5

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

reviSión

Imagen por susceptibilidad magnética por RM en la esclerosis múltipleÁlex RoviRaUnidad de Resonancia Magnética (IDI). Servicio de Radiología.Hospital Universitari Vall d’Hebron.Barcelona.

RESUMEN. La imagen de susceptibilidad magnética (SWI) es una técnica relativamente reciente de RM que basa su contraste tisular en las diferencias en las propiedades magnéticas existentes en los tejidos biológicos. En este artículo se revisan los resultados de la uti-lización de las secuencias SWI en pacientes con esclerosis múltiple, donde esta técnica ha abierto nuevas posibilidades en el análisis del componente neurodegenerativo de la enfermedad.Palabras clave: esclerosis múltiple, resonancia magnética, imagen por susceptibilidad magnética.

ABSTRACT. Susceptibility weighted imaging (SWI) is a relatively novel MR imaging technique, based on the differences in the magnetic properties existing in biological tissues. This article reviews the results of the use of SWI sequences in multiple sclerosis, where this technique has opened new possibilities for assessing the neurodegenerative component of the disease.Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance, susceptibility weighted imaging.

a imagen por susceptibilidad magnética (SWI) es una técnica de RM, diseñada por Haacke en 20041, que obtiene contraste de forma diferente al de las secuen-cias clásicas, en las que éste se obtiene a partir de diferencias en los tiempos de relajación longitudinal (T1) o transversal (T2). La SWI obtiene el contraste a partir de las diferencias en la susceptibilidad mag-nética (SM) de determinados elementos o compues-tos contenidos en los tejidos orgánicos2, los cuales inducen variaciones en la fase de la magnetización transversal. Estas variaciones no dependen de las ca-racterísticas en la relajación intrínseca de los tejidos, sino de las variaciones locales de la frecuencia de precesión de los núcleos de hidrógeno, y se escalan con la potencia del campo magnético3.

Los cuerpos materiales contienen cargas eléctri-cas en continuo movimiento (por ejemplo: electrones girando en sus órbitas). En consecuencia, cuando es-tán sometidos a un campo magnético, poseen propie-dades magnéticas y, por tanto, comportamientos que dependen básicamente de su composición electróni-ca. Estos comportamientos se cuantifican mediante la SM, que es una medida de la tendencia a magneti-zarse de un material cuando se coloca bajo el efecto de un campo magnético externo. Los materiales se pueden clasificar según el valor de su SM en dos gru-pos principales: los paramagnéticos y los diamagné-ticos4. Los cuerpos con valores de SM < 0 se llaman “diamagnéticos” y se conocen en general como “no magnéticos”. En su interior el campo magnético tien-de a ser menor que el del campo magnético externo al que está sometido. Los tejidos biológicos son ge-

neralmente diamagnéticos, si bien poseen distintos valores de SM. Esto origina que en las interfases entre tejidos biológicos con diferente SM se origi-nen variaciones locales del valor del campo magné-tico conocidos como gradientes de susceptibilidad, que causan artefactos que distorsionan las imágenes obtenidas. Los elementos o compuestos con valores de SM > 0 se llaman “paramagnéticos” e inducen incrementos locales del campo magnético. Los ele-mentos de la tabla periódica clasificados en el grupo de las tierras raras, como el “Gadolinio” o el “Dys-prosium”, se encuentran entre las sustancias de ma-yor paramagnetismo por poseer múltiples electrones no apareados. Este elevado paramagnetismo influye en la relajación de los núcleos de 1H que se encuen-tran en su cercanía, por lo que pueden ser utilizados como medios externos de contraste en RM. Dentro de las sustancias paramagnéticas se encuentran las “ferromagnéticas” (hierro), que se caracterizan por tener un valor de SM muy elevado, y que entran en sincronía cuando se someten al efecto de un campo magnético externo.

❑ Características de las secuencias SWI

Las secuencias de SWI se obtienen combinando la información proveniente tanto de las imágenes de magnitud como de fase, maximizando estas últimas las diferencias en el valor de SM de los vóxeles con-tenidos en la imagen. De esta forma, sustancias con propiedades paramagnéticas por su contenido en hierro, como la deoxihemoglobina, la hemosiderina

L

Corre

spon

denc

ia: Á

lex R

ovira

– U

nida

d de

Res

onan

cia M

agné

tica (

IDI)

– Se

rvici

o de

Rad

iolo

gía –

Hos

pita

l Uni

vers

itari

Vall d

’Heb

ron

Unive

rsid

ad A

utón

oma d

e Bar

celo

na –

Pas

seig

Vall

d’H

ebro

n, 1

19-1

29 –

080

35 B

arce

lona

– E

-mail

: alex

.rovir

a@id

i-cat

.org

13

6

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

reviSión

y la ferritina, y que se caracterizan por tener valores de SM >0, producen un desplazamiento positivo en las imágenes de fase, lo que permite diferenciarlas de sustancias con propiedades diamagnéticas o “no magnéticas”5.

Las imágenes de SWI se obtienen a partir de se-cuencias en eco de gradiente tridimensionales de alta resolución ponderadas en T2* con compensación de flujo en los tres ejes del espacio y con tiempos de eco relativamente largos cuyo valor dependerá del campo magnético utilizado (40 ms en campos de 1.5T; 25 ms en campos de 3T)3, 6. A diferencia de una secuen-cia convencional ponderada en T2* (que también potencia las diferencias en SM al no corregir las in-coherencias en la relajación transversal), las secuen-cias de SWI utilizan la información de la máscara de contraste de fases, que tras ser filtrada para eliminar artefactos de fase no deseados como son los secun-darios a las interfases entre tejidos biológicos con diferente SM (interfases entre tejido óseo y cerebral) y las imperfecciones en la homogeneidad del campo magnético, se multiplica a la máscara de magnitud con el objeto de magnificar los efectos de SM. Ello permite incrementar la conspicuidad de las venas cerebrales (elevada concentración en deoxihemoglo-bina) y de tejidos con presencia de hierro, tanto de origen hemático como no hemático, que aparecen hipointensos en las imágenes de SWI. Debido a que la escala utilizada en las imágenes SWI es arbitraria, esta técnica no puede considerarse un auténtico mé-todo para cuantificar la concentración tisular de hie-rro. Sin embargo, recientemente se han desarrollado técnicas que permiten realizar análisis cuantitativos de las imágenes SWI (QSM, quantitative susceptibi-lity mapping) que si bien tiene una cierta compleji-dad en su obtención, han demostrado una gran sensi-bilidad en la detección de hierro tisular3, 7.

Con frecuencia a las imágenes de SWI se les aplica un programa de reconstrucción que crea pro-yecciones de mínima intensidad (mIP) que facilita

la visualización de la conectividad de las estructu-ras venosas (venografía por RM). De esta forma, un estudio completo de SWI incluye las imágenes de magnitud, las imágenes de fase filtradas, las imáge-nes propiamente de SWI y la reconstrucción mIP o imágenes venográficas (Figura 1).

La mayor sensibilidad de las secuencias SWI en comparación con las secuencias en eco de gradien-te ponderadas en T2* (habitualmente utilizadas para identificar calcificaciones o hemorragias) se funda-menta en la información obtenidas con las imáge-nes de fase. Estas imágenes, y la información que de ellas se deriva, suelen ser ignoradas en los estudios clínicos de RM, con excepción de determinadas se-cuencias angiográficas (angiografía por contraste de fases) o que analizan la dinámica del líquido cefalo-rraquídeo, en las que permiten obtener información sobre la direccionalidad de tejidos con movimiento macroscópico (sangre circulante, líquido cefalorra-quídeo) gracias a los cambios en la fase de los proto-nes inducidos por el mismo (Figura 2).

Con el desarrollo en los últimos años de técni-cas de adquisición en paralelo, y la utilización de equipos de 3T, es posible en la actualidad obtener secuencias SWI con tiempos de adquisición acepta-bles (4-5 minutos), de alta resolución y con cobertura cerebral completa8. Ello ha facilitado la implementa-ción de esta secuencia en estudios experimentales y clínicos de RM en diferentes procesos que afectan el sistema nervioso central, como son los traumatismos cerebrales, las enfermedades cerebrovasculares, los procesos tumorales y las enfermedades neurodegene-rativas9.

En la esclerosis múltiple las secuencias SWI se han utilizado para analizar por un lado la presencia de depósitos de hierro, tanto en la sustancia gris sub-cortical como en las lesiones visibles en secuencias T2, y por otro la visibilidad o grosor de las venas medulares de los hemisferios cerebrales y su relación topográfica con las lesiones desmielinizantes focales.

Imágenes obtenidas con la secuencia de susceptibilidad magnética (SWI). De forma estandarizada se obtienen cuatro tipos de imágenes: magnitud, fase, SWI, y venográfica. Esta última se obtiene a partir de una proyección de mínima intensidad de las imágenes SWI que permite visualizar la conectividad de las estructuras venosas.

Figura 1

7

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

❑ Visibilidad de las venas cerebrales

Las lesiones de EM visibles en las secuencias pon-deradas en T2 muestran una clara tendencia a loca-lizarse en la sustancia blanca periventricular de los hemisferios cerebrales, donde es frecuente que exis-ta al menos una lesión de morfología ovoidea con su eje mayor perpendicular al eje antero-posterior de los hemisferios cerebrales10. Esta característica morfo-topográfica se explica por la predisposición de las placas desmielinizantes a situarse alrededor de las vénulas, que en la sustancia blanca que rodea los ventrículos laterales tienen un trayecto perpendicular a las paredes ependimarias. Esta morfología ovoidea es un reflejo radiológico de los llamados dedos de “Dawson”, hallazgo histopatológico descrito por este autor y que indica la localización de las placas des-mielinizantes rodeando estructuras venulares11.

Tan et al.12, utilizando una secuencia venográfica de alta resolución en un equipo de 1,5T, similar a la secuencia SWI, identificaron la distribución perive-nular de las lesiones desmielinizantes, confirmando que su topografía y morfología viene determinada, al menos en algunas lesiones, por la localización y orientación de las vénulas. Así, en este estudio pudie-ron observar cómo en el 45% de las lesiones desmie-linizantes visibles en las secuencias T2, existía una vena que las atravesaba centralmente. Sin embargo, este concepto se ha discutido en base a la heteroge-neidad que estudios histopatológicos han mostrado en la presencia de estructuras venulares en el centro de las lesiones desmielinizantes13. Sin embargo, es-tudios posteriores de RM que utilizaron equipos de muy alto campo (3-7T) no solo confirmaron los ha-llazgos iniciales de Tan et al., sino que demostraron que la presencia de venas centrales en placas de EM es un hallazgo prácticamente constante en las lesio-nes desmielinizantes de localización periventricu-lar14-17, mientras que este hallazgo es muy infrecuente en lesiones focales de sustancia blanca no relaciona-das con la EM, confiriéndole a este hallazgo valor diagnóstico (Figura 3).

Además de la identificación de venas en el cen-tro de lesiones periventriculares, diferentes estudios han analizado, mediante la utilización de secuencias SWI, la visibilidad de las venas medulares de los he-misferios cerebrales en pacientes con EM. Así, Ge et al., en un estudio preliminar, utilizando secuencias SWI en un equipo 3T, describieron una disminución en la visibilidad de las venas medulares de los he-misferios cerebrales en pacientes con EM remitente-recurrente que se correlacionaba de forma negativa con el volumen lesional en T218. Posteriormente se ha descrito este mismo hallazgo, utilizando una téc-nica similar, pero en pacientes con un síndrome neu-

Álex RoviRa

Angiografía obtenida con secuencias T1 tras administración de contraste (izquierda) y con técnica de contraste de fases (derecha) del sistema vertebrobasilar (plano coronal) en un paciente con un síndrome de robo de la arteria subclavia izquierda. La angiografía con contraste muestra la oclusión proximal de la arteria subclavia izquier-da (flecha), pero únicamente la angiografía con contraste de fase objetiva la inversión del flujo de la arteria vertebral izquierda, que se muestra hipointensa (de forma arbitraria el flujo ascendente se codifica en blanco y el descendente en negro).

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra una típica lesión ovoidea de localización periventricular. La imagen de susceptibili-dad magnética (derecha) identifica claramente una vénula en el centro de la lesión (flecha).

Figura 2

Figura 3

13

8

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

reviSión

rológico aislado que presentaban lesiones desmielini-zantes cerebrales19 (Figura 4). Finalmente Sinnecker et al.17, utilizando un equipo de 7T, mostraron este mismo hallazgo en formas iniciales de EM. Diferen-tes hipótesis intentan explicar este hallazgo. La teoría inicialmente contemplada es que esta disminución se produce como consecuencia de una disminución de la concentración venular de deoxihemoglobina atri-buible a una disminución en la fracción de extracción de oxígeno en el contexto de un proceso hipometabó-lico difuso. Ello causaría una disminución del efecto de SM y, por tanto, una menor hiposeñal de las ve-nas que conlleva su menor visibilidad. Este efecto, denominado “efecto BOLD” (Blood Oxygenation Level Dependent) es la base de los estudios de RM funcional, en los que, ante la activación de un área cortical, se produce un aumento en la concentración relativa de oxihemoglobina en las vénulas postcapi-lares y, por tanto, una reducción del efecto paramag-nético (inducido por la deoxihemoglobina) con el consiguiente aumento de la señal de resonancia en las áreas corticales activadas20, 21.

Este proceso hipometabólico difuso, que podría ser consecuencia de una disfunción astrocitaria, se ve apoyado por estudios que, utilizando tomografía por emisión de positrones (PET), mostraron una re-ducción global en el metabolismo de la glucosa en pacientes con EM, que se correlacionaba con el vo-lumen lesional en T2 y con el grado de disfunción cognitiva22-24.

Además de estas consideraciones metabólicas, también se ha sugerido como causa de esta disminu-ción en la visibilidad de estructuras venosas la exis-tencia de alteraciones hemodinámicas y vasculares. Así, en pacientes con formas crónicas de EM se ha descrito una disminución del flujo y volumen sanguí-neos cerebrales que produce alteraciones en la micro-circulación25. Esta hipoperfusión difusa, que podría ser secundaria a una lesión vascular primaria, tam-bién podría explicarse por la existencia de una dis-función astrocitaria difusa atribuible a una liberación de potasio en el espacio perivascular que causaría una menor vasodilatación, o por daño mitocondrial secundario a la existencia de mediadores inflamato-rios tóxicos26, 27. Además, el propio proceso neuro-inflamatorio puede contribuir de forma directa en la disminución de la densidad venosa en base a estudios histopatológicos que describen daño de las estruc-turas venosas28-30. Este daño incluye la existencia de infiltrados perivasculares, depósitos de material fibri-noide y de hemosiderina, e incremento de colágeno, que producirían un engrosamiento de las paredes de los vasos afectos y una reducción en su calibre.

Una hipótesis muy controvertida es la que pro-ponen Zivadinov et al.31, que pretende explicar esta

menor visibilidad de las estructuras venosas por efecto de la llamada insuficiencia venosa cerebroes-pinal crónica (CCSVI) que causaría una destrucción de las venas cerebrales de pequeño tamaño como consecuencia de la congestión venosa y la hiperten-sión capilar que produce. Sin embargo, la ausencia de un incremento en la presión venosa intracraneal en pacientes con EM32 iría en contra de esta hipóte-sis. Además, la oclusión de las venas extracraneales debería producir una ingurgitación de las intracrane-les (mayor volumen) y una potenciación de los efec-tos de SM como consecuencia de una mayor extrac-ción de oxígeno (mayor visibilidad). Se ha sugerido que la CCSVI, que se manifiesta por una estenosis de las venas de drenaje en pacientes con EM, podría explicarse simplemente por una respuesta fisiológica adaptativa a la hipoperfusión e hipometabolismo que ocurre en la EM, por lo que probablemente deba con-siderarse una condición secundaria pero no causal de esta enfermedad33.

Análisis de la visibilidad de las vénulas medu-lares de los hemisferios cerebrales. Imágenes de suscepti-bilidad magnética obtenidas en un sujeto sano (fila supe-rior) y en un paciente con un síndrome neurológico aislado que presentaba lesiones cerebrales de características des-mielinizantes. La visibilidad de las vénulas es menor en el paciente en comparación con el sujeto sano. Esta menor visibilidad puede cuantificarse a partir de programas que analizan la densidad venosa en regiones predeterminadas (imágenes derechas).

Figura 4

9

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

Álex RoviRa

Recientemente Gaitán et al. han analizado dife-rencias en la visibilidad de las estructuras venosa en pacientes con EM en base a su relación anatómica con las placas visibles en secuencias T234. Estos autores han mostrado como el calibre de las estructuras veno-sas intralesionales está disminuido en relación con las que tienen una situación extralesional. Desde el pun-to de vista histológico, este hallazgo podría explicarse por el hecho de que las venas localizadas en el centro de las lesiones focales presentan, tal como se ha co-mentado previamente, exudados fibrinoides y depósi-tos de colágeno, que causan su compresión y dismi-nuye su distensibilidad, lo que finalmente produce su estenosis11, 35. Más difícil de explicar es el mayor cali-bre de las venas extralesionales en pacientes con EM en comparación con sujetos sanos, si bien se ha suge-rido que podría ser una consecuencia de una dilatación ex-vacuo secundaria a la pérdida de tejido cerebral34.

❑ Detección de hierro en el sistema nervioso central en la esclerosis múltiple

El hierro es un elemento esencial para el metabolis-mo neuronal participando en la producción de mie-lina, en la generación de energía mitocondrial, en el trasporte de oxígeno, en la síntesis de neurotrans-misores y en la reacción de Fenton, la cual cataliza el peróxido de hidrógeno dando como resultado la generación de radicales oxidantes que participan en mecanismos biológicos de degradación no enzimáti-cos36-38. También se ha implicado el hierro en meca-nismos reparativos (remielinización, biogénesis mi-tocondrial) en respuesta a enfermedades del sistema nervioso central. El exceso de hierro en el tejido ce-rebral puede inducir, a su vez, un proceso neurodege-nerativo a través de su implicación en la génesis de radicales oxidantes, bloqueando mecanismos repara-dores, activando la microglia y los macrófagos con incremento de su actividad pro-inflamatoria y facili-tando el desarrollo de daño mitocondrial39.

En el tejido cerebral, el hierro se almacena pre-dominantemente en las proteínas ferritina y hemosi-derina que sirven de reservorio frente a deficiencias o sobrecargas graves de este elemento40. En el envejeci-miento normal, diferentes regiones cerebrales, espe-cialmente los ganglios de la base, tienen una tendencia a incrementar su concentración de hierro no hemático, en forma de ferritina41. Así, la concentración de hierro aumenta de forma rápida hasta los 30-40 años para posteriormente mantenerse o aumentar levemente, con excepción de los tálamos donde se produce una dis-minución tras los 35 años de edad41. Este incremento también se ha descrito en diferentes enfermedades neurodegenerativas, incluida la EM, evidencia fun-damentada, además de por estudios histopatológicos,

en hallazgos de RM. En el caso específico de la EM, este incremento de hierro no sólo se ha detectado en los núcleos grises centrales, sino también en las le-siones focales que se localizan en la sustancia blanca encefálica. De todas maneras no está bien establecido si este incremento del hierro tisular en la EM explica-ría al menos parcialmente el desarrollo de lesión neu-roaxonal irreversible, o si simplemente corresponde a un epifenómeno de la enfermedad39, 42.

❑ Incremento de hierro en los núcleos grises centrales

Diferentes técnicas de RM se han propuesto para la cartografía en vivo del contenido de hierro en los tejidos cerebrales. El principio básico de todas estas técnicas es la interacción entre los complejos de hie-rro de alto peso molecular, tales como la ferritina o la hemosiderina, y las moléculas de agua, lo que con-duce a una disminución de los tiempos de relajación T2 y T2* como consecuencia de su elevada SM43, y por tanto a una disminución de señal. Sin embargo, la evaluación visual de esta pérdida de señal no es lo suficientemente sensible para detectar sutiles cam-bios asociados con la concentración tisular de hierro en el tejido cerebral. Además, la evaluación visual no proporciona una evaluación cuantitativa del depósi-to de hierro, debido a que las intensidades de señal en secuencias ponderadas en T2 no se escalan lineal-mente con la concentración de hierro tisular3. Para superar esta limitación se ha propuesto un método cuantitativo conocido como relaxometría T2* o R2* (R2* es el inverso de T2*) cuyas principales ventajas son que, al menos para la sustancia gris, la escala li-nealmente con el contenido de hierro en toda la gama de concentraciones fisiológicas44, 45 y que puede obte-nerse en equipos de RM disponibles comercialmente utilizando tiempos de exploración razonables y con cobertura anatómica cerebral completa.Diferentes estudios a partir de diferentes técnicas de mapeo de hierro tisular por RM, incluidas las secuencias de SWI, han analizado la presencia y concentración de hierro tisular en la EM. Estos estudios han mostra-do un aumento de hierro en los ganglios basales y en los tálamos en la EM en comparación con controles sanos (Figura 5), que se correlaciona con la progre-sión de la discapacidad, el incremento del volumen lesional en T2, la atrofia de sustancia gris, la dura-ción de la enfermedad, la discapacidad física y la ve-locidad de procesamiento mental46-51, por lo que se ha propuesto el mapeo de hierro tisular como un posible marcador de neurodegeneración en la EM.

Diversas hipótesis intentan explicar el aumento de hierro en los núcleos grises centrales, entre la que destaca un incremento en su demanda como conse-

13

10

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

reviSión

cuencia de un mayor requerimiento energético a nivel mitocondrial52. Si bien inicialmente Khalil et al. no demostraron la presencia de incrementos de hierro en los núcleos grises centrales en pacientes con un sín-drome neurológico aislado utilizando relaxometria T2* en equipos de 3T47, posteriormente Al-Radaideh et al., utilizando secuencias SWI obtenidas en un equipo de 7T, sí lo mostraron53, lo que indica que el incremento de hierro se produce incluso en las fases más iniciales de la enfermedad y que la sensibilidad de la RM en su detección depende no solo del tipo de secuencia utilizada, sino especialmente de la poten-cia del campo magnético en las que éstas se obtienen. Este hallazgo se ha visto corroborado recientemente por Langkammer et al. que, utilizando mapeos cuan-titativos de hierro con SWI (QSM), que son muy sen-sibles en la detección de hierro tisular, han demostra-do incrementos de hierro en los ganglios basales en las fases más iniciales de la enfermedad7.

❑ Incremento de hierro las lesiones desmielinizantes focales de sustancia blanca

Diferentes estudios indican la existencia de un incre-mento de hierro en el seno de las lesiones focales des-mielinizantes que afectan la sustancia blanca cerebral. Este aumento de hierro podría tener una relación di-recta con la existencia de daño en la pared vascular, que causaría un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y consecuentemente una ex-travasación de células sanguíneas con incremento de depósitos perivasculares de hierro28, 52, 54. Este aumento de hierro también podría tener un origen no hemático y deberse a un incremento en la demanda de hierro como consecuencia del estrés metabólico, de la mis-ma forma que induce este incremento en los núcleos grises centrales. Finalmente también se produce un incremento de hierro en la microglia activada y en los macrófagos55 como respuesta a la hipoxia o a la fagocitosis de hematíes extravasados, o de detritus de membranas mielínicas o de células oligodendrogliales, las cuales son ricas en hierro, elemento necesario para catalizar su elevada síntesis lipídica52, 56.

Varios estudios que han utilizado secuencias SWI obtenidas con campos magnéticos de diversa potencia han detectado la presencia de hiposeñales en el interior de las placas desmielinizantes visibles en secuencias ponderadas en T2 que probablemente reflejan presencia de hierro. Estas hiposeñales, que pueden adoptar un patrón nodular o anular57, 58 (Fi-guras 6 y 7), se han identificado predominantemente en placas crónicas, si bien también de identifican en las agudas (Figura 8). Un reciente estudio longitudi-nal ha mostrado cómo estas hiposeñales son tempo-

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra lesiones desmielinizantes subcorticales en ambos hemisferios cerebrales, múltiples de las cuales presentan una hiposeñal nodular en la imagen de susceptibilidad magnética (flechas en imagen derecha).

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra múltiples lesiones desmie-linizantes periventriculares y subcorticales en ambos hemis-ferios cerebrales. Múltiples de estas lesiones presentan una hiposeñal en anillo en la imagen de susceptibilidad magné-tica (flechas).

Figura 6

Figura 7

Imágenes de susceptibilidad magnética obte-nidos en un sujeto sano (izquierda) y en un paciente con esclerosis múltiple (derecha) pareados por edad. Obsérvese la mayor hiposeñal de los núcleos grises centrales y tálamos en el paciente con esclerosis múltiple en relación con el sujeto sano, que probablemente refleja un incremento en la concentración de hierro.

Figura 5

11

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

ralmente estables tanto en su intensidad como en su tamaño y morfología59.

El patrón en anillo podría explicarse en las pla-cas agudas por la presencia de macrófagos activados ricos en hierro que rodean las placas desmieliniza-das60. En las placas crónicas, en las que la presencia de macrófagos activados es escasa61, 62, éstas células pueden modificar su fenotipo, y pasar de tener una actividad pro-inflamatoria a tener una actividad anti-inflamatoria promoviendo fenómenos reparativos, lo que explicaría su permanencia a lo largo de la evo-lución lesional en la periferia de las lesiones desmie-linizantes y, por tanto, la persistencia del patrón en anillo en las secuencias SWI63-65. Este fenómeno sería similar al que se produce en las hemorragias cerebra-les, donde la presencia de hierro en forma de hemo-siderina en el interior de los macrófagos es visible de forma indefinida en los estudios de RM66.

El patrón nodular tiene probablemente un sus-trato patológico diferente y reflejaría la existencia de astrogliosis, fenómeno que caracteriza las placas cró-nicas y que se desarrolla durante los primeros meses del desarrollo lesional. Estos astrocitos incrementan su contenido en hierro por efecto de una sobreexpre-sión del enzima hemo-oxigenasa que promueve el secuestro de hierro en el interior de las mitocondrias en los astrocitos con estrés oxidativo67, 68.

Se ha descrito que estas hiposeñales pueden pre-ceder al desarrollo de las lesiones visibles en T259 de la misma forma que ocurre con otras técnicas de RM, como la transferencia de magnetización, la espec-troscopia de protón o la difusión, que son capaces de detectar alteraciones en la fase pre-lesional, es decir, semanas o meses antes de que la lesión se identifi-que en forma de hiperseñal en secuencias ponderadas en T2, lo que apoyaría la hipótesis de que el proceso desmielinizante puede ocurrir antes del desarrollo del proceso inflamatorio69-75.

Finalmente, la detección de estas hiposeñales en el interior de placas desmielinizantes, al igual que la identificación de vénulas en el centro de placas des-mielinziantes, podría conferir a las secuencias SWI de RM valor diagnóstico, ya que estas alteraciones no parecen observarse en lesiones focales de sustan-cia blanca de etiología diferentes a la EM.

Álex RoviRa

RM cerebral obtenida en una paciente diag-nosticada de esclerosis múltiple. La secuencia ponderada en T1 tras la administración de contraste (izquierda) mues-tra una placa desmielinizante con signos de actividad in-flamatoria localizada en el centro oval izquierdo. La lesión presenta una hiposeñal en anillo en la imagen de suscep-tibilidad magnética asociada a una vena central (flechas).

Figura 8

❑ Conclusiones

Las secuencias de SWI han abierto un nuevo cam-po en la caracterización tisular por RM, con aplica-ciones en diferentes procesos que afectan el sistema nervioso central. A pesar de algunas limitaciones técnicas, de su escasa disponibilidad en los equipos clínicos de RM y de la necesidad de una cierta ex-periencia para su interpretación, su progresiva utili-zación ha de abrir nuevas expectativas no solo en el campo experimental, sino también en el clínico. En la actualidad las secuencias SWI tienen ya una apli-cabilidad clínica evidente, sobre todo en las enferme-dades neurovasculares, pero en un futuro próximo es de esperar que también las tenga en las enfermeda-des neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, donde esta técnica es capaz de analizar la visibilidad de las venas cerebrales y la presencia de hierro en el tejido cerebral. Estos hallazgos no solo permiten avanzar en el conocimiento del sustrato patológico de la EM y mejorar la especificidad de la RM en el diagnóstico de la EM, sino que además podrían uti-lizarse como biomarcadores del componente degene-rativo de esta enfermedad.

1.- Haacke EM, Xu Y, Cheng YC, Reichenbach JR. Susceptibility weighted imaging (SWI). Magn Reson Med 2004;52:612-8.2.- Reichenbach JR, Venkatesan R, Schillinger DJ, Kido DK, Haacke EM. Small vessels in the human brain: MR venogra-

phy with deoxyhemoglobin as an intrinsic contrast agent. Radiology 1997;204:272-7.3.- Ropele S, de Graaf W, Khalil M, et al. MRI Assessment of Iron Deposition in Multiple Sclerosis. J Magn Reson Imaging

2011;34:13-21.4.- Saini S, Frankel RB, Stark DD, Ferrucci JT Jr. Magnetism: a primer and review. AJR Am J Roentgenol 1988;150:735-43.

referenceS

13

12

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

reviSión

5.- Gupta RK, Rao SB, Jain R, Pal L, Kumar R, Venkatesh SK, Rathore RK. Differentiation of calcification from chronic hemorrhage with corrected gradient echo phase imaging. J Comput Assist Tomogr 2001;25:698-704.

6.- Rauscher A, Sedlacik J, Barth M, Mentzel HJ, Reichenbach JR. Magnetic susceptibility-weighted MR phase imaging of the human brain. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26:736-42.

7.- Langkammer C, Liu T, Khalil M, Enzinger C, Jehna M, Fuchs S, Fazekas F, Wang Y, Ropele S. Quantitative Susceptibil-ity Mapping in Multiple Sclerosis. Radiology 2013 Jan 11. [Epub ahead of print]

8.- Haacke EM, Mittal S, Wu Z, Neelavalli J, Cheng YC. Susceptibility-weighted imaging: technical aspects and clinical applications, part 1. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:19-30.

9.- Mittal S, Wu Z, Neelavalli J, Haacke EM. Susceptibility-weighted imaging: technical aspects and clinical applications, part 2. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:232-52.

10.- Ormerod IE, Miller DH, McDonald WI, du Boulay EP, Rudge P, Kendall BE, et al. The role of NMR imaging in the as-sessment of multiple sclerosis and isolated neurological lesions. A quantitative study. Brain 1987;110:1579-616.

11.- Dawson J. The histology of disseminated sclerosis. Trans Roy Soc Edinb 1916;50: 517.12.- Tan IL, van Schijndel RA, Pouwels PJ, van Walderveen MA, Reichenbach JR, Manoliu RA, et al. MR venography of

multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:1039-42.13.- Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions:

implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:707-17.14.- Kollia K, Maderwald S, Putzki N, Schlamann M, Theysohn JM, Kraff O, et al. First clinical study on ultra-high-field MR

imaging in patients with multiple sclerosis: comparison of 1.5T and 7T. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:699-702.15.- Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, Al-Radaideh A, Brookes MJ, Evangelou N, et al. A comparison of 3T and 7T in the

detection of small parenchymal veins within MS lesions. Invest Radiol 2009;44:491-4.16.- Tallantyre EC, Dixon JE, Donaldson I, Owens T, Morgan PS, Morris PG, Evangelou N. Ultra-high-field imaging distin-

guishes MS lesions from asymptomatic white matter lesions. Neurology 2011;76:534-9.17.- Sinnecker T, Bozin I, Dörr J, Pfueller CF, Harms L, Niendorf T, et al. Periventricular venous density in multiple sclerosis

is inversely associated with T2 lesion count: a 7 Tesla MRI study. Mult Scler 2013;19:316-25.18.- Ge Y, Zohrabian VM, Osa EO, Xu J, Jaggi H, Herbert J, et al. Diminished visibility of cerebral venous vasculature in

multiple sclerosis by susceptibility-weighted imaging at 3.0 Tesla. J Magn Reson Imaging 2009;29:1190-4. 19.- Rovira A, Aymerich F, Auger C, Huerga E, Mitjana R, Tintoré M, et al. Brain medullary veins visibility with suscepti-

bility-weighted MR imaging in clinically isolated syndromes and relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18 (S4):157.

20.- Ogawa S, Lee TM, Kay AR, Tank DW. Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygen-ation. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:9868-72.

