Upload
demokratik-tuerkiye
View
247
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
1/48
iii
NDEKLER
indekiler iiinsz vekiller viizelgeler vii
1.G R 1 1.1.Ama 11.2.Hemoliz 21.3.Hemolitik Anemiler 5
1.3.1.Herediter Hemolitik Anemiler 81.3.1.1.Eritrosit Membrannda Bozuklua Bal Hemolitik 8Anemiler1.3.1.2.Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksiklie Bal 8Hemolitik Anemiler1.3.1.2.1. Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksiklii 11ve Oksidan lalara Bal Hemoliz1.3.1.2.2. Herediter Methemoglobinemi 131.3.1.3. Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlna Bal 13Hemolitik Anemiler (hemoglobinopatiler)1.3.1.3.1.Talasemiler 161.3.1.3.2.Orak Hcreli Anemiler 181.3.2.Edinsel Sonradan Kazanlm Hemolitik Anemiler 191.3.2.1. mmn Hemolitik Anemiler 201.3.2.1.1.Otoimmn Hemolitik Anemiler 201.3.2.1.2. Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik 22Anemiler (Allo/ zo-immn hemolitik anemiler)1.3.2.1.3. lalara Bal mmn Hemolitik Anemiler 221.3.2.1.3.1.mmn Kompleks yada Masum Gzlemci 24
Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler1.3.2.1.3.2. Hapten Tipi Mekanizma ile Oluan Hemoliz 25Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler1.3.2.1.3.3. Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu 27Meydana Gelen Hemolitik Anemiler
1.3.2.2. mmn Olmayan Hemolitik Anemiler 281.3.2.3. Eritrosit Tahribine Neden Olan Dier Durumlar 29
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
2/48
iv
2.GERE VE YNTEM 303. BULGULAR 314.TARTIMA 355.SONU VE NERLER 37ZET 39SUMMARY 40KAYNAKLAR 41ZGEM 43
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
3/48
v
NSZ
Bu projede ilaca bal hemolitik anemilerin tehisi, nlenmesi vetakibi konusunda Trkiyede yaplan almalar ve bu hastalklarnklinik nemi ile ilgili aratrma yaplmtr.
Bu almamda bana yardmc olan deerli hocam Prof. Dr.Asuman KARAKAYA ya sonsuz teekkrlerimi sunarm.
Yksek renimim boyunca desteklerini benden esirgemeyenFarmastik Toksikoloji Anabilim Dal hocalarma ve aratrmagrevlisi arkadalarma teekkrlerimi sunarm.
Yardmlarndan dolay ilgili hastane personeline teekkrlerimisunarm.
Desteklerinden dolay iyeri arkadalarma teekkr ederim.
Canm aileme ve nianlma sonsuz teekkrler
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
4/48
vi
EKLLER
ekil 1.1.a. Ekstravaskler Hemoliz
ekil 1.1.b. ntravaskler Hemoliz
ekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizmas
ekil 1.3.a. Hemoglobin molekl
ekil 1.3.b. Hemoglobin molekl
ekil 1.4. Dnyada ve Trkiyede Beta Talasemi yaygnl
ekil 1.5. mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemoliz
ekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluan hemoliz
ekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz
3
4
9
14
15
17
24
26
28
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
5/48
vii
ZELGELER
izelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozukluklar
izelge 1.2. lala ilgili immn hemoliz mekanizmalar
izelge 3.1. 2006 yl mays ayna kadar Ankara linde tespit edilenhemoglobinopatili hasta says
izelge 3.2. Kan Hastalklar Bildirim Formu rnei
10
23
32
33
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
6/48
1.G R
1.1.Ama
Advers ila reaksiyonlar (AR) ilacn artm yada azalm beklenmeyen farmakolojik etkisi yada toksisitesi olarak veyainsanlarda profilaksi, diagnoz ve tedavi dozlarnda ilaca kar geliensala zararl ve istenmeyen reaksiyonlardr. Ayrca advers ilareaksiyonlar ilacn kesilmesini gerektiren, dozunun deiiminigerektiren, hastanede kal sresini uzatan ve destekleyici bir tedavigerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ila etkilerini de ierir.
Advers ila reaksiyonlar A tipi ve B tipi olarak ikiye ayrlrlar. Atipi reaksiyonlar doza baml ve ngrlebilir reaksiyonlardr.lacnnormal dozda verilmesi ile ortaya kan fakat istenmeyen farmakolojiketkilerine yada istenen farmakolojik etkilerinin ar derecedeolmasna bal yantlardr. B tipi reaksiyonlar ise ngrlemeyen dozabaml olmayan, genellikle ciddi ve lmcl olabilen reaksiyonlardr.B tipi reaksiyonlara rnek olarak allerjik reaksiyonlar, hepatotoksisite,kan diskrazileri, ciddi deri reaksiyonlar saylabilir.
Baz advers ila etkileri hastalarda gelien istenmeyen
durumlarn ounlukla nedeni olabilir. Bunlar hastane bavurularnn%5ini tekil eder. Bu oran baz lkelerde %10 civarnda veya dahafazladr. Lazarou ve ark.nn 1994 yl iin A.B.D.de yaptklar 39prospektif almann metanalizine gre, hastaneye yatan hastalarnylda 2 216 000 civarnda (%6.7) ciddi advers ila etkisi grld ve
1
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
7/48
ortalama 106 000inin (%0.32) lmle sonuland tahminedilmektedir.
Kan diskrazilerinin de ila advers etkileri iinde nemli yertutmas nedeniyle ilaca bal hemolitik anemi ve dier genetikhemoglobinopatilerin aratrlmas planlanm ve Ankara lindeki 4hastane (Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi,Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesi) rnek hastaneolarak seilmitir.
1.2. Hemoliz
Anemi ar hemoliz vakalarnda ortaya kar. Hemoliz krmzkan hcresinin ykmnn hzlanmas sonucu oluan ve vcudun yenikan hcreleri oluturarak kompanse ettii bir patolojik olaydr( kandiskrazisi). Hafif ve orta derecedeki hemoliz vakalarnda , kemik iliieritrosit yapmn arttrmak suretiyle anemiyi nleyebilir. Bu durumdakompanse hemoliz var demektir. Eer kemik ilii enfeksiyz,metabolik, toksik nedenlerle eritropoezi arttramazsa anemi ortayakar (Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Handin ve ark.,2003).
Hemolitik anemilerde, eritrosit ykm dolamda (intravasklerhemoliz) veya retiklo endotelyal system (R.E.S.) hcrelerinde(ekstravaskler hemoliz) meydana gelebilir. ntravaskler veekstravaskler hemoliz terimleri, eritrositlerin ykld yeri gsterenterimlerdir. Ekstravaskler hemoliz genellikle grlen hemolizekli
2
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
8/48
olup; karacier, dalak ve kemik iliindeki R.E.S. hcreleri hastaeritrositleri dolamdan alarak fagosite ederler. Normalde yalananeritrositlerde bu mekanizma ile elimine edildiklerinden, ekstravaskler
hemolizdeki plazma ve idrar pigment deiiklikleri normal durumunhzlanm eklinden ibarettir. nemli intravaskler hemoliz vakalararasnda oto-immn hemolizler, ilalara ve yanklara bal hemolizler,septisemi ve malarya hemolizleri, paroksismal gece hemoglobinrisive favizm saylabilir. Bununla beraber birok vakada intravaskler veekstravaskler hemoliz deien oranlarda birlikte bulunur.ntravaskler hemoliz, organizmada fizyolojikartlarda da olmakta venormaldeki eritrosit ykmnn %10 kadar bu yoldan meydanagelmektedir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman veark., 2000).
ekil 1.1.a. Ekstravaskler Hemoliz (Hillman ve Ault, 2002).
