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Curitiba/PR 2015 2013
Ronaldo Machado Mattos Junior
Imiquimod na Dermatologia Veterinária:
Revisão de Literatura
Curitiba/PR 2015 2013
Ronaldo Machado Mattos Junior
Imiquimod na Dermatologia Veterinária:
Revisão de Literatura
Monografia apresentada como requisito final à conclusão do Curso de Pós- Graduação, Especialização em Dermatologia Veterinária, do Centro de Estudos Superiores de Maceió, da Fundação Educacional Jayme de Altavila, orientada pela Profª. Dra Clarissa Pimentel de Souza.
Curitiba/PR 2015 2013
Ronaldo Machado Mattos Junior
Imiquimod na Dermatologia Veterinária
Revisão de Literatura
Monografia apresentada como requisito final à conclusão do Curso de Pós- Graduação, Especialização em Dermatologia Veterinária, do Centro de Estudos Superiores de Maceió, da Fundação Educacional Jayme de Altavila, pela Profª. Dra Clarissa Pimentel de Souza.
Curitiba, de de 20
- Orientadora -
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, por ter me permitido realizar mais essa jornada de
engrandecimento pessoal e profissional durante esse período da Pós-graduação, em seguida, à
minha esposa e fiel companheira Suelen e meu filho amado João Pedro, por serem sempre os
meus motivos para prosseguir, a meus pais, por terem me criado com preceitos éticos e amor
pelos animais e por me conduzirem até onde lhes foi possível e todos os familiares e amigos
que de alguma maneira também fazem parte de todo esse processo.
Agradeço a minha orientadora Professora Doutora Clarissa Pimentel de Sousa que
mesmo a distância colaborou imensamente na construção e no desenvolvimento deste projeto.
Agradeço aos nossos Mestres por todo o conhecimento compartilhado, em busca da
qualificação e da valorização de nós Médicos Veterinários.
EPÍGRAFE
“ O justo atenta para a vida dos seus animais, ... ” Provérbios, 12:10.
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Resumo
Foi realizada uma revisão bibliográfica sobre um fármaco pouco estudado na medicina veterinária, porém bem abordado na medicina humana, o Imiquimod. Esse medicamento, também conhecido como um receptor toll-like 7 agonista, é o principal representante do grupo das imidazoquinolonas, possui aplicabilidade em várias enfermidades e é uma alternativa frente as terapias tradicionais mais invasivas para algumas dermatopatias tumorais e virais, e tem a adesão facilitada ao tratamento por poder ser utilizada na residência do paciente. Realizou-se nos meses de Janeiro e Fevereiro de 2015 uma busca eletrônica nas bases de dados Pubmed, LILACS e na biblioteca eletrônica Scielo. Com o intuito de revisar os trabalhos científicos existentes, desde a década de 1980, na literatura nacional e principalmente internacional, que fizessem referência à sua aplicação, modo de ação e efeitos colaterais, em humanos e animais. Sendo usadas as palavras de busca: TRL7, Imiquimod, R-387, S-26308, imidazoquinoline, imunomodulador e Aldara. Foram incluídos relatos de casos, estudos abertos, artigos de revisão, estudos in vitro e in vivo, ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e placebo controlados. O Imiquimod é uma droga com aprovação pelos órgãos reguladores, apenas para quatro enfermidades em humanos, porém vem sendo avaliada também para outras patologias e aplicações extra-bula, também na Medicina Veterinária, por exemplo, como adