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Il farmaco generico: Bioequivalenza
Prof. Maria Del Zompo
Disciplina: Farmacologia ClinicaDipartimento di Neuroscienze
Università di Cagliari
Corso di Laurea di Medicina e Chirurgia
Corso Integrato di FARMACOLOGIA - Canale PARI
Bile
Rene
Enterocita
Piccolo Intestino
Circolazione
Sistemica
Sistema Portale
Circolazione-Interfaccia TissutaleEs.: Barriera Ematoencefalica
Tessuto “Target”
FarmacoMetabolita
Processi di escrezione del farmaco o del suo metabolitaProcessi di assorbimento del farmaco
Fegato
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane
cellulari: diffusione passiva• La capacità di un farmaco di
attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione (cdr)
• Il cdr di una sostanza dipende dalle sue caratteristiche chimico-fisiche
• Molecole con cdr più alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari
Trasporto di farmaci attraverso le membrane cellulari
• Diffusione passiva: regolato dal grado di lipofilia
• Diffusione attraverso canali• Diffusione mediata da un
trasportatore• Endocitosi in fase fluida• Endocitosi mediata da recettore
Caratteristiche delle principali barriere cellulari:
l’endotelio• L’endotelio capillare è una barriera molto
labile per composti a basso peso molecolare• Molecole idrofiliche e polarizzate passano
attraverso i pori (fattore limitante la dimensione molecolare)
• Molecole liposolubili: il passaggio dipende dal coefficiente di ripartizione
• SOLO le molecole di FARMACO LIBERO in soluzione passano
• Variazioni dell’endotelio (fenomeni di flogosi) possono influenzare l’assorbimento dei farmaci
Caratteristiche della permeabilità capillare
• La permeabilità è diversa nei vari distretti capillari
• La velocità con cui il farmaco raggiunge gli spazi interstiziali di un determinato distretto tessutale è influenzata non solo da variazioni di permeabilità ma anche da variazioni della perfusione del letto capillare
Farmacocinetica / FarmacodinamicaFarmaco nei tessuti
Dose somministrata
Farmaco nella circolazione
sistemica
Farmaco metabolizzato
o escreto
Farmaco al sito
d’azione
VOLUME DI DISTRIBUZIONEBIODISPONIBILITA’
CLEARANCE
EFFETTO FARMACOLOGICO
FARMACOCINETICA: Cosa il corpo fa al farmaco
FARMACODINAMICA
Cosa il farmaco fa al corpo
La farmacocinetica
Descrive
il movimento (greco - kinesis)
di un farmaco (greco - pharmacon)
nel corpo
AUC area sottesa alla curva ed è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell’organismo
Cmax indica il picco di concentrazione plasmatica
Tmax indica il tempo necessario a raggiungere la Cmax
Emivita (t1/2)
• Tempo necessario per dimezzare la concentrazione del farmaco
• Si riferisce all’eliminazione o all’emivita finale del farmaco
Biodisponibilità frazionale (F)
• La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione
• Per la somministrazione e.v., F=1
• Per la somministrazione orale F è spesso <1
Effetto di primo passaggio
• La frazione o la percentuale di un farmaco somministrato oralmente rimosso nel primo passaggio attraverso la parete gastrointestinale e/o il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica
• Convenzionalmente:
Primo passaggio = 1 - biodisponibilità frazionale
Biodisponibilità frazionale (F)
• La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione
• Per la somministrazione e.v., F=1
• Per la somministrazione orale F è spesso <1
Variabilità interindividualeFarmacogenetica
• Ci sono ampie differenze interindividuali nella capacità di metabolizzazione del farmaco che possono derivare da differenza determinate geneticamente nei livelli basali di espressione di un enzima
• I metabolizzatori deboli avranno alte concentrazioni plasmatiche del farmaco genitore e basse concentrazioni plasmatiche dei metaboliti
Variabilità interindividuale
Enzima Difettogenetico
Fenotipo Frequenza Substrati tipici
Colinesterasi Mutazione apuntoAsp ---- Gly
Incapace dimetabolizzare lasuccinilcolina
0.03% Suxametonio(succinilcolina)
CYP2D6 Framsehift,delezione,mutazionedello spliceshite
Deboli metabolizzatoridei substrati del CYP2D6
5-10% Metoprololo,encainide, ecstasy
Acetiltransferasi 2 alleli –influenzano ilivellienzimatici
Acetilatori lenti e veloci 50%* Isoniazide,idralazina,sulfonamide
Solo il 5% dei giapposnesi sono lenti acetilatori
Bioequivalenza
Bio-international Conference 1994:
“due medicinali sono bioequivalenti quando i loro profili di concentrazione rispetto al tempo, ottenuti dalla stessa
dose molare, sono così simili che è improbabile che essi possano produrre differenze clinicamente rilevanti sugli
effetti terapeutici e collaterali”
Bioequivalenzatra due forme farmaceutiche
Tmax Cmax AUC
non sono statisticamente differenti
le due forme farmaceutiche sono dette
BIOEQUIVALENTI
BIOEQUIVALENZADue preparazioni farmaceutiche sono dette:• clinicamente equivalenti se contengono lo
stesso farmaco alle stesse dosi• biologicamente equivalenti se danno le stesse
[ ] plasmatiche nel tempo quando somministrate allo stesso individuo
• terapeuticamente equivalenti se danno lo stesso effetto terapeutico quando somministrate allo stesso individuo
Farmaci generici secondo l’OMS (WHO)
Il generico è un medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore, che viene posto in commercio dopo la scadenza del brevetto:
• generici “branded”: copie di specialità medicinali recanti un proprio marchio distintivo
• generici “semi-branded”: commercializzati con il nome della molecola seguito dal nome del produttore
• generici puri o unbranded
Farmaci generici secondo la legge italiana (legge 425 8/8/1996)
Medicinale a base di uno o più principi attivi prodotto industrialmente, non protetto da brevetto:
• identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo
• seguita dal nome dell’industria produttrice• che sia bioequivalente• con la stessa composizione, forma
farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche
Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners
To date there are no documented examples of a generic product manufactured to meet its approved specifications that could not be used interchangeably with the corresponding brand-name drug.
Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners
Questions have been raised in the past, as well, regarding brand name and generic products about which there could be concern that quality failures might represent a public safety hazard. FDA has performed post-marketing testing on many of these drugs to assess their quality. In one instance, more than 400 samples of 24 marketed brand-name and generic drug products were tested and found to meet the established standards of purity and quality
Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners
Because patients may pay closer attention to their symptoms when the substitution of one drug product for another occurs, an increase in symptoms may be reported at that time, and anecdotal reports of decreased efficacy or increased toxicity may result. Upon investigation by FDA, no problems attributed to substitution of one approved drug product for another has occurred.