HGB
Fe
RE Hcresi
Bilirubin
CO
KARAC ER
AKC ER
Transferin
3
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
9/48
Ekstravaskler hemolizde krmz kan hcreleriretikloendotelyal sistem hcreleri (RE Hcresi) tarafndan fagositeedilir. Krmz kan hcresinin membran yaps bozulur ve hemoglobinbalca komponentlerine ayrlr(Hillman ve Ault, 2002).
ekil 1.1.b. ntravaskler Hemoliz (Hillman, Ault, 2002).
ntravaskler hemolizde serbest hemoglobin haptoglobulin yadahemopeksine balanr yada methemalbmine dnr (Hillman veAult, 2002).
ntravaskler hemolizin sebepleri Kan transfzyonu Termal yanklar
Ylan sokmalar Paroksismal hemoglobinri laca bal hemoliz Otoimmn hemoliz
SerbestHGB
Haptoglobin
KARAC ER
Methemalbumin
Hemopeksin
4
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
10/48
Ektravaskler hemolizin sebepleri Bakteriyel/ paraziter enfeksiyonlar Hemoglobinopatiler
Membran yaps bozukluklar evresel bozukluklar(Hillman ve Ault, 2002).
1.3. Hemolitik Anemiler
Eritrosit tahribinin artmas, buna karn kemik iliinin ykm
engelleyememesi sonucu oluan hastalklardr. Bu hastalklardanormal kemik ilii, hiperplaziye urayarak yklan eritrositlerin yerineyenisini yaparak telafiye alr. Bu ekilde eritrosit mr normal olan120 gnden 15-20 gne inse dahi teorik olarak anemi olumaz.Eritrosit mr ksalyorsa ve kemik ilii hiperplazi ile eritrosit ykmntelafi edebiliyorsa anemi olumaz fakat kemik iliinde, eritropoezinileri derecede artm olmasna ramen eritrosit mr 15-20 gndendaha ksa ise anemi meydana gelir (Berkman ve ark., 2000).
1890 da splenomegali, sarlk, safra tana eilim gibirahatszlklarla karakterize herediter sferositoz tanmlanmtr. Buklinik bulgular veren hastalarn eritrosit frajilitesinin artt saptanm ve bunlar konjenital hemolitik anemi olarak adlandrlmtr. Daha
sonra hemolizin, enfeksiyonlarda, intoksikasyonlarda, otoaglutinin veotohemolizin olumasnda da meydana geldii saptand. Bunlaraedinsel (sonradan kazanlm) hemolitik anemiler denildi (Beutler veark., 2001; Berkman ve ark., 2000).
5
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
11/48
Hemolitik anemilerde eritrosit ykm artm ve eritrosit mrksalmtr. Hemoliz eritrosit hcresinde i ve d nedenlerden ilerigelir. Birinci grupta eritrositlerin kendilerinde bulunan bir kusurdan
dolay mrleri ksalmaktadr ve bu gruptaki hastalklarn ougenetik nedenlere baldr. kinci grupta ise hemoliz nedeni, ila etkisigibi eritrositlerin dndadr ve bunlar sonradan kazanlm hastalklardr.
Hemolitik anemilerin hepsinin ortak bulunan zellikleri;1-Eritrosit mrnn ksalmas,2-Eritrosit ykmnn artmas,3- Eritrosit yapmnn artmas,4-Klinik zelliklerdir.
Hemolitik anemiler aadaki gibi snflandrlr.I-Herediter Hemolitik Anemiler (Genetik Nedenlere Bal HemolitikAnemiler)A- Eritrosit membrannda bozuklua bal hemolitik anemiler:
1- Herediter sferositoz2- Herediter eliptositoz3- Herediter stomatositoz4- Herediter akantositoz
B- Eritrosit glikolitik enzimlerinde eksiklie bal hemolitik anemiler:
1. Piruvat kinaz eksiklii2. Hekzokinaz eksiklii3. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksiklii (G6PD)4. Trifosfat izomeraz eksiklii5. 2,3 difosfogliserat mutaz eksiklii
6
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
12/48
6. Fosfoglukonat dehidrogenaz eksiklii7. Glutatyon redktaz eksiklii8. Aldolaz eksiklii
9. Enolaz eksikliiC- Eritrositte anormal hemoglobin varlna bal hemolitik anemiler(hemoglobinopatiler) :
II- Edinsel (Sonradan Kazanlm) Hemolitik AnemilerA- mmn Hemolitik Anemiler1- Otoimmn hemolitik anemiler
a- Scakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemilerb- Soukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler
2- Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik Anemiler3- lalarn neden olduu hemolitik anemiler
a- lacn indkledii sitotoksik reaksiyonlarb- mmn kompleks aracl reaksiyonlarb- Otoantikor aracl reaksiyonlar
B-mmn Olmayan Hemolitik AnemilerC-Eritrosit tahribine neden olan dier durumlar
1- Bakteriyel enfeksiyon2- Malarya3- Yanklar
4- Ylan Zehirleri (Cornett ve ark., 2004 )
7
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
13/48
1.3.1. Herediter Hemolitik Anemiler
Bu anemilerde eritrosit membrannda, glikolitik enzimlerde yadahemoglobin yapsnda bozukluklar bulunur.
1.3.1.1. Eritrosit Membrannda Bozuklua Bal HemolitikAnemiler
Normal eritrosit membran, iki tabakal fosfolipidlerin vekolesteroln oluturduu bir zardr. Bu zar dikine geen integralproteinler ve bu proteinlere zarn altndan balanan spektrin, ankirin,aktin ve protein-1 gibi proteinler rgs hcre iskeletini oluturur vezarn dayanklln salar. te bu membran yapsnda meydanagelen herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomatositozve herediter akantositoz gibi bozukluklar hemolitik anemiye sebepolur (Cornett ve ark., 2004; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault,2002 ).
1.3.1.2. Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksiklie Bal HemolitikAnemiler
Eritrositlerin en nemli fonksiyonu, akcierlerden dokularaoksijen ve dokulardan akcierlere karbondioksit tamaktr. Bununiin hemoglobin demirinin indirgenmi durumda (iki deerli) tutulmas,eritrosit zarnn salam kalmas ve hcredeki eitli organik ve
inorganik iyonlarn uygun konsantrasyonlarda olmalar gerekir.Eritrositlerde mitokondri bulunmad iin, bu olaylarn yrtlmesinisalayacak enerji anaerobik glikolizden elde edilir. Aada emadagrlen bu metabolik yola Embden-Meyerhof yolu ad verilir.
8
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
14/48
Glikoz
Hekzokinaz
G6PD
Glikoz-6-fosfatNADP GSH
NADPH GSSG
FosfogliseratlarADPPK
ATP
PiruvatNAD
LDH
NADHLaktat
ekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizmas (Handin ve ark., 2003 )
Embden-Meyerhof yolunda yardmc olan enzimlerden 8tanesinin eksikliine bal hemolitik anemiler bildirilmitir. Bunlar
arasnda hekzokinaz, glikoz fosfat izomeraz, fosfofruktokinaz, triosfosfat izomeraz, gliseraldehit 3 fosfat dehidrogenaz, fosfogliseratkinaz, 2,3-difosfogliserat mtaz ve piruvat kinaz bulunur. Bu gruptakihemolitik anemiler resesif olarak geerler. Embden-Meyerhof yolununilk safhalarnda ikinci bir metabolik ara yol daha vardr. Aerobik olan
( Pentoz fosfat yolu )
(
E m
b
d en- M
e y er h
of
y ol u
)
9
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
15/48
bu yol pentoz monofosfat yolu adn alr. Normalde bu metabolik yolglikolizin %10 kadarn salar. Fakat bu srada hcre iinde NADPH(Nikotinamid adenin dinkleotid fosfatn indirgenmi ekli) oluur.
NADPH eritrositteki glutatyonun (GSSG) indirgenmi durumda (GSH)tutulmasn salar. GSH, hemoglobinin oksitlenerek methemoglobinednmesini nledii gibi, hidrojen peroksit gibi zararl maddelerineritrositteki eitli proteinleri bozmasn da engeller (King veThompson, 1972; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault, 2002).
Pentoz monofosfat yolunda rol oynayan enzimler arasndaglikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD), glutatyon peroksidaz, glutatyonredktaz saylabilir. G6PD eksiklii halinde, oksitleyici ilalar veenfeksiyon sk olarak hemolitik anemiye sebep olurlar (King veThompson, 1972; Handin ve ark., 2003).
izelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozukluklar (Handin ve ark., 2003)
Metabolik Yol Eksik olan enzim zellikler
Glikolitik yolhekzokinaz Non sferositik hemolitik
anemiglikoz fosfat izomeraz Hemolitik anemifosfofruktokinaz Glikojen depo hastaltrios fosfat izomeraz Hemolitik anemi+kas
hastalfosfogliserat kinaz Kronik hemolitik anemi
piruvat kinaz Hemolitik anemiPentoz monofosfat yolu glikoz 6 fosfat
dehidrogenaz
laca bal intravasklerhemoliz sonucuhemolitik anemi
10
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
16/48
1.3.1.2.1. Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksiklii veOksidan lalara Bal Hemoliz
Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) hcre ii karbonhidrat
metabolizmasnda pentoz fosfat yolundaki ilk basama katalizeederek NADP nin NADPH a redksiyonuna neden olur. NADPH,glutatyonun redkte ekilde eritrosit iinde durabilmesi iin gerekliglutatyon redktaz iin kofaktr gibi grev yapar. Redkte glutatyoneritrosit iindeki slfidril gruplarnn korunmas ve eritrosit mebranndaperoksitlerin detoksifikasyonu iin glutatyon peroksidaz ile birlemedegereklidir. Eritrositlerde bulunan redkte glutatyon okside olduuzaman hcrenin yenilenmesini salar. Bylece eritrositler ila ve dierkaynaklardan peroksit ve serbest radikalleri tehlikesizce absorbeederler. Bu enzim eksiklii genellikle Bat Afrika ve Amerikazencilerinde, Akdeniz memleketlerinde, Ortadouda, Hindistanda veGney inde grlr. Trkiyede Eti Trklerinde %10 dolaylarndagrlmekle beraber, dier blgelerimizde nadirdir. Enzim eksikliineneden olan kusurlu gen X kromozomunda yer aldndan, eksiklikerkeklerde grlr. G6PD eksikliinde eritrositteki redktrmaddelerin yani NADPH ve GSH in miktarlar azalr. Bu bileikleringrevi hemoglobin demirini indirgenmi yani aktif durumda tutmakolduundan oksidan ilalarn kanda bulunduu hallerde bu korumayaplamaz. Hemoglobin methemoglobine (3 deerli demir ihtiva eden
hemoglobin) dnr ve bunun arkasndan da denatre olarakeritrosit iinde ker. Eritrositteki dier proteinler de ayn ekildeoksitlenip bozulurlar ve eritrosit paralanr. G6PD eksiklii olankiilerde ilalarn neden olduu hemoliz olgularnda, eritrositmembranna yapan Heinz cisimleri oluur. ken globulin dislfid
11
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
17/48
kprleri ile membrann slfidril gruplarna tutunur ve Heinzcisimcikleri olarak grlr. G6PD eksikliinde byle cisimler tayaneritrositler dalak ve karacierden geerken tahribe urarlar. Bundan
baka G6PD eksiklii olan kiilerin enfeksiyonlara veya favizmemaruz kalmalar da hemolizin nedenlerindendir. Favizm uzunyllardan beri bilinen, baz kiilerin bakla yemesinden hemen sonrabirdenbire hemoliz ve hatta lmle sonulanmas olarak bilinen toksikbir durumdur. Daha ok bakla ieinin polenlerinin koklanmas ilebirka saat iinde, taze yada kuru bakla yenmesinden birka gnsonra hemoliz meydana gelir. Daha ok ocukluk yalarda veerkeklerde grlmektedir. Favizmin oluumunda genetik dispozisyon,immnolojik faktrler ve baklagillerdeki pirimidin derivelerininglutatyonu okside etmesi dnlmektedir (Milunsky, 1974; Pyeritz,1997; Ramat, 1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003).
G6PD eksiklii olan kiilerde primakin, pamakin gibiantimalaryal ilalardan baka oksidan ilalardan slfonlar,nitrofuranlar, antipiretik ve analjezikler, probenesid, suda eriyen Kvitamini, fenilhidrazin, izoniazid, BAL, metilen mavisi, dapson,doksorubisin, kloramfenikol ve para-amino salisilik asit dier redkteedici maddeler olarak bilinmektedir (Athens ve ark., 1993; Handin, veark., 2003; Cornett ve ark., 2004).
12
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
18/48
1.3.1.2. 2. Herediter Methemoglobinemi:
Hemoglobin demiri oksitlenerek 3 deerli (ferrik) demir halinegeldiinde, molekl methemoglobin adn alr. Methemoglobin oksijentayamaz. Normalde methemoglobin daima meydana gelir fakatbyk bir ounluu indirgenerek tekrar hemoglobine dnr.Herediter NADH-redktaz eksiklii olan heterozigot kiilerde oksidanilalar alnrsa (malaryal ilalar gibi) methemoglobinemi belirgin halegeer. Hemoglobini sratle oksileyerek, fizyolojik indirgenmemekanizmasnn kapasitesini aan ilalar kazanlm
methemoglobinemiye sebep olurlar. Bunlarn arasnda nitritler,nitratlar, slfonamidler, anilinli boyalar asetanilid, fenasetin veantipirin gibi analjezikler saylabilir. Oksitleyici ve kkrt ihtiva edenbaz ilalar ve kronik konstipasyon bazartlarda hemoglobinislfohemoglobine dnmsz olarak evirirler (Handin ve ark.,2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).
1.3.1.3. Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlna Bal HemolitikAnemiler (Hemoglobinopatiler):
Hemoglobinopatiler hemoglobin sentezinde kaltsal anomaliyebal olarak meydana gelirler. Bu herediter bozukluk ya anormalhemoglobinlerin birok tiplerinin olmasna (hemoglobinopati) yadaanormal hemoglobinin polipeptid zincirlerinin bir veya birkanda
sentez bozukluu (talasemi) sonucu meydana gelir. Hemoglobininprotein ksmnda yani globinde grlen ve genetik bir bozukluadayanan yap deiiklikleri hemoglobinde solbilite ve dayankllkazalmas ile oksijene kar ilgide artma meydana getirerek eritrositfonksiyonlarnn bozulmas sonucunu dourur (Apak, 2001;Handin ve
13
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
19/48
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
20/48
ekil 1.3.b. Hemoglobin molekl (Apak, 2001).
