G., Moore, A.T., Holder,

G.E., & Webster, A.R. (2009). Novel mutations and electrophysiologic findings in RGS9-

and R9AP-associated retinal dysfunction (Bradyopsia). Ophthalmology, 117 (1), 120-127.

[Abstract]

Miller, R.F., & Dowling, J.E. (1970). Intracellular responses of the Muller (glial) cells of

mudpuppy retina: their relation to b-wave of the electroretinogram. J Neurophysiol, 33

(3), 323-341. [Abstract]

56

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Mohand-Said, S., Hicks, D., Leveillard, T., Picaud, S., Porto, F., & Sahel, J.A. (2001).

Rod-cone interactions: developmental and clinical significance. Prog Retin Eye Res, 20

(4), 451-467. [Abstract]

Molday, R.S. (1998). Photoreceptor membrane proteins, phototransduction, and retinal

degenerative diseases. The Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 39 (13),

2491-2513. [Abstract]

Mollon, J.D. (1982). What is odd about the short-wavelength mechanism and why is it

disproportionately vulnerable to acquired damage? Report of a discussion. Doc

Ophthalmol Proc Ser (pp. 145-149). The Hague: Junk, W.

Morgan, I.G. (1992). What do amacrine cells do? Progress in Retinal Research (pp. 193-

214). Oxford: Pergamon.

Muniz, A., Villazana-Espinoza, E.T., Hatch, A.L., Trevino, S.G., Allen, D.M., & Tsin, A.T.

(2007). A novel cone visual cycle in the cone-dominated retina. Exp Eye Res, 85 (2),

175-184. [Abstract]

Murakami, M., Miyachi, E.I., & Takahashi, K.I. (1995). Modulation of gap junctions

between horizontal cells by second messengers. Progess in Retinal and Eye Research (pp.

197-221).

Nathans, J. (1990). Les gènes de la vision des couleurs. In Les mécanismes de la vision.

Pour la Science, Chap.4 (pp. 57-68). Belin.

Nathans, J., & Hogness, D. (1984). Isolation and nucleotide sequence of the gene

encoding human rhodopsin. Proc Natl Acad Sci U S A, 81 (15), 4851-4855. [Abstract]

Nathans, J., Thomas, D., & Hogness, D. (1986). Molecular genetics of human color

vision: the genes encoding blue, green, and red pigments. Science, 232 (4747), 193-

202. [Abstract]

Neitz, M., & Neitz, J. (1998). Molecular genetics and the biological basis of color vision. In

Color vision, Chap.5 (pp. 101-119). Berlin: Walter de Gruyter.

Nelson, R., von Litzow, A., Kolb, H., & Gouras, P. (1975). Horizontal cells in cat retina

with independent dendritic systems. Science, 189 (4197), 137-139. [Abstract]

Nishiguchi, K.M., Sandberg, M.A., Gorji, N., Berson, E.L., & Dryja, T.P. (2005). Cone

cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with achromatopsia,

macular degeneration, and other hereditary cone diseases. Hum Mutat, 25 (3), 248-258.

[Abstract]

Pan, Z.H., & Hu, H.J. (2000). Voltage-dependent Na(+) currents in mammalian retinal

cone bipolar cells. J Neurophysiol, 84 (5), 2564-2571. [Abstract]

Pepe, I.M. (2001). Recent advances in our understanding of rhodopsin and

phototransduction. Prog Retin Eye Res, 20 (6), 733-759. [Abstract]

Piccolino, M. (1986). Horizontal cells: historical controversies and new interest. Progress

in Retinal Research (pp. 147-163).

Piccolino, M. (1995). The feedback synapse from horizontal cells to cone photoreceptors

in the vertebrate retina. Progress in Retinal and Eye Research, (1), 141-196.

57

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Picones, A., & Korenbrot, J. (1992). Permeation and interaction of monovalent cations

with the cGMP-gated channel of cone photoreceptors. J Gen Physiol, 100 (4), 647-673.

[Abstract]

Quigley, M., Roy, M.S., Barsoum-Homsy, M., Chevrette, L., Jacob, J.L., & Milot, J.

