IL VALSARTAN/SACUBITRIL NELLO SCOMPENSO CARDIACO CON IPOTENSIONE. COME, QUANDO E

PERCHE’Angela Beatrice Scardovi

U.O.C. Cardiologia Ospedale S. Spirito, Roma

Conflitto d’interesse : NESSUNO

PARADIGM-HF• Sacubitril/Valsartan ( LCZ 696 , ARNI ) riduce la mortalità per scompenso e per morte improvvisa nello scompenso definito stabile, allungando la durata della vita libera da eventi.

• Il famaco modula un sistema neurormonale e non lo contrasta.

• Il nuovo assetto terapeutico non prevede diaggiungere farmaci ma di sostituire ACE I/ARBscon Sacubitril/Valsartan.

1.Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI:10.1093/eurheartj/ehv186;

2.O’Connor et al. Am J Cardiol 1998;82:881–7

HR=0.84(95% CI: 0.76–0.93)

p=0.001 HR*=0.80 (95% CI: 0.71–0.89)

p<0.001

HR=0.80 (95% CI: 0.68–0.94)

p=0.008 HR=0.79(95% CI: 0.64–0.98)

p=0.034

Cause of death

Num

ber o

f dea

ths

0

300

200

400

500

700

600

800

900

All causes CV causes Sudden cardiacdeath

Worseningheart failure

100

711

835

693

558

311250

184147

LCZ696 (N=4,187)Enalapril (N=4,212)

PERCHE’?

Il Valsartan/Sacubitril nello scompenso cardiaco

con ipotensione.

L’ipotensione e il cardiologoil circolo vizioso

• L’ipotensione nello SC è giudicata prognosticamente sfavorevole

• I farmaci utilizzati nello SC inducono ipotensione

• Il Cardiologo teme l’ipotensione e tende a sottodosare i farmaci

• Il sottodosaggio dei farmaci comporta risultati meno favorevoli

• La prognosi meno buona è legata al sottoutilizzo dei farmaci (?)

N.B. Un corretto utilizzo dei farmaci aumenta la pressione nel tempo per beneficio emodinamico

A 4 mesi di terapia le basse pressioni aumentano e le alte pressioni diminuiscono, le prime per un beneficio emodinamico e le seconde per

effetto antiipertensivo della terapia

Böhm M et al Eur Heart J. 2017 Apr 14;38(15):1132-1143

Ipotensione e prognosi

Böhm M et al Eur Heart J. 2017 Apr 14;38(15):1132-1143

Curva a U della pressione e esiti dove si dimostra

che l’outcomeprimario ma

soprattutto le ospedalizzazioni aumentano per

pressioni inferiori a 110 e superiori a

140

PARADIGM-HF: ADVERSE EVENTS

LCZ696(n=4187)

Enalapril(n=4212)

PValue

Prospectively identified adverse events

Symptomatic hypotension 588 388 < 0.001

Serum potassium > 6.0 mmol/l 181 236 0.007

Serum creatinine ≥ 2.5 mg/dl 139 188 0.007

Cough 474 601 < 0.001

Discontinuation for adverse event 449 516 0.02

Discontinuation for hypotension 36 29 NS

Discontinuation for hyperkalemia 11 15 NS

Discontinuation for renal impairment 29 59 0.001

Angioedema (adjudicated)

Medications, no hospitalization 16 9 NS

Hospitalized; no airway compromise 3 1 NS

Airway compromise 0 0 ----

• NYHA class II-III

• LVEF ≤ 35 %

• PAS >110 mmHg

• eGFR ≥ 45-60 ml/min/m2

• Potassio sierico < 5.0 mEq/l• In trattamento con alte dosi

di ACE-I o sartani

Basso rischio di intolleranza

• Età avanzata

• PAS 95-110 mmHg• eGFR < 45-60 ml/min/m2

• Potassio sierico 5.0-5.4 mEq/l

• In trattamento con basse dosi di ACE-I o sartani

Alto rischio di intolleranza

EFFICACIA A PRESCINDERE DAI VALORI PRESSORI

Böhm M et al Eur Heart J. 2017 Apr 14;38(15):1132-1143

COME?

