IL PERCORSO DELLO STEMI NEL 2014

Nuovi farmaci anti-trombotici

Michele RomanoU.O. di Cardiologia

Azienda Ospedaliera “Carlo Poma”Mantova

Nuovi farmaci anti-trombotici

San Gennaro: il mistero della liquefazionedel sangue

Cascata emocoagulativa

Cascata emocoagulativa:fase di amplificazione

•Il complesso FXa-FVaconverte la protrombina intrombina•Attivazione di FVIII, FV, FXI epastrine•FXIa converte FIX in FIXa•Piastrine attivate legano FVae il complesso FVIIIa-FIXa•Aggregazione piastrinica

Cascata emocoagulativa:fase di propagazione

•Il complesso FVIIIa-FIXaattiva FX sulle piastrine• FXa e FVa aumentano laconversione di protrombinain trombina•Attivazione del fibrinogenoin fibrina•Formazione del coagulostabile

Eparina NFEparina BPM

+Antitrombina III

Eparina NFEparina BPM

+Antitrombina III

BivalirudinaBivalirudinaFondaparinux

Fondaparinux

TrombinaSerotoninaEpinefrinaCollagene

Attivazione

ActivatedPlatelet

COX

Degranulazione

Aspirina

Recettore

Gp IIb/IIIa

per ilfibrinogeno

Alle altre piastrine

ClopidogrelPrasugrelTicagrelor

Agonisti piastriniciADPATPserotoninacalciomagnesio

Anti GPIIb IIIa

TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor.

RecettoreP2Y12

•Acido acetilsalicilico•Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente•Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2)•Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa•Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 èinibita al 90%)

SCA NSTEMI:riduzione del rischio di eventi cardiovascolari46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare

SCA STEMI:

23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)

Farmaco Struttura Profarmaco

Legame Emivita Steady-state

Picco diinibizionepiastrinica

Via efrequenzadisommministrazione

Clopidogrel(Plavix)

Tienopiridina

Si conunmetabolitaattivo

Irreversibile 6-8 ore 3-7 giorni 4 ore Orale600 mg bolo75 mg /die

•Tienopiridine Profarmaci•Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi delCYP450•Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinicoP2Y12•Inibizione irreversibile delle piastrine

Cum

ulat

ive

Haza

rd R

ate

CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ InfartoMiocardico/Stroke

CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events;RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Clopidogrel + Aspirina*

3 6 9

Placebo + Aspirina*

Mesi di Follow-up0 12

20% RRR

95% CI 0.80(0.72-0.90)p=0.00009†

9.3%(N=582)

11.4%(N=719)

* In associazione alla terapia standard

Giorni di follow-up

Cum

ulat

ive

Haza

rd R

ate

Mehta SR Lancet 2001;358:527-533

End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vasotarget

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

30% RRR

6.4%

4.5%

Clopidogrel+ aspirina*

Placebo+ aspirina*

N=2658

95% CI 0.70 (0.56-1.00)p=0.03

(N=86)

(N=59)

PCI= angioplastica coronarica percutaneaCURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events;RRR=Riduzione del Rischio Relativo

* In associazione alla terapia standard

Giorni di Follow-up

Cum

ulat

ive

Haza

rd R

ate

0.15

0.10

0.05

0.0

0 100 200 300 400

12.6%

8.8%

N=2658

Clopidogrel+ Aspirina*

Placebo+ Aspirina*

31% RRR

(N=169)

(N=116)

95% CI 0.69 (0.54-0.87)p=0.002

End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up

Mehta SR Lancet 2001;358:527-533PCI=Angioplastica coronarica percutanea;CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events;RRR= Riduzione del Rischio Relativo

* In associazione alla terapia standard

2.0%

1.5%1.7%

1.1%

RR 1.3195% CI (1.01-1.70)

RR 1.4895% CI (1.10-1.99)

≤ 30 giorni doporandomizzazone

> 30 giorni doporandomizzazione

ClopidogrelN=6259

PlaceboN=6303

Perc

ent

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events;RR=Relative risk

Farmaco Struttura Profarmaco

Legame Emivita Steady-state

Picco diinibizionepiastrinica

Via efrequenzadisommministrazione

Prasugrel(Effient)

Tienopiridina

Si conunmetabolitaattivo

Irreversibile 8 ore 2-4 giorni 2 ore Orale60 mg bolo10 mg /die

Curva di Kaplan –Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up

End point di efficacia a 15 mesi

End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

Farmaco Struttura Profarmaco

Legame Emivita Steady-state

Picco diinibizionepiastrinica

Via efrequenzadisommministrazione

Ticagrelor PirimidinaAnalogodi ATP

No Reversibile 6-12 ore 2-3 giorni 2 ore Orale180 mg bolo90 mg x 2/die

End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke

11,7%

9,8%

RR 16%

HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003

Inic

iden

za c

umul

ativ

ade

gli e

nd p

oint

prim

ari

mesi

End point: tempo al primo sanguinamento maggiore

Inci

denz

a cu

mul

ativ

ade

i san

guin

amen

ti m

aggi

ori

11,20%11,58%

HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434

mesi

Inibitori indiretti dellatrombina: eparine Non frazionata A basso peso molecolare

Inibitori del fattore X Fondaparinux

Inibitori diretti dellatrombina Bivalirudina

Antitrombotici

• Eparina non frazionata • Eparina a basso pesomolecolare

• Miscela di mucopolisaccaridi adiverso peso molecolare

• Legame indiretto con la trombinaattraverso l’antitrombina III

• Elevato legame con le proteineplasmatiche

• Azione anticoagulante nonprevedibile

• Monitoraggio dell’APTT• Maggiore rischio

emorragico

• Polisaccaridi a peso molecolareminore e più costante

• 20-50% può legare la trombina• Azione anticoagulante più

prevedibile• Non necessita di

monitoraggio• Minore rischio

emorragico

• Pentasaccaride• Attivatore della antitrombina• Inattivatore indiretto selettivo del fattore X• Rapporto dose/risposta lineare• Attività anticoagulante prevedibile

End Point primario:Morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni

P= 0,007 perNon inferiorità

End Point primario: Morte a 180 giorni

Sanguinamenti maggiori a 9 giorni

Legame diretto alla trombina libera o legata Altamente selettivi e specifici Blocco degli effetti procoagulanti della trombina

Conversione di fibrinogeno in fibrina Attivazione delle piastrine Attivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti

Risposta anticoagulante prevedibile non necessita dititolazione per: Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti

ACUITY—Endpoint composito di ischemia

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Cum

ulat

ive

Even

ts (%

) Estimate P(log rank)7.3%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)

Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.377.7%

Bivalirudin alone (N=4612) 0.307.8%

Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.

Giorni di Randomizzazione

ACUITY—Endpoint sanguinamenti maggiori

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Cum

ulat

ive

Even

ts (%

) Estimate P(log rank)5.7%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)

Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.415.3%Bivalirudin alone (N=4612) <0.00013.0%

Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.

Giorni di Randomizzazione

Conclusioni• I nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia

antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamenti• I nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica

ma minore rischio di sanguinamenti• Il loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da:

– rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico delpaziente

– tipo di trattamento o di procedura che si intende effettuareper giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente