IL RISCHIO E LA PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN

MEDICINA INTERNA

Dott. Roberto MICONI

ASL ROMA 5OSPEDALE A.ANGELUCCI SUBIACOUOC MEDICINA D’URGENZA PS OBI

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV)

Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa patologia: il tromboembolismo venoso (TEV)

Terza più comune patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico

TVP 150/100.000/anno

EP 60-70/100.000/anno

Causa importante di mortalità e di morbilità

Heit. J Thromb Thrombolysis 2006;21:23

PATOGENESI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

STASI IPERCOAGULABILITA’

TRIADE DI VIRCHOW

Rudolf Ludwig Karl Virchow1821-1902

Venous Thromboembolism

IL 10% DELLE MORTI IN OSPEDALE SONO CAUSATE DA EP

IL 50% DEI PZ CON TVP PROSSIMALE PRESENTA EP ASINTOMATICA

40% PZ CON TVP E’ ASINTOMATICO

TVP ASINTOMATICA PRESENTE NELL’80% DEI PZ CON EP

TEV: CONSIDERAZIONI 1.

Total VTE events and mortality extrapolated to 25 EU countries

434,723

543,454

684,019

0

100,000

200,000

300,000

400,000

500,000

600,000

700,000

DVT PE VTE mortality*

No

. of

eve

nts

Cohen AT, et al. Thromb Haemost. Epub 2007 Sep 10.

1. Oger E. Thromb Haemost. 2000;83:657-60.

Causes of death in Europe

Deaths due to VTE (543,454)

exceeds combined deaths due to:1

AIDS (5,860)

breast cancer (86,831)

prostate cancer (63,636)

transport accidents (53,599)

1. Eurostat statistics on health and safety 2001 2. A T Cohen et al VITAE Study, Thrombosis and Haemostasis Oct 2007

TEV: CONSIDERAZIONI 2.

RECIDIVE TVP DALL’ESORDIO

40%

2°-3° MESE

1° MESE

10%

8 ANNI 30%

TEV: CONSIDERAZIONI 3.

LA PROFILASSI - LA DIAGNOSI –IL TRATTAMENTO PRECOCE

DEL TEV RIDUCONO

LA MORBILITA’

LA MORTALITA’

LE RECIDIVE

LA S. POSTFLEBITICA

RISCHIO DI TEV PAZIENTE INTERNISTICO

15% DEI PZ HA TVP IN ASSENZA DI PROFILASSI3.65% HA TEV IN ASSENZA DI PROFILASSI

Geerts: ACCP GUIDE LINES 2008 Gussoni: GEMINI STUDY GROUP 2009 Samama: MEDENOX NEJM 1999 Leizorovicz: PREVENT Circulation 2004 Cohen: ARTEMIS BMJ 2006

EPARINA NON FRAZIONATAEPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE

E FONDAPARINUX SONO EFFICACI NELLA PROFILASSI DEL TEV

L’OSPEDALIZZAZIONE PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AUMENTA DI 8 VOLTE IL RISCHIO DI TVP

ED E’ RESPONSABILE

OSPEDALIZZAZIONE E RISCHIO TROMBOTICO

25% DI TUTTI GLI EPISODI DI TEV50% TEV IN DIPARTIMENTI MEDICI

LA PROFILASSI FARMACOLOGICA:RIDUCE LA EP FATALE

NON AUMENTA RISCHIO SANGUINAMENTOHeit JA Arch Intern Med, 2000Dentali F: Arch Intern Med 2007

71% reduction in fatal PE

Fata

l PE

(%)

Surgical patients1–3

0,6%

2.1%

0

2

4

1966–1970 2000

Medical patients1–3

Fata

l PE

(%)