Il Valsartan/Sacubitril nello scompenso cardiacocon ipotensione.

Funzione renale Enalapril vs ARNI

Dammanet al. EurHeart J2015; 36(Suppl1):545 (3301)

Risk of severe hyperkalemia was lower when MRAs were used in combination with sacubitril/valsartan rather than

enalapril

MRA at baseline

Enalapril (n=2400)

Sacubitril/valsartan (n=2271)

HR(ENL vs LCZ)

(95% CI)

Adjusted HR(ENL vs LCZ)

(95% CI)

Hyperkalemia (K>5.5 eq/L)

448 (18.7%)10.6 per 100

pt-yrs

386 (17.0%)9.4 per 100 pt-

yrs

1.12(0.98-1.28)

p=0.11

1.12(0.97-1.29)

p=0.11

SevereHyperkalemia(K>6.0 eq/L)

146 (6.1%)3.1 per 100 pt-

yrs

103 (4.5%)2.2 per 100 pt-

yrs

1.37(1.06-1.76)

p=0.02

1.41(1.09-1.83)

p<0.01

*Discontinued refers to any patient experiencing discontinuation (temporary or permanent) of MRA treatment and may include some patients who subsequently resumed treatment with MRA in a different formulation or reduced dose. CI=confidence interval, ENL=enalapril, HR=hazard ratio, K=potassium, LCZ=sacubitril/valsartan, MRA=mineralocorticoid receptor antagonist

Serum potassium level by study visit, according to treatment assignment, among participants treated with

an MRA in PARADIGM-HF trial

§ Among those taking an MRA at baseline, rates of hyperkalemia were similar between treatment groups, but severe hyperkalemia was significantly higher in subjects assigned to enalapril group compared with those in sacubitril/valsartan group (Table)

§ A higher number of patients discontinued* MRA during the course of study in enalapril group compared with sacubitril/valsartan group (995 [41%] vs 880 [39%])

§ Overall, serum potassium level was persistently lower in sacubitril/valsartan group in comparison to enalapril during the follow-up period (Figure)

Desai AS et al. JAMA Cardiol. 2016; doi:10.1001/jamacardio.2016.4733

Una proposta pratica…

• NYHA III/NT pro-BNP ++• ACE/ARB <50% target dose• SBP 100-110 mmHg• GFR 30-45 (60) ml/min/1.73m2• Start sacubitril/valsartan 50 mg

BID for 3 week

3 Week Follow-up• If tolerated increase to 100 mg

BID for 3 week

3 Week Follow-up• If tolerated increase to 200 mg

BID

Modificato da Lillyblad MP, Annals of Pharmacotherapy 2015; 49: 1237–1251

Dose Reductions (n=3547, 42%):Predictors and Reasons

Vardeny et al. J Cardiac Fail 2015;21(Suppl.) 9–10(Abstract 260).

I pazienti più anziani , compromessi e con IRC hanno dovuto ridurre più frequentemente la dose per ipotensione o peggioramento IRC

LA RIDUZIONE DI DOSAGGIO IDENTIFICA PAZIENTI A MAGGIOR RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI

Vardeny O. et al European Journal of Heart Failure (2016)

EFFICACIA DOSAGGIO PIENO VS DOSAGGIO RIDOTTO

Vardeny O. et al European Journal of Heart Failure (2016)

Vardeny et al. J Cardiac Fail 2015;21(Suppl.):9–10(Abstract 260).