(1996). On- and off-responses in the photopic electroretinogram in complete-type

congenital stationary night blindness. Doc Ophthalmol, 92 (3), 159-165. [Abstract]

Rabin, J., & Adams, A.J. (1992). Lightness induction in the S-cone pathway. Vision Res,

32 (9), 1771-1774. [Abstract]

Rebrick, T., Kotelnikova, E., & Korenbrot, J. (2000). Time course and Ca(2+) dependence

of sensitivity modulation in cyclic GMP-gated currents of intact cone photoreceptors. J

Gen Physiol, 116 (4), 521-534. [Abstract]

Reichenbach, A., Germer, A., Bringmann, A., Biedermann, B., Pannicke, T., Francke, M.,

Kuhrt, H., Reichelt, W., & Mack, A. (1998). Glio-neuronal interactions in retinal

development. In Development and Organisation of the retina (pp. 121-146). New York:

Plenum Press.

Reichenbach, A., & Robinson, S.R. (1995). The involvement of Müller cells in the outer

retina. In Neurobiology and clinical aspects of the outer retina (pp. 395-416). London:

Chapman & Hall.

Robson, J.G., & Frishman, L.J. (1998). Dissecting the dark-adapted electroretinogram.

Doc Ophthalmol, 95 (3-4), 187-215. [Abstract]

Sahel, J.A., Mohand-Said, S., & Leveillard, T. (2005). [Neuroprotection of photoreceptor

cells in rod-cone dystrophies: from cell therapy to cell signalling]. C R Biol, 328 (2), 163-

168. [Abstract]

Schiller, P.H. (1996). The ON and OFF channels of the mammalian visual system.

Progress in Retinal and Eye Research, 15 (1), 173-195.

Schnapf, J., & Baylor, D. (1987). Les cellules photoréceptrices de l'oeil. In Pour la Science

(pp. 34-41). Paris: Belin.

Scholl, H.P., Langrova, H., Weber, B.H., Zrenner, E., & Apfelstedt-Sylla, E. (2001).

Clinical electrophysiology of two rod pathways: normative values and clinical application.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 239 (2), 71-80. [Abstract]

Sharma, R.K., & Johnson, D.A. (2000). Molecular signals for development of neuronal

circuitry in the retina. Neurochem Res, 25 (9-10), 1257-1263. [Abstract]

Shiells R, & Falk G (1995). Signal transduction in retinal bipolar cells. Prog Retin Eye Res,

(14/1), 223-247.

Sieving, P.A. (1993). Photopic ON- and OFF-pathway abnormalities in retinal dystrophies.

Trans Am Ophthalmol Soc, 91, 701-773. [Abstract]

Sieving, P.A., Murayama, K., & Naarendorp, F. (1994). Push-pull model of the primate

photopic electroretinogram: a role for hyperpolarizing neurons in shaping the b-wave. Vis

Neurosci, 11 (3), 519-532. [Abstract]

Sjoberg, S., Neitz, M., Balding, S., & Neitz, J. (1998). L-cone pigment genes expressed in

normal colour vision. Vision Res, 38 (21), 3213-3219. [Abstract]

58

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Snellman, J., Kaur, T., Shen, Y., & Nawy, S. (2008). Regulation of ON bipolar cell

activity. Prog Retin Eye Res, 27 (4), 450-463. [Abstract]

Speros, P., & Price, J. (1981). Oscillatory potentials. History, techniques and potential

use in the evaluation of disturbances of retinal circulation. Surv Ophthalmol, 25 (4), 237-

252. [Abstract]

Stryer, L. (1986). Cyclic GMP cascade of vision. Annu Rev Neurosci, 9, 87-110. [Abstract]

Sustar, M., Hawlina, M., & Brecelj, J. (2006). ON- and OFF-response of the photopic

electroretinogram in relation to stimulus characteristics. Doc Ophthalmol, 113 (1), 43-52.

[Abstract]

Swanson, W.H., Birch, D.G., & Anderson, J.L. (1993). S-cone function in patients with

retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci, 34 (11), 3045-3055. [Abstract]

Tachibana, M. (1995). Neurotransmitter release from bipolar cells. In Neurobiology and

clinical aspects of the outer Retina (pp. 349-368).

Tachibanaki, S., Shimauchi-Matsukawa, Y., Arinobu, D., & Kawamura, S. (2007).

Molecular mechanisms characterizing cone photoresponses. Photochem Photobiol, 83 (1),

19-26. [Abstract]

Thoreson, W.B., & Witkovsky, P. (1999). Glutamate receptors and circuits in the

vertebrate retina. Prog Retin Eye Res, 18 (6), 765-810. [Abstract]

Thummel, R., Kassen, S.C., Enright, J.M., Nelson, C.M., Montgomery, J.E., & Hyde, D.R.

(2008). Characterization of Muller glia and neuronal progenitors during adult zebrafish

retinal regeneration. Exp Eye Res, 87 (5), 433-444. [Abstract]

Tovée, M.J. (1996). An introduction to the visual system. (pp. 1-202): Cambridge

University Press.

Ueno, S., Kondo, M., Ueno, M., Miyata, K., Terasaki, H., & Miyake, Y. (2006).

Contribution of retinal neurons to d-wave of primate photopic electroretinograms. Vision

Res, 46 (5), 658-664. [Abstract]

van de Grind, W.A., Lankheet, M.J., van Wezel, R.J., Rowe, M.H., & Hulleman, J. (1996).

Gain control and hyperpolarization level in cat horizontal cells as a function of light and

dark adaptation. Vision Res, 36 (24), 3969-3985. [Abstract]

Vaney, D. (1994). Patterns of neuronal coupling in the retina. Progress in Retinal

Research (pp. 301-355). Oxford: Pergamon Press.

Vaney, D.I. (1997). Neuronal coupling in rod-signal pathways of the retina. Invest

Ophthalmol Vis Sci, 38 (2), 267-273. [Abstract]

Vardi, N., & Smith, R.G. (1996). The AII amacrine network: coupling can increase

correlated activity. Vision Res, 36 (23), 3743-3757. [Abstract]

Verweij, J., Dacey, D.M., Peterson, B.B., & Buck, S.L. (1999). Sensitivity and dynamics of

rod signals in H1 horizontal cells of the macaque monkey retina. Vision Res, 39 (22),

3662-3672. [Abstract]

Wachtmeister, L. (1998). Oscillatory potentials in the retina: what do they reveal. Prog

Retin Eye Res, 17 (4), 485-521. [Abstract]

59

Œil et Physiologie de la Vision – III-2

Wald, G. (1968). The molecular basis of visual excitation. Nature, 219 (5156), 800-807.

[Abstract]

Wang, J.S., & Kefalov, V.J. (2009). An alternative pathway mediates the mouse and

human cone visual cycle. Curr Biol, 19 (19), 1665-1669. [Abstract]

Wassle, H., Heinze, L., Ivanova, E., Majumdar, S., Weiss, J., Harvey, R.J., & Haverkamp,

S. (2009). Glycinergic transmission in the Mammalian retina. Front Mol Neurosci, 2, 6.

[Abstract]

Winkler, B.S., Arnold, M.J., Brassell, M.A., & Puro, D.G. (2000). Energy metabolism in

human retinal Muller cells. Invest Ophthalmol Vis Sci, 41 (10), 3183-3190. [Abstract]

Witkovsky, P., & Dearry, A. (1992). Functionals role of dopamine in the vertebrate retina.

Progress in Retinal Research (pp. 247-292). Oxford: Pergamon.

Wu, S.M. (1991). Signal transmission and adaptation-induced modulation of

photoreceptor synapses in the retina. Progress in Retinal Research (pp. 27-44). Oxford:

Pergamon Press.

Yamamoto, S., Hayashi, M., Takeuchi, S., Shirao, Y., Kita, K., & Kawasaki, K. (1997).

Normal S cone electroretinogram b-wave in Oguchi's disease. Br J Ophthalmol, 81 (12),

1043-1045. [Abstract]

Yamazaki, Y., Drance, S.M., Lakowski, R., & Schulzer, M. (1988). Correlation between

color vision and highest intraocular pressure in glaucoma patients. Am J Ophthalmol, 106

(4), 397-399. [Abstract]

Yang, X.L. (2004). Characterization of receptors for glutamate and GABA in retinal

neurons. Prog Neurobiol, 73 (2), 127-150. [Abstract]

Yau, K.W. (1994). Phototransduction mechanism in retinal rods and cones. The

Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci, 35 (1), 9-32. [Abstract]

Zrenner, E. (1982). Electrophysiologycal characteristics of the blue sensitive mechanism:

test of a model of cone interaction under physiological and pathological. Doc Ophthalmol

Proc Ser (pp. 103-125). The Hague: Junk, W.

60