21.- Arthurs OJ, Boniface S. How well do we understand the neural origins of the fMRI BOLD signal? Trends Neurosci 2002;25:27-31.

22.- Brooks DJ, Leenders KL, Head G, et al. Studies on regional cerebral oxygen utilisation and cognitive function in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:1182-91.

23.- Bakshi R, Miletich RS, Kinkel PR, Emmet ML, Kinkel WR. High-resolution fluorodeoxyglucose positron emis-sion tomography shows both global and regional cerebral hypometabolism in multiple sclerosis. J Neuroimaging 1998;8:228-34.

24.- Blinkenberg M, Rune K, Jensen CV, Ravnborg M, Kyllingsbaek S, Holm S, et al. Cortical cerebral metabolism correlates with MRI lesion load and cognitive dysfunction in MS. Neurology 2000;54:558-64.

25.- Wuerfel J, Paul F, Zipp F. Cerebral blood perfusion changes in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2007;259:16-20.26.- De Keyser J, Steen C, Mostert JP, Koch MW. Hypoperfusion of the cerebral white matter in multiple sclerosis: possible

mechanisms and pathophysiological significance. J Cereb Blood Flow Metab 2008;28:1645-51.27.- Kalman B, Leist TP. A mitochondrial component of neurodegeneration in multiple sclerosis. Neuromolecular Med

2003;3:147-58.28.- Adams CW. Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry

1988;51:260-5.29.- Adams CW, Poston RN, Buk SJ, Sidhu YS, Vipond H. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis. J Neurol Sci

1985;69:269-83.30.- Tanaka R, Iwasaki Y, Koprowski H. Ultrastructural studies of perivascular cuffing cells in multiple sclerosis brain. Am J

Pathol 1975;81:467-78.31.- Zivadinov R, Poloni GU, Marr K, Schirda CV, Magnano CR, Carl E, et al. Decreased brain venous vasculature visibility

on susceptibility-weighted imaging venography in patients with multiple sclerosis is related to chronic cerebrospinal venous insufficiency. BMC Neurol 2011;11:128.

13

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

Álex RoviRa

32.- Meyer-Schwickerath R, Haug C, Hacker A, Fink F, Seidel D, Hartung HP, et al. Intracranial venous pressure is normal in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:637-8.

33.- Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Bakshi R, Fazekas F, Khan O, et al. Multiple sclerosis and chronic cerebrospinal ve-nous insufficiency: the neuroimaging perspective. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32:424-7.

34.- Gaitán MI, de Alwis MP, Sati P, Nair G, Reich DS. Multiple sclerosis shrinks intralesional, and enlarges extralesional, brain parenchymal veins. Neurology 2013;80:145-51.

35.- Adams CW. The onset and progression of the lesion in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1975;25:165-82.36.- Kell DB. Towards a unifying, systems biology understanding of large-scale cellular death and destruction caused by

poorly liganded iron: Parkinson’s, Huntington’s, Alzheimer’s, prions, bactericides, chemical toxicology and others as examples. Arch Toxicol 2010;84:825-89.

37.- Kell DB. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases. BMC Med Genomics 2009;2:2.

38.- Crichton RR, Dexter DT, Ward RJ. Brain iron metabolism and its perturbation in neurological diseases. J Neural Transm 2011;118:301-14.

39.- Zecca L, Youdim MB, Riederer P, Connor JR, Crichton RR. Iron, brain ageing and neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurosci 2004;5:863-73.

40.- Bothwell TH. Overview and mechanisms of iron regulation. Nutr Rev 1995;53:237-45.41.- Hallgren B, Sourander P. The effect of age on the non-haemin iron in the human brain. J Neurochem 1958;3:41-51.42.- Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Iron accumulation in syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation

1 and 2: causative or consequential? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:589-90. 43.- Gossuin Y, Muller RN, Gillis P. Relaxation induced by ferritin: a better understanding for an improved MRI iron quanti-

fication. NMR Biomed 2004;17:427-32.44.- Vymazal J, Brooks RA, Baumgarner C, Tran V, Katz D, Bulte JW, et al. The relation between brain iron and NMR relax-

ation times: an in vitro study. Magn Reson Med 1996;35:56-61.45.- Langkammer C, Krebs N, Goessler W, Scheurer E, Ebner F, Yen K, et al. Quantitative MR imaging of brain iron: a post-

mortem validation study. Radiology 2010;257:455-62.46.- Zhang Y, Metz LM, Yong VW, Mitchell JR. 3T deep gray matter T2 hypointensity correlates with disability over time in

stable relapsing-remitting multiple sclerosis: a 3-year pilot study. J Neurol Sci 2010;297:76-81.47.- Khalil M, Langkammer C, Ropele S, Petrovic K, Wallner-Blazek M, Loitfelder M, et al. Determinants of brain iron in

multiple sclerosis: a quantitative 3T MRI study. Neurology 2011;77:1691-7.48.- Ceccarelli A, Filippi M, Neema M, Arora A, Valsasina P, Rocca MA, et al. T2 hypointensity in the deep gray matter of

patients with benign multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:678-86.49.- Bermel RA, Puli SR, Rudick RA, Weinstock-Guttman B, Fisher E, Munschauer FE 3rd, et al. Prediction of longitudi-

nal brain atrophy in multiple sclerosis by gray matter magnetic resonance imaging T2 hypointensity. Arch Neurol 2005;62:1371-6.

50.- Zivadinov R, Schirda C, Dwyer MG, Haacke ME, Weinstock-Guttman B, Menegatti E, et al. Chronic cerebrospinal ve-nous insufficiency and iron deposition on susceptibility-weighted imaging in patients with multiple sclerosis: a pilot case-control study. Int Angiol 2010;29:158-75.