COME CONTRASTARE L’IPOTENSIONE

• Inizio basso dosaggio pazienti con PAS<110 mmHg pazienti con basso dosaggio ARB/ACE inibitori, GFR 30-45 ml/min

• Sospensione calcioantagonisti, alfa- litici, nitroderivati

• Rimodulare dose diuretico dopo inizio valsartan/sacubitril in presenza di segni di disidratazione

• Ridurre dose di Sacubitril /Valsartan in caso ipotensione persista valutando ai controlli successivi nuova possibilità di titolazione

AMBULATORIO SCOMPENSO OSP S. SPIRITO(follow- up medico-infermieristico)

• Primi 40 pz ( 10 donne ) trattati con Sacubitril / Valsartan

• Età media 76, 5 + 13 aa , mediana 72 aa ( range 39- 94) PARADIGM – HF 64 aa

• FE Vsin media 28, 7 % + 4 % , mediana 32% ( range 20 - 34 ) PARADIGM – HF 29 %

• CF NYHA II 50 %

• GFR 54, 3 + 33 ml / min , mediana 62 ml /min ( range 30- 176 )

• PAS mediana 110 mmHg ( range 95- 140 ) PARADIGM – HF 121-74 mmHg

• PAD mediana 70 mmHg ( range 55- 80)

• Dose target 16 pz ( 40 % )

• Dose media 10 pz ( 25% ) →1 pz sospensione terapia ( iperkaliemia )

• Dose bassa 14 pz ( 35% )→ 3 pz ( 1 reazione allergica, 2 ipotensione marcata , sintomatica )

• Il successo del trattamento dipende molto dal tipo di organizzazione del FU e dall’esperienza e attenzione del cardiologo clinico.

• L’infermiere dedicato ( all’interno di un ambulatorio infermieristico per lo scompenso ) puo’ diventare un co -gestore prezioso , specie per quando riguarda i pazienti piu’ anziani, fragili, ipotesi.

QUANDO?

Il Valsartan/Sacubitril nello scompenso cardiaco

con ipotensione.

Angiotensin receptor neprilysin inhibitor (Sacubitril/Valsartan)

• LCZ 696 is indicated in patients with:• ambulatory, symptomatic HFrEF• LVEF ≤35% • elevated plasma NP levels (BNP ≥150 pg/mL or NT-proBNP ≥600 pg/mL)• estimated GFR (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2 of body surface area• who are able to tolerate treatment with enalapril (at least 10 mg b.i.d.)

• Some relevant safety issues remain when initiating therapy with this drug in clinical practice:• symptomatic hypotension• risk of angioedema (ACEI should be withheld for at least 36 h before initiating

LCZ696)• concerns about its effects on the degradation of beta-amyloid peptide in the

brain

Available online on Eur J Heart Fail

Classe IB

Questioni aperte

Quando iniziare a considerare la CRT : prima o dopo il trattamento con

Sacubitril / Valsartan ?

E se inserissimo Sacubitril / Valsartan prima

dell’antialdosteronico ?

E se somministrassimo Sacubitril / Valsartan a

pazienti mai trattati con ACEI / ARBs ?

E se somministrassimo Sacubitril / Valsartan a

pazienti con FE tra 35% e 40 % ?

CONCLUSIONI

§ Lo stato ipotensivo è una sfida per il cardiologo che si dedica allo SC.§ L’ipotensione nel paziente con SC non deve comportare la rinuncia a priori

all’uso dei farmaci suggeriti dalle LLGG§ Sono rari i casi di necessità di sospensione del trattamento a causa di

ipotensione§ L’ipotensione costituisce l’occasione per la rivalutazione e l’ottimizzazione dei

trattamenti§ L’ipotensione impone di individualizzare il trattamento secondo il profilo clinico

ma deve essere sempre condotto alla dose massima tollerata e mai ridotto o sospeso arbitrariamente

§ Nei soggetti ipotesi la titolazione del farmaco deve essere effettuata in modo prudente e scrupoloso

§ Il trattamento del paziente ipoteso con SC comporta risultati molto soddisfacenti se condotto attraverso un follow-up specialistico .

§ In questo contesto il supporto dell’ambulatorio infermieristico può essere prezioso.

Grazie