3,3%4,0%

0

2

4

Autopsy-detected fatal PE in surgical and medical patients (21,515): 1966–2000

18% reduction in fatal PE

1966–1970 2000

1. Cohen et al, 1996; 2. Cohen, 2009; 3. Alikhan et al, 2004

RISCHIO TROMBOTICO PAZIENTI OSPEDALIZZATI

IN OLTRE IL 70% DEI PZ: 1 FATTORE DI RISCHIO

NEL 40% DEI PZ : 3 O PIU’ FATTORI DI RISCHIO

IN ASSENZA DI PROFILASSI INCIDENZA TVP: 10-40% PZ FINO A 60% CHIRURGIA ORTOPEDICA

LA PROFILASSI ANTITROMBOTICA RIDUCE IL TEV E L’ EP FATALE

MA E’ SOTTOUTILIZZATA IN AMBITO MEDICO

Tapson VF: IMPROVE, Chest 2007Cohen AT: ENDORSE, Lancet 2008Gussoni G: GEMINI, Tromb Haemost 2009

APPROCCIO ALLA PROFILASSI DEL TEV NEL SINGOLO PAZIENTE

A. PROFILASSI INDISCRIMINATA PER GRUPPO DI RISCHIO PROCEDURALE (ES INT. CHIRURGICO ORTOPEDICO) ACCP

B. PROFILASSI INDIVIDUALIZZATA (RISK ASSESSMENT MODELS: RAM) STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO:

1. CARATTERISTICHE INDIVIDUALI O FATTORI DI PREDISPOSIZIONE

2. CONDIZIONI MORBOSE INCIDENTI O FATTORI DI ESPOSIZIONE

Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Di, Samama: Haematologica 2006, Minno: J Thromb Haemost 2005)

VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO INDIVIDUALE 1.

• STORIA PERSONALE DI TEV• TROMBOFILIA CONGENITA OMOZIGOTE • S. DA Ab ANTIFOSFOLIPIDI• EMIPLEGIA O PARAPLEGIA DA DANNO NEUROLOGICO• CANCRO IN FASE ATTIVA: 20%DEI PZ CON TEV• S. MIELOPROLIFERATIVA• CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA• INSUFFICIENZA RESPIRATORIA CON NIV• SCOMPENSO CARDIACO CLASSE NYHA III/IV• SEPSI• GRAVIDANZA O PUERPERIO (< 6 SETT. DAL PARTO)

FATTORI DI RISCHIO DI ALTO GRADO OR 2-9 SCORE 2

Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama: Haematologica 2006, Di Minno: J Thromb Haemost 2005)

VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO INDIVIDUALE 2.

FATTORI DI RISCHIO DI GRADO BASSO MEDIO OR <2 SCORE 1

• STORIA FAMILIARE DI TEV• OBESITA’ (IMC < 30)• TERAPIA ORMONALE CONTRACCETTIVA /SOSTITUTIVA• TROMBOFILIA CONGENITA ETEROZIGOTE• VARICI ARTI INFERIORI• BOWEL INFLAMMATORY DISEASE• BPCO RIACUTIZZATA ED INSUFFICIENZA RESPIRATORIA• CVC• RECENTE TRAUMA O CHIRURGIA (<1 MESE) • IMA• MALATTIA INFETTIVA ACUTA• IPOMOBILITA’ > 3GG (SCORE = 1.5)• ETA’: 40-60 AA (SCORE 0.5); 60-75 AA (SCORE 1); > 75 AA (SCORE 1.5)

Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama: Haematologica 2006, Di Minno: J Thromb Haemost 2005)

ALGORITMO PROFILASSI DEL TEV PZ INTERNISTICO

VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO

1.RISCHIO BASSO SCORE <2.5:

2.RISCHIO ELEVATO SCORE => 2.5

: dose raccomandata singolo farmaco: 2.5 mg die; 1.5se Cr/Cl20-50 ml/min

non frazionata basso dosaggio

Durata trattamento: Ricovero e fino a 28 gg dopo se persiste ipomobilitàSe elevato rischio sanguinamento: Solo mezzi fisici

Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama: Haematologica 2006, Minno: J Thromb Haemost 2005)

Risk factors for VTE

Patient

characteriticsDisease related Surgical therapy

Age Cancer Major surgery

Obesity Cardiac/respiratory failure Day case surgery

Varicose veins Myocardial infarction Lower extremity injuries

Immobilization Paralysis of lower limb(s) Major trauma

Pregnancy Infection Cancer

ThrombophiliaInflammatory bowel

disease

Hormone therapy Nephrotic syndrome

Previous VTE Polycythaemia

Adapted from Geerts et al, 2008

ACCP 2008 E ACCP 2012: COSA E’ CAMBIATO?