Hemoglobin zincirlerinin sentezini salayan genler 11 ve 16sayl kromozomlarda bulunmaktadr. 16 sayl kromozomda 2 tanealfa geni (2 lokus); 11 sayl kromozomda da bir tane beta geni ve 2tane de gama geni lokusu bulunmaktadr.Genlerin eksiklii vezayfl, transkripsiyon ve translasyon anomalileri, yada globinsentezini yneten haberci RNA anomalisi gibi nedenlerle baz globinzincirleri eksik yaplabilir veya hi yaplamaz. Bu durumda eitlitalasemiler ortaya kar. Belirtilen hatalar nedeniyle polipeptid zincirisentezinde yanllk oluur ve eitli anormal hemoglobinler meydanagelir. Fonksiyonel zelliklerine gre hemoglobinler aadaki gibisnflandrlabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001;Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).
Fizyolojik deiiklik yapmayan anormal hemoglobinler
Hemoglobin sentezinde dengesizlik durumlarndaki veyatalasemi sendromlarndaki hemoglobinler
Deforme olan hemoglobinler: S ve C hemoglobinleri Dayanksz (Unstable) hemoglobinler
15
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
21/48
Anormal hem fonksiyonuna sahip hemoglobinler: Mhemoglobinleri ve oksijene kar ilgisi azalm hemoglobinler
1.3.1.3.1. TalasemilerTalasemi yunanca talassa (deniz) kelimesinden gelir. Bu isim
altnda, genetik bir mutasyon sebebiyle globin polipeptidlerinden ( ,
, , ) bir tanesinin sentezinin azalmas veya tamamen durmasylameydana gelen hafif veya ar hipokrom mikrositer anemilertoplanmaktadr. Talasemilerde anemi, iki mekanizmann birlikte
bulunmasndan meydana gelir. Birincisi, eritroblastta hemoglobinsentezinin yetersiz olmasdr. Bunun sonucunda eritrosit hemoglobiniazalr ve anemi meydana gelir. kinci mekanizma hemolitiktir.Eritroblastta bir polipeptid zinciri yaplmad iin dier zincirler birikirve tetramerler oluur. Bunlar denatre olarak kerler, eritroblastnveya eritrositin kemik iliinde ve dalakta abuk yklmasna yol aarlar( Acarsoy ve avdar, 1971; Aksoy, 1985).
Talasemiler eksik olan polipeptid zincirine gre snflandrlrlar:beta talasemi, alfa talasemi, gama talasemi ve delta talasemi.Bilinmeyen baz faktrler, bakteri, enfeksiyon, virs, malarya gerekgenetik gerekse ribozom mesajclarnn deimesine neden olabilir.Gen mutasyonu mesenjer deiiminin balca nedenidir. Bu ekilde
bir aminoasitin baka bir aminoasitle dizilite yer deitirmesi yeni birhemoglobin olumasna yeterli gelmektedir yada zincirin aminoasitsralamasnda bir deime yeni bir hemoglobine neden olur. Normalhemoglobinin alfa ve beta zincirleri birbirinden ayr genetik kontrolaltndadr. Alfa zinciri sentezinin kontrolnn bozulmas ile alfa
16
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
22/48
talasemiler, beta zinciri sentezi kontrolnn bozulmas ile betatalasemiler oluur (Acarsoy ve avdar, 1971).
ekil 1.4. Dnyada ve Trkiyede Beta Talasemi yagnl.
DSnn (Dnya Salk rgt) yaynlarna gre dnyada en
az 266 milyon hemoglobinopati taycs vardr ve her yl en az300.000 homozigot ocuk dnyaya gelmektedir.
Akdeniz anemisi, Cooley anemisi, konjenital leptositoz olaraktaanlan bu hastalk Akdeniz blgesinde (spanya, talya, Yunanistan,Trkiye, Suriye, Kuzey Afrika), Arap yarmadasnda, Hindistan da ve
bu lkeler halknn g ettikleri yerlerde grlmektedir (A.B.D.,ngiltere gibi) (Acarsoy ve avdar, 1971; Aksoy, 1985; Apak, 2001;Baeren, 2003; Bojanovski, 2005; Berg ve ark., 2000).
17
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
23/48
1950li yllarda, Trkiyede hemoglobinopati ile ilgili ilkalmalar Dr. Muzaffer Aksoy tarafndan balatlmtr (Acarsoy veavdar, 1971 ). Yurdumuzda talasemiler olduka iyi incelenmitir ve
bu hastalk zerinde oka durulmaktadr. Beta talasemi lkemizdeen sk grlen tiptir, alfa talasemi ok daha nadirdir (Acarsoy veavdar, 1971; Aksoy, 1985).
1.3.1.3. 2. Orak Hcreli Anemiler:
Orak hcreli anemi oksijen basncnn dt hallerde
eritrositlerin oraklama eklinde bykekil anomalisi gstermeleri ilekarakterli hemolitik krizlerle giden bir hastalktr. Tropikal Afrikada,Akdeniz blgesinde, Ortadouda, Hindistanda ve Amerikazencilerinde bulunur. Trkiyede Eti Trklerinde insidans %10 nunzerindedir. Beta globin geninde adenin yerine timin gelmesiyleoluan tek baz mutasyonu sonucunda beta zincirinde, 6 saylaminoasit pozisyonunda glutamik asit yerine valin gelmitir. Bu yapdeiiklii, oksijenin azald ortamda, hemoglobinin taktoit denilenkristaller yapmasna ve eritrositi deforme etmesine sebep olmaktadr.kntl ve fziform birekil alan ve sertleen eritrosit (orak hcresi)klcal damarlarda tutulmakta ve trombotik olaylara yol amaktadr. Buhastalk grlen kiilerde in vivo oraklaan hcreler mekaniktravmalara daha hassas hale gelir. Bu nedenle oraklaan hcrelerdolam srasnda kolayca hemolize urarlar (Handin ve ark., 2003;Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).
18
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
24/48
1.3.2. Edinsel (Sonradan Kazanlm ) Hemolitik Anemiler
Eritrositlerin herediter i yap bozukluu ile ilikili olmakszn,birok bozukluklara bal plazmada oluan maddelerin, eritrositlerezarar vererek hemolitik olaylar oluturmas ile edinsel hemolitikanemiler meydana gelir. Edinsel hemolitik anemiler balca antikoryada komplemanlarn etkileri ile yada eritrositlerin mekanik olarakparalanmalar ile olumaktadr. Bu gruptaki anemilerde, hemoliznedeni eritrosit dndadr (ekstrensek veya ekstrakorpsklarhemolitik anemiler). Bu hemolitik anemiler aadaki gibi byk
grupta toplanabilir.
A- mmn Hemolitik Anemiler1- Otoimmn hemolitik anemiler
a- Scakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemilerb- Soukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler
2- Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik Anemiler(Allo/ zo-immn hemolitik anemiler)
3- lalarn neden olduu hemolitik anemilera- lacn indkledii sitotoksik reaksiyonlarb- mmn kompleks aracl reaksiyonlarc- Otoantikor aracl reaksiyonlar
B- mmn Olmayan Hemolitik Anemiler
C- Eritrosit tahribine neden olan dier durumlar1- Bakteriyel enfeksiyon2- Malarya3- Yanklar4- Ylan Zehirleri
19
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
25/48
1.3.2.1. mmn Hemolitik Anemiler:
Eritrositlerin tahrip edilmesinde antikorlar ve komplemann rol
oynad hemolitik anemilerdir. Bunlar da e ayrlrlar.
1.3.2.1.1. Otoimmn Hemolitik Anemiler:
Bir hemolitik aneminin otoimmn olabilmesi iin o hastannkannda direkt aglutinasyon yada direkt antiglobulin testleri ile
gsterilen ve hastann eritrositlerine yapabilen bir antikorunsaptanmas, bu antikorun dier bir kiinin eritrositleri ile de reaksiyonagirmesi gereklidir. Byle bir antikor ile reaksiyona giren eritrositlerinmrleri ksalr ve aktif hemoliz meydana gelir. Normalde organizmakendi antijenlerine kar antikor yapmaz. Baz patolojik durumlarda bukural unutulur ve organizmada kendi eritrositlerine kar antikorlarmeydana gelir. Bu antikorlarn bir ksm yalnz 37oC n altndaki dkscaklkta ancak eritrositlere yapabilirler. Bunlar souk antikorlar(cold antibody) diye adlandrlr. Souk agltininler IgMyapsndadrlar, 25-32oC da reaksiyon verirler. Dier grupta isescakta reaksiyon veren antikorlar bulunup bunlar eritrositantijenlerine kar oluan antikorlardr (warm antibody). Bu antikorlarak bir neden bulunmadan oluabildikleri gibi (idiyopatik, primer),kronik lenfatik lsemi, malign lenfoma, kanserler gibi hastalklarnseyri srasnda meydana gelebilirler (sekonder, semptomatik)(Simmons, 1997; Hillman ve Ault, 2002; Garraty ve Petz, 1980;Beutler ve ark., 2001) .
20
20
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
26/48
Bu hastalarda hemoliz genellikle dalakta olur. Dalak pulpasndamuhtemelen otoagltininler ve eritrosit birirkimi bulunur. Antikorla
rtlm eritrositler dalan R.E.S. de nce tutulur, retikloendotelyalhcre yzeyleri ile eritrosit membran arasndaki etkileme eritrositinyapsnn deimesine sebep olur. Bunlarda dalakta birikir vehemolize urarlar. Otoimmn hemolitik anemiler iin tek nedenyoktur. Hastalarda genetik olarak antikor yapmna eilim, virs,ilalarn etkisi ile eritrosit antijenleri olumas ve sonucunda antikoryapm, eksternal antijenlere kar otoantikor yapm sonucu hemolizgerekleebilir (Garraty ve Petz, 1980; Beutler ve ark., 2001).
Pratikte bu tip hemolizlerin aratrlma ve tansnda Coombstesti kullanlr. Bu test eritrositlerin zerine yapm yada serumdaserbest dolaan inkomplet antikorlarn varln gstermeye yarayanbir laboratuvar yntemidir. Bir dier ad da anti-globulin testidir(Handin ve ark., 2003). Coombs testinde kullanlan ayra serum,insan globulinine yada onun fraksiyonlarna kar tavandan eldeedilen antiserumdur. Coombs testinin ikiekli vardr ;
-Direkt Coombs Testi: Hasta eritrositleri zerine yapm inkomplet antikorlarn (IgG) varln aratrr.
-Endirekt Coombs Testi: Hasta serumunda serbest IgG
antikorlarn bulunup bulunmadn gsterir (Hillman ve Ault 2002:Handin ve ark., 2003 ).
21
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
27/48
1.3.2.1.2. Kan Transfzyon Uyumazlna Bal HemolitikAnemiler (Allo/zo-immn hemolitik anemiler):
zo-antikorlar btn insan cinsinde ortak olarak bulunan veeritrosit antijenlerine kar meydana gelen antikorlardr. zo-antikorlarait olduklar organizmada hemoliz yapmazlar fakat ayn cinsten bakabir canlnn dolamna girdikleri zaman hemolize neden olurlar.zo-antikorlara bal hemolitik reaksiyonlarn en nemlileri immntransfzyon reaksiyonlar ile yeni doann hemolitik hastaldr. Bugruptaki hemolizlere allo-immn hemolizler, antikorlara da allo-immnantikorlar denir ( Berkman ve ark., 2000).
1.3.2.1.3. lalara Bal mmn Hemolitik Anemiler:
lalar eitli yollardan hemolize neden olurlar. Bir ksm direktolarak eritrositleri paralamakta (fenilhidrazin), bir ksm hemoglobiniirreversibl olarak oksitlemekte (methemoglobinemi ve dayankszhemoglobinler) ve dier ksm da immn yoldan hemoliz yapmaktadr.Bu anemilerin bir ksmnda serumda otoantikor bulunmad halde,ila almn takiben hemoliz olur. Bir ksm olgularda ise hastannkendi eritrositlerine kar otoantikorlar oluur.
lalarn normal yada kk dozda ikinci defa alnmasndansonra semptom ve belirtiler akutekilde balar. lacn ilk alnmasndasensitizasyon olur sonraki alta hemoliz geliir. Bu hastalarda anti-ila antikorlar, ilalarn stabil kompleksleri ile reaksiyon verirler vemakromolekller meydana getirerek agregatlar yaparlar. Bundan
22
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
28/48
baka anti ila antikorlar eritrosit, trombosit ve dier dokularn hcremembranlarna da yaparak antijen-antikor birlemeleri yapar, hcreagltinasyonuna sebep olurlar.
la antikorlar IgG ve IgM immnglobulinleri olup, her ikisi dekompleman balama zelliklerinden dolay, hcre lizisinden sorumlututulurlar. lalarn meydana getirdikleri hemolitik anemiler tipteolur.
izelge 1.2. lala ilgili immn hemoliz mekanizmalar (Beutler ve ark.,2001).
Reaksiyon tipi(mekanizma)
rnek ila Antikor snf(zgll)
Masum gzlemci( mmn kompleks)
Kinidin IgG/IgM( laca)
Hapten(ila adsorbsiyonu)
Penisilin IgG( laca)
Alfa metildopa(Otoimmn/bilinmeyen)
Alfa metil dopa IgG(Rh antijenlerine)
23
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
29/48
1.3.2.1.3.1. mmn Kompleks yada Masum Gzlemci Tipi HemolizSonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler:
mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemolizde, ilacnilk veriliinde ona kar antikor meydana gelir. kinci verilite ilalaantikor birleerek eritrosit zarna kerler ve kompleman da aktiveederek hemolize sebep olurlar. la kesildikten ksa sre sonra hemolizde durur. lalar plazmada komplemana balanarak krmz kan hcreyzeyine yerleip intravaskler hemoliz oluturan immnojenik antijen-antikor kompleksleri oluumuna neden olurlar. Gemite bukomplekslerin spesifik olarak krmz kan hcre antijeninebalanmadndan masum gzlemci olduu dnlrd. Fakatgnmzde baz immnojenik komplekslerin krmz kan hcrelerizerinde zgllnn olduu dnlmektedir. Masum gzlemci tipihemolitik anemiler ilk olarak kinin, kinidin, stibofen gibi ilalarla tedavigren istozomiazis hastal olan bir hastada 1954 ylndatanmlanmtr (Dacie 1967; Davies 1977).
ekil 1.5. mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemoliz
24
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
30/48
Bu immn hemolitik mekanizmaya sebep olan ilalar, kendileriimmnojenik zellik gstermeyecek kadar kk molekllerdir. Fakat
immn yant oluturacak bir kompleks oluturmak iin skca tayc birprotein moleklne balanrlar. Bu kompleks anti-ila antikoruoluumunu indkler ve antikor ile plazmada birleir. Bu mekanizmannikinci aamasnda ila-protein-antikor kompleksi nonimmnojenik yadaimmnojenik bir ekilde krmz kan hcresi yzeyine balanr.Antikorlar genellikle IgG ve IgM antikorlardr ve komplemanabalanarak intravaskler hemoliz oluturacak kabiliyettedirler. Nadirolarak kompleman krmz kan hcre yzeyine bal olarak bulunabilir.Bu tip antikorlar bazen lkopeni ve trombositopeniye de sebepolabilirler. mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemolize nedenolan ilalar arasnda kinin, kinidin, P.A.S., stibofen, fenasetin, izoniazidve slfonamidler bulunur (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001).