51.- Habib CA, Liu M, Bawany N, Garbern J, Krumbein I, Mentzel HJ, et al. Assessing abnormal iron content in the deep gray matter of patients with multiple sclerosis versus healthy controls. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33:252-8.

52.- Williams R, Buchheit CL, Berman NE, LeVine SM. Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis. J Neurochem 2012;120:7-25.

53.- Al-Radaideh AM, Wharton SJ, Lim SY, Tench CR, Morgan PS, Bowtell RW, et al. Increased iron accumulation occurs in the earliest stages of demyelinating disease: an ultra-high field susceptibility mapping study in Clinically Isolated Syndrome. Mult Scler 2012. [Epub ahead of print]

54.- Craelius W, Migdal MW, Luessenhop CP, Sugar A, Mihalakis I. Iron deposits surrounding multiple sclerosis plaques. Arch Pathol Lab Med 1982;106:397-9.

55.- Williams R, Rohr AM, Wang WT, Choi IY, Lee P, Berman NE, Lynch SG et al. Iron deposition is independent of cellular inflammation in a cerebral model of multiple sclerosis. BMC Neurosci 2011;23;12:59.

56.- LeVine SM, Chakrabarty A. The role of iron in the pathogenesis of experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 2004;1012:252-66.

57.- Haacke EM, Makki M, Ge Y, Maheshwari M, Sehgal V, Hu J, et al. Characterizing iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptibility weighted imaging. J Magn Reson Imaging 2009;29:537-44.

58.- Eissa A, Lebel RM, Korzan JR, Zavodni AE, Warren KG, Catz I, et al. Detecting lesions in multiple sclerosis at 4.7 tesla using phase susceptibility-weighting and T2-weighting. J Magn Reson Imaging 2009;30:737-42.

13

14

REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 26 - Junio de 2013

reviSión

59.- Bian W, Harter K, Hammond-Rosenbluth KE, Lupo JM, Xu D, Kelley DA, et al. A serial in vivo 7T magnetic resonance phase imaging study of white matter lesions in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013;19:69-75.

60.- Bagnato F, Hametner S, Yao B, van Gelderen P, Merkle H, Cantor FK, et al. Tracking iron in multiple sclerosis: a com-bined imaging and histopathological study at 7 Tesla. Brain 2011;134:3602-15.

61.- Adams CW, Poston RN. Macrophage histology in paraffin-embedded multiple sclerosis plaques is demonstrated by the monoclonal pan-macrophage marker HAM-56: correlation with chronicity of the lesion. Acta Neuropathol 1990;80:208-11.

62.- Brück W, Porada P, Poser S, Rieckmann P, Hanefeld F, Kretzschmar HA, et al. Monocyte/macrophage differentiation in early multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 1995;38:788-96.

63.- Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:707-17.

64.- Barnett MH, Henderson AP, Prineas JW. The macrophage in MS: just a scavenger after all? Pathology and pathogenesis of the acute MS lesion. Mult Scler 2006;12:121-32.

65.- Lassmann H. Review: the architecture of inflammatory demyelinating lesions: implications for studies on pathogenesis. Neuropathol Appl Neurobiol 2011;37:698-710.

66.- Dimigen M, Keir S, Dennis M, Wardlaw J. Long-term visibility of primary intracerebral hemorrhage on magnetic reso-nance imaging. J Stroke Cerebrovasc Dis 2004;13:104-8.

67.- Schipper HM. Heme oxygenase-1: transducer of pathological brain iron sequestration under oxidative stress. Ann N Y Acad Sci 2004;1012:84-93.

68.- Mehindate K, Sahlas DJ, Frankel D, Mawal Y, Liberman A, Corcos J, Dion S et al. Proinflammatory cytokines promote glial heme oxygenase-1 expression and mitochondrial iron deposition: implications for multiple sclerosis. J Neuro-chem 2001;77:1386-95.

69.- Narayana PA, Doyle TJ, Lai D, Wolinsky JS. Serial proton magnetic resonance spectroscopic imaging, contrast-enhanced magnetic resonance imaging, and quantitative lesion volumetry in multiple sclerosis. Ann Neurol 1998;43:56-71.

70.- Tartaglia MC, Narayanan S, De Stefano N, Arnaoutelis R. Antel SB, Francis SJ. et al. Choline is increased in pre-lesional normal appearing white matter in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:1382-90.

71.- Silver NC, Lai M, Symms MR, Barker GJ, McDonald WI, Miller DH. Serial magnetization transfer imaging to character-ize the early evolution of new MS lesions. Neurology 1998;51:758-64.

72.- Filippi M, Rocca MA, Martino G, Horsfield MA, Comi G. Magnetization transfer changes in the normal appearing white matter precede the appearance of enhancing lesions in patients with multiple sclerosis. Ann Neurol 1998;43:809-14.

73.- Rocca MA, Cercignani M, Iannucci G, Comi G, Filippi M. Weekly diffusion-weighted imaging of normal-appearing white matter in MS. Neurology 2000;55:882-4.

74.- Pike GB, De Stefano N, Narayanan S, Worsley KJ. Pelletier D, Francis GS, et al. Multiple sclerosis: magnetization trans-fer MR imaging of white matter before lesion appearance on T2-weighted images. Radiology 2000;215:824-83.

75.- Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, Clark CA, Symms MR, Barker GJ. et al. The pathogenesis of lesions and normal-appearing white matter changes in multiple sclerosis: a serial diffusion MRI study. Brain 2000;123:1667-76.