Nei pazienti cronicamente ipomobili che risiedano a casa o in RSA, il suggerimento è di

NON PRATICARE alcun tipo di trombo profilassi.

Un’attenzione speciale per i pazienti neoplastici

Individuare tra i pazienti medici ricoverati quelli ad alto rischio di TEV e di adottare solo

per essi una profilassi farmacologica

QUALI CANDIDATI TRA TUTTI I PAZIENTI….

LE ULTIME LINEE GUIDA ACCP HANNO UTILIZZATO

IL PADUA PREDICTION SCOREPER INDIVIDUARE IL PAZIENTE AD ALTO RISCHIO

TROMBOTICO DA SOTTOPORRE A TROMBOPROFILASSI

Per i pazienti a basso rischio di trombosinon è raccomandata la profilassi Antitrombotica

Grado 1B Linee Guida ACCP 2012

ACCP 2008

Trattamento Grado

If hospitalized for

congestive heart

failure or

severe respiratory

disease,

or who are

confined

to bed and have

one or more

additional risk

factors, including

active cancer,

previous VTE,

sepsis, acute

neurologic disease,

or inflammatory

bowel disease

LMWH,

LDUH, or

fondaparinux1A

Trattamento Grado

If increased risk

of thrombosis

LMWH,

LDUH, or

fondaparinux1B

ACCP 2012

Geerts et al. Chest 2008;133;381-453.Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.

IL RISCHIO EMORRAGICO ATTRIBUITO ALLA TROMBOPROFILASSI FARMACOLOGICA NON E’

PARTICOLARMENTE ELEVATO, TUTTAVIA E’ NECESSARIO STRATIFICARE TALE RISCHIO

prima di procedere alla profilassi

LE LINEE GUIDA ACCP HANNO UTILIZZATO L’IMPROVE SCORE PER

LA DEFINIZIONE DEL PAZIENTE AD AUMENTATO RISCHIO DI

SANGUINAMENTO IN CUI VALUTARE MOLTO ATTENTAMENTE IL

RAPPORTO RISCHIO BENEFICIO NELL’INIZIO DI UNA TROMBOPROFILASSI

...E IL RISCHIO EMORRAGICO?

Score di rischio emorragico IMPROVE(International Medical Prevention Registry on Venous

Thromboembolism)

PIU’ DELLA META’ DEI SANGUINAMENTI

AVVENIVA NEL 10% DEI PAZIENTI CON UNO SCORE >= 7

PROFILASSI FARMACOLOGICA:

Low-Dose Heparin (LDH).

Eparine a basso peso molecolare(LMWH).

Fondaparinux

QUALE PROFILASSI PER IL TEV?

In caso di controindicazione assoluta alla profilassi farmacologica e nei casi di aumentato

rischio di sanguinamento…

Casi SpecialiVena Cava Filters (VCFs)

Profilassi MeccanicaGraduate Compression Stockings (GCS)Pneumatic Compression Device (PVC)AV Foot Pumps

• L’IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE INTERNISTICO AD ALTO RISCHIO DI TEV, DA SOTTOPORRE A PROFILASSI FARMACOLOGICA, APPARE

DI IMPORTANZA FONDAMENTALE

• IL PADUA PREDICTION SCORE È ATTUALMENTE LO SCORE VALIDATO E RACCOMANDATO DALLE LINEE GUIDA (ACCP 2012)

• ALTRETTANTO IMPORTANTE È LA DEFINIZIONE DEL RISCHIO EMORRAGICO (BILANCIO RISCHIO/BENEFICIO DELLA PROFILASSI)

OTTENIBILE CON L’IMPROVE SCORE

• UNA RIVALUTAZIONE DEL RISCHIO DI TEV E DEL RISCHIO EMORRAGICO DEVE ESSERE EFFETTUATA ENTRO 24 ORE DAL

RICOVERO E OGNI VOLTA CHE LA SITUAZIONE CLINICA SI MODIFICA

PROFILASSI TEV: CONCLUSIONI 1.