1.3.2.1.3.2. Hapten Tipi Mekanizma le Oluan Hemoliz SonucuMeydana Gelen Hemolitik Anemiler:
Hapten tipi mekanizma dorudan krmz hcre membranproteini gibi proteinlere skca balanan ilalarla alakaldr. Penisilinkullanan ou hastada penisilin determinant benzilpenisilloile kar
IgM antikorlar oluur fakat bu antikor, krmz kan hcrelerinde oluanpenisiline bal immn hemolizde rol oynamaz. Penisilin eritrositleredier ilalardan farkl balanr. Dier ilalar eritrosit membrannn bazkomponentlerine balandklar halde, penisilin eritrosit membrannask balanr, yani irreversibl olarak protein gruplaryla birleir.
25
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
31/48
Hemolitik anemiden sorumlu antikor IgG antikorudur, IgM antikorundandaha az sklkla ve penisilinin benzilpenisilloil ve non-benzilpenisilloildeterminantlarna kar oluur (Dacia 1967). Yksek doz penisilin
kullanan hastalarda krmz kan hcreleri penisilin ile kaplanr. Bu olaykrmz kan hcreleri zerinde bir harabiyete neden olmaz. Eerpenisilin dozu ok fazla artarsa (gnde 10X106 30X106 gibi yadabbrek rahatszl olan hastalarda daha az miktarda) yada hastadadaha nceden IgG antipenisilin antikoru varsa antikor penisilin balkrmz kan hcresine balanr ve IgG ile direkt antiglobin testi pozitifkar. Yksek doz penisilin, yksek doz anti penisilin antikorlarolumasna ve hemolize neden olur. Bunlar kompleman balamazlar(Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001).
ekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluan hemoliz
Byle hastalarn krmz kan hcrelerinden elde edilen antikorlarpenisilin kapl krmz kan hcrelerine etki eder (direkt antiglobintestinde). Bu gerek antikorlardan ilaca bal antikorlar ayrt etmede
26
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
32/48
nemli bir aamadr. Yksek doz penisilin alan btn hastalardahemolitik anemi grlmeyebilir. Penisilin kullanan hastalarn az birksmnda zorunlu antikor oluur (Williamsve ark., 1993). Penisilin ve
IgG anti penisilin antikorlar ile kapl krmz kan hcreleri karaciermakrofajlar tarafndan paralanr (Nydegger ve Miescher 2000).Penisiline bal hemolitik anemi ilacn almndan 7-10 gn sonra ortayakar ve ilacn braklmasndan 2-16 gn sonra kesilir. Sefalosporinlerpenisilinlerle apraz antijenik reaksiyon gsterirler ve sk birekildekrmz kan hcre membranna balanrlar. Tetrasiklin ve talbutamid debu mekanizma ile hemolitik anemiye sebep olabilirler (Stiene ve ark.,1998; Beutler ve ark., 2001).
1.3.2.1.3.3. Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz SonucuMeydana Gelen Hemolitik Anemiler:
Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz bir gerek otoantikorreaksiyonudur. Bu tip hemolitik anemide ila , krmz kan hcreantijenleri iin spesifik olan ve hemolize neden olabilen IgGantikorlarnn oluumunu arttrr. 1966 ylnda hipertansiyon tedavisindekullanlan aldomet isimli ilac kullanan hastalarn bir ksmnda hemolitikanemi grlm ve aratrmalardan sonra alfa metildopa (aldomet) tipihemolitik anemi tanmlanmtr (Stiene ve ark., 1998 ).
Alfa metildopa alan hastalarn %20 kadarnda bir yl iinde,gzken hemoliz olay gerekleebilir. Bu ilacn eritrositlere kar ilgigsteren IgG tipi bir oto antikor oluumuna sebep olduu anlalmtr.la kesildikten birka ay sonra antikor kaybolmaktadr. L-dopa,
27
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
33/48
mefenamik asit, indometazin ve klordiazepoksitte bu tip hemolizeneden olabilmektedirler. Bu ilalarn spresr T hcrelerinde inhibisyonyaptklar ve bylece serbest kalan B lenfositlerinin oto antikor
rettikleri dnlmektedir (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark.,2001).
ekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz
1.3.2.2. mmn Olmayan Hemolitik Anemiler:
Eritrositlerin kalp damar sistemi iinde fiziksel travmalarlaparalanma yada lizise uramalar ile meydana gelirler. Eritrositparalanmas kalpte, byk yada kk damarlardaki anormallikler,yanklardaki s etkisiyle olabilir. Bunlara mekanik hemolitik anemileryada fragmentasyon sendromlar ad verilir (Handin ve ark., 2003;Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).
28
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
34/48
1.3.2.3. Eritrosit Tahribine Neden Olan Dier Durumlar:
Bakteriyel infeksiyonlar ve ylan zehiri gibi hemolizin tayan
baz zehirler hemolize neden olabilirler. Babesia microti, Babesiadivergens, Bartonella basilliformis ve kene ile tanan protozoalardorudan krmz kan hcresinin istilas ve membran deiiklii ile,Clostridium perfringensin neden olduu septisemi durumlarnda,bakteri meydana getirdii alfa toksin ile ekstravaskler hemolize nedenolur (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark.,2000).
Baz kimyasallar da dorudan krmz hcrelere zarar verir yadahcrelerde oksidatif deiikliklere neden olabilirler. rnein; bakr vearsin gibi endstriyel maddelerle zehirlenmelerde, krmz kan hcreleridorudan hasara urayabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark.,2001; Berkman ve ark., 2000).
29
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
35/48
2.GERE VE YNTEM
Ankara linde bulunan ve rnek hastane olarak seilen, Dr.
Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi, NumuneHastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesi hemotoloji kliniklerindehemolitik anemi tans konulan hastalarn tedavisinde ne gibi bir yolizlendii incelendi. ocuk hastanelerinde yeni doan bebeklerde anemikonusunda herhangi bir test yaplp yaplmad, erikinlerde sonradanmeydana gelen ilaca bal olan yada genetik nedenlere balanemilerin ne sklkla grld, nasl tehis edildii ve sonrasndanasl tedavi edildii aratrld. Evlilik ncesinde kaltsal kanhastalklarnn yaylmasnn nlenmesi amacyla yaplan testlertalasemi tan merkezi ve testlerin yaplabildii salk ocaklarnagidilerek incelendi, hastalk tespit edilen kiilerin takiplerinin naslyapld tespit edildi.
30
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
36/48
3. BULGULAR
rnek hastane olarak seilen 4 hastanenin hemotoloji
kliniklerinde yaplan aratrmalarn neticesinde hastanelere gelenhastalara anemi tehisi konulduktan sonra uygun tedavininuyguland, talasemi ve orak hcre anemisi gibi genetikhemoglobinopatilerde hastalarn kaytlarnn tutulduu fakat ilaca balhemolitik anemilerin kaytlarnn tutulmad saptand. Bu nedenlerleilaca bal hemolitik anemiler konusunda herhangi bir veri eldeedilemedi. Eritrositte anormal hemoglobin varlna bal genetikhemolitik anemilerin izelge 3.2. deki gibi bir kan hastalklar bildirimformuna ilendii, kaytlarn dzenli olarak l salk mdrlkleriaraclyla Salk Bakanl na gnderildii ve burada takibininyapld tespit edildi. 2006 yl ierisinde rnek hastanelere yaklak200 hemolitik anemili hastann mracaat ettii bunlarn bir oununtedavisinin yaplarak taburcu edildii, yalnz 92 hastann kaytlarnn,bu hastalarn talasemili yada orak hcre anemili olmas nedeniyletutulduu saptand (izelge 3.1.).
31
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
37/48
izelge 3.1. 2006 yl mays ayna kadar Ankara linde tespit edilenhemoglobinopatili hasta says
Kurum ad Yatak SaysAyaktan tedavi
edilen hasta says(Ylda)
HemoglobinopatiliHasta says
Hacettepe ocukHastanesi
300 150 000 69(talasemi)
Numune Hastanesi1109
1 301 353 17(Talasemi)
Dkap ocukHastanesi
250 100 000 1(Talasemi)
Lsante Hastanesi 50 - 7(Talasemi), 4(orak hcreanemisi)
Talasemi TanMerkezi
- -116(Talasemi), 5 (orak
hcre anemisi)Dr. Sami Ulus ocuk
Hastanesi300 170 000 4(Talasemi)
32
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
38/48
izelge 3.2. Kan Hastalklar Bildirim Formu rnei
33
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
39/48
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
40/48
4.TARTIMA
lalarn meydana getirdikleri hemolitik anemiler immn
kompleks yada masum gzlemci tipi hemoliz sonucu meydana gelenhemolitik anemiler, hapten tipi mekanizma ile oluan hemoliz sonucumeydana gelen hemolitik anemiler ve alfa metildopa (aldomet) tipihemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler olmak zere gruba ayrlrlar (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). Bunlarndnda genetik nedenlere bal, eritrosit glikolitik enzimlerinden olan,glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi eksiklii ve NADH-redktaz enzimi eksiklii olan hastalarda oksidan ilalarn kullanmsonucu hemolitik anemi oluur (Milunsky, 1974; Pyeritz, 1997; Ramat,1974; Simmons, 1997;Athens ve ark., 2003).
lalara bal olarak meydana gelen hemolitik anemilerTrkiyede sk olarak grlen anemilerdir. Ankaralinde bulunan, rnekolarak setiimiz drt hastanenin kaytlar incelendiinde yalnzherediter hemoglobinopatilerin (talasemi, orak hcre anemisi gibi)kaytlarnn tutulduu ilaca bal hemolitik anemilerin hastanelerdekaytlarnn tutulmad, hastalarn uygun tedavinin ardndan taburcuedildii tespit edilmitir.
Trkiyede ilaca bal hemolitik anemiler hakknda yeterliaratrma ve veri bulunmasa da yurt dnda klinik bulgulardorultusunda yaymlanan makale sonular aada sunulmutur.Salama ve arkadalar, 1996 ylnda 9 kadn ve 8 erkek hastadadiklofenak isimli ila kullanm ile hemolitik anemi arasndaki ilikiyi
35
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
41/48
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
42/48
5.SONU VE NERLER
Kan diskrazileri ila advers etkileri iinde nemli yer tutar.lacabal hemolitik anemi ve dier genetik hemoglobinopatilerde bu kandiskrazileri iindedir.laca bal hemolitik anemilerin lkemizde sklklagrldn, hemolitik anemi tans ile tedavi edilen hastalarnherhangi bir kaydnn yaplmadn, tedavisi yaplan hastalarn taburcuedildiini, Ankara linde setiimiz drt rnek hastanenin hemotolojikliniklerinde yaptmz alma sonucu tespit ettik.
laca bal hemolitik anemilerinin kaytlarnn yaplmamasnaramen, talasemi ve orak hcre anemisi gibi genetikhemoglobinopatilerin Trkiye nin bir ok ilinde dzenli olarakkaydedildii ve Salk Bakanlna gnderilerek takibinin yapldsaptanmtr. Genetik hemoglobinopatilerin kontrol altna alnmasamacyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayl Kaltsal HastalklarlaMcadele Kanununu karlmtr. Aratrmamz sonucu rnek olarakseilen Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi,Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesine 2006 ylierisinde yaklak 200 hemolitik anemili hastann mracaat ettiibunlarn yalnz 92 sinin kaytlarnn, bu hastalarn talasemili yada orak
hcre anemili olmas nedeniyle tutulduu saptanmtr.
Advers ila etkileri hastane bavurularnn yaklak %5inioluturmaktadr. Kan diskrazileri de B tipi advers ila reaksiyonlariinde yer almakta ve Trkiyede sklkla grlmektedir. Salk
37
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
43/48
Bakanl bnyesinde yeni kurulan Farmakovijilans Merkezi veuygulamalar erevesinde ilaca bal hemolitik anemilerin dzenli birbiimde takip edilerek, hastalarn eczac ve doktorlar tarafndan
bilgilendirilmesiyle, doru ve gerekli ila kullanmnnyaygnlatrlmasyla bu tip hastalklarn azalmas salanabilir.
38
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
44/48
ZET
laca Bal Hemolitik Anemiler ve Klinik nemi
Bu almann amac Trkiyedeki ilaca bal olarak gelien kan diskrazilerinin
aratrlmasdr. Bunun iin Ankaradaki drt hastane seilmi (Dr Sami Ulus ocukHastanesi, Dkap ocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesiHastanesi) ve bu hastanelerin hemotoloji kliniklerinde ilaca bal hemolitik anemilerinskl aratrlmtr.
Hemoliz krmz kan hcresinin ykmnn hzlanmas sonucu oluan birpatolojik olaydr ( kan diskrazisi). Eer krmz hcre ykm retiminden daha fazlaolursa hemolitik anemi oluur. Hemolitik anemi nedenine gre genetik nedenlerebal ve sonradan kazanlan olarak ikiye ayrlr. Sonradan kazanlan hemolitikanemi ilk kez 1900l yllarn banda tanmlanmtr ve gnmzde bu tanmimmn bozukluklar, ilalar, enfeksiyon hastalklar, krmz kan hcrelerinde mekanik
travma, toksinler ve dier sebeplerin balatt anemileri ifade eder.Genel olarak sonradan oluan hemolitik anemi immn hemolitik anemi
(ilacn neden olduu, alloimmn ve otoimmn hemolitik anemi) ve non immnhemolitik anemi (enfeksiyonlarn neden olduu, mekanik travma, dier sebepler)olarak snflandrlr.
laca bal hemoliz, immn sistemle ilgili olabilir veya ilgili olmayabilir.mmn yanta bal hemoliz mekanizmalar lacn indkledii sitotoksikreaksiyonlar, immn kompleks aracl reaksiyonlar ve otoantikor araclreaksiyonlar olarak e ayrlr. rnein; Penisilin (hapten) krmz kan hcre
membranna balanarak antikorlar stimule eder. - metildopa gibi ilalarotoimmn hemolitik anemiye benzer otoantikor olumasna neden olabilirler.Kinin kinidin gibi antimalaryal ilalar plazma proteinlerine, antikorlara ve dahasonra krmz kan hcrelerine balanrlar. Dier yandan baz kimyasallar isedorudan krmz hcrelere zarar verir yada hcrelerde oksidatif deiikliklereneden olabilirler. rnein; bakr ve arsin gibi endstriyel maddelerlezehirlenmelerde, krmz kan hcreleri dorudan hasara u rayabilir .
Krmz kan hcresinin enzim, membran ve hemoglobin gibikomponentlerinde genetik olarak mevcut olan baz bozukluklar da hemolizeneden olabilir. rnein glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi krmz kan
hcrelerini oksidatif hasara kar koruyan ve glutatyonun indirgenmemekanizmasnda rol oynayan bir enzimdir. Kronik hemoliz, orak hcre anemisi vetalasemilerinde iinde bulunduu hemoglobin sentez bozukluklarnnsonularndandr.