• NEL PAZIENTE INTERNISTICO LA PROFILASSI PROLUNGATA DEL TEV OLTRE IL PERIODO DI DEGENZA IN OSPEDALE NON È RACCOMANDATA

• I RISULTATI DEI TRIAL (EXCLAIM, MAGELLAN, ADOPT) NONDIMOSTRANO UN VANTAGGIO DELLA PROFILASSI PROLUNGATA NEI

PAZIENTI DI PERTINENZA MEDICA PER UN AUMENTATO RISCHIO EMORRAGICO IN QUESTI PAZIENTI

• E’ IMPORTANTE IDENTIFICARE SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CON ELEVATO RISCHIO DI TEV ED CON BASSO RISCHIO EMORRAGICO CHE

POTREBBERO GIOVARSI DELLA PROFILASSI ESTESA

• APEX E MARINER POTREBBERO IDENTIFICARE UN NUOVO MARKER DI AUMENTATO RISCHIO TROMBOEMBOLICO NEI PAZIENTI INTERNISTICI

PROFILASSI TEV: CONCLUSIONI 2.

TVP TEV EP CONCLUSIONI 3.

LA DEFINIZIONE DEL PAZIENTE INTERNISTICO È MOLTOCOMPLESSA E VARIABILE

I FATTORI DI RISCHIO PER TEV SONO SPESSO MOLTEPLICI NELLO STESSO PAZIENTE

IL TEV E’ PIU’ COMUNE NEI PZ INTERNISTICI

LA MAGGIORANZA DEI DECESSI CORRELATI AL TEV SONO DOVUTE AD EP O AVVENGONO DOPO UN TEV NON DIAGNOSTICATO E NON TRATTATO

PERTANTO E’ NECESSARIA UNA CORRETTA GESTIONE DEL TEV ATTRAVERSO UNA ADEGUATA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO (RISK ASSESSMENT MANAGEMENT) ED UNA ADEGUATA PROFILASSI

IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AD

AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO DEVE ESSERE ESEGUITA

TROMBOPROFILASSI CON LMWH,LDUH,FONDAPARINUX

TFPI

From: Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis

9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

Chest. 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291

INACTIVATION OF CLOTTING ENZYMES BY HEPARIN

ATIII is a slow inhibitor of clotting enzymes without heparin.

Heparin binds to ATIII through a high-affinity pentasaccharide and induces a conformational change in ATIII, thereby converting ATIII from a

slow inhibitor to a very rapid inhibitor.

ATIII binds covalently to the clotting enzyme, and the heparin dissociates from the complex

and can be reused.

thrombin and factors Xa, (IXa, XIa, XIIa)

CATENE LUNGHE> 18 unità saccaridiche

Per inibire FXaSufficiente il legame

con AT

Per inibire la Trombina:

Complesso Ternario ENF-AT-Thrombine

Depolimerizzazione chimica o enzimatica

Circa 2/3CATENE BREVI

< 18 unità saccaridiche

Le EBPM inibiscono il Fattore Xa ed in misura minore il Fattore IIa, in quanto circa i due terzi delle catene sono troppo corte per formare il complesso ternario con AT e T

(Adapted from Weitz JI: Low-molecular-weight heparins.N Engl J Med1997;337:688-698.)

PENTASACCARIDE (Fondaparinux)Analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica contenuta all’interno dell’eparina, sito di legame all’AT.Per la lunghezza ridotta non forma complesso ternario con antitrombina e trombina, ma induce variazioni conformazionali dell’AT che accelerano la velocità con cui l’AT inattiva il FXa. Il legame è reversibile: dopo il legame con il complesso AT-FXa il pentasaccaride si dissocia e può essere riutilizzato.

XaATIIIATIII ATIII Xa

Il Pentasaccaride inibisce esclusivamente il Fattore Xa