Anahtar Kelimeler : Hemolitik anemi, Penisilin, Alfa-metildopa, Kinin, Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz
39
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
45/48
SUMMARY
Drug-induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
In our study we aimed to investigate the drug-induced blood dyscrasies in
Turkey. Four hospitals in Ankara (Dr. Sami Ulus Children Hospital, DkapChildren Hospital, Numune Hospital and Hospital of Hacettepe Universty) wereselected for this and frequency of drug-induced hemolytic anemias wereinvestigated in the hemotology cliniques of these hospitals.
Hemolysis is a process characterized by accelerated red cell destruction(blood dyscrisis). If red cell destruction sur passes production, hemolytic anemiacould result. Hemolytic anemia categorized by cause as either congenital oracquired. The term acquired hemolytic anemia was first coined in the early 1900sand it is now commanly used to describe hemolytic anemia triggered by factorssuch as immune disorders, drugs, infections, mechanical trauma to red cells,
exposure to toxins, and other miscellenous causes.Generally acquired hemolytic anemia can be classified as immune
hemolytic anemia (autoimmune, alloimmune, drug induced), non immunehemolytic anemia (infection induced, mechanical trauma, other factors).
Drug induced hemolysis can be immune mediated or nonimmunemediated. Immune mediated hemolysis is categorized into three groups; Druginduced cytotoxic reactions, immun complex mediated rections, autoantibodymediated reactions. For example; Penicillin (hapten) binds to red cell membraneand stimulates antibodies. Drugs such as alpha methydopa, may induce true
autoantibody production similar to warm autoimmun hemolytic anemia.Antimalarial drugs such as quinine and quinidine, bind to plasma proteins,antibody and then to red cell. On the other hand, some chemicals may directlydamage to the red cells or induce oxidative changes in the cells. For exampleindustrial toxins such as copper and arsine, directly damages red cells.
Defects in any of the red cell remaining components such as enzymes,membrane and hemoglobin can lead to hemolysis. For example glycose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) is a critical enzyme in the production ofglutathione, which defends red cells against oxidative damage. Chronichemolysis can be a result of disorders of hemoglobin synthesis, including sickle
cell anemia and thalassemias.Key Words : Hemolytic anemia, Penicillin, Alpha-methyldopa, Quinine, Glucose-6-phosphate dehydrogenase
40
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
46/48
KAYNAKLAR:
ACARSOY, A., AVDAR, A. O. (1971). Thencidence of b-thalassemiaand Abnormal Hemoglobins in Turkey.,Acta. Haematol . 45: 312-315
AKSOY, M. (1985). Survey on Hemoglobin Variants, Thalassemia, G6PDDeficiency in Turkey.,J.Med. Genet. 22: 268-271APAK, H. (2001). Hemoglobinopatiler ve Talasemiler, p: 149-162ARNDT, P.A., GARRATTY, G. (2005). The Changing Spectrum of Drug
nduced Immune Haemolytic Anemia. ARCBS. 42:137-144ARNDT, P.A., GARRATTY, G., HILL, J., KASPER, M.,
CHANDRASEKARAN, V. (2002). Two Cases of AutoimmuneHaemolytic Anemia, Associated with Anti-piperacillin, Detected bythe Immune Complex Method. ARCBS. 83: 273-275
ATHENS, J., BITHELL, T., FOESTER, J., LEE, R. (1993). Wintrobes
Clinical Hematology p. : 1186-1191AVERY, G. S. (1980) Drug Treatment. 2 nd EditionBAEREN, N. (2003). Tbbi Genetik Ders Kitab. p. : 371-375BALAR, Z. (2001).mmn Hemolitik anemiler p.: 61-67BERG, K., BOULJENKOV, V., CHRISTEN, Y. (2000). Genes and
Resistance to Disease. p.: 108-110BERKMAN, M., SCHWARTZ, R., SILBERSTEIN, E. (2000). Hematology
Basic Principles and Practice. Chapter 34BEUTLER, E., COLLER, B., LCHTMAN, M., KIPPS, T., SELIGHSON, U.
(2001). Hematology p.:657-663
BIRD, G.W.G., McEVOY, M.W., WINGHMAN, J. (1975). AcuteHaemolytic Anemia Due to IgM Penicillin Antibody in a 3-year-oldchild.J. Clin. Path. 28: 321-323
BIRD, G.W.G.(1960). Penicillin Antibody. J. Clin. Path. 13: 51-53BOJANOVSKI,J.(2005).Thalassemia.Eriim:[http://www.caremark.com/healt
hinformation/thalassemia.html] EriimTarihi: 12.12.2005CORNETT, M.D. , GURPEET, D. ,PATRICIA, A., LAWRENCE, M. (2004).
Hemolytic Anemia.American Family Phisicians, 69: 2599-2606DACIE, J. V. (1967). The Haemolytic Anemias. Part 5. Drug Induced
Haemolytic Anemias. P. : 1091-1098DAVIES, D. M. (1977). Text Book of Drug Reactions. p.: 354-364GARRATY, G., PETZ, L. D. (1980). Acquired Immune Hemolytic
Anemias.HANDIN, R., LUX, S., STOSSEL, T. (2003). Blood Principles and Practice
of Hematology p. :1878-1881HILLMAN, R., AULT, K. (2002). Hematology in Clinical Practice. p:127- 143KING, E.J., THOMPSON, R.H.S. (1972). Biochemical Disorders in Human
Disease. p.: 179-180
41
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
47/48
MOES, G.,MCPHERSON, B., (2000) Cefotetannduced Hemolytic Anemia.Archieves of Pathology& Laborotory Medicine p.:1344-1346
MILUNSKY, A. (1974). Genetic Disorders and Fetus. p.: 465-470NORBERT, A., GENTH, R., SALAMA, A. (2002) RifampicinnducedHemolytic Anemia,British Journal of Haemotology p.:441-443NYDEGGER, U., MIESCHER, P. (2000). Immunological Mechanisms InDrug-induced Blood Dyscrasias. J.Clin. Path. 9:46-49PYERITZ, R. (1997). Principles and Practice of Medical Genetics. Vol. II.
Blood Disorders. Chapter 73.RAMAT, B. (1974). Genetic Polymorphism and Disease in Man. p.: 360-
365ROSSE, W., HILLMEN, P., SCHREIBER, A. (2000). Immune-Mediated
Hemolytic Anemia. Hematology p.: 48-62SALAMA, A., KROLL, H., WTTMAN, G., MUELLER,C. (1996) Diclofenac
nduced Hemolytic Anemia,British Journal of Haemotology p.:640-644
SIMMONS, A. (1997). Hematology Chapter 9 Hemolytic Anemias p:91-101SOKOL, R.J., BOOKER, D., STAMPS, R. (1995).nvestigation of PatientsWith Autoimmune Haemolytic Anemia. ACP Broadsheet. 145: 602-610
STIENE, A., CHERYL, M., KOEPKE, J. (1998) Acquired ImmuneAnemias of Increased Destruction Chapter 19
WILLIAMS, M., MILNER,M., PEARSON, H., RYAN M., MERRETT, G(1993). Managment of Service Personnel with a History of PenicillinAllergy.Journal of Royal Society Medicine 86: 156-158
42
8/3/2019 Ilaca Bagli Hemolitik Anemiler Ve Klinik Onemi Drug Induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance
48/48
ZGEM
I-Bireysel Bilgiler
Ad: Niyazi zkanSoyad: DemirelDoum Yeri ve tarihi: Mula- 03/08/1980Uyruu: TCMedeni durumu: Bekar
II-EitimMula Anadolu Lisesi, 1998Ege niversitesi Eczaclk Fakltesi, 2002Yabanc Dili: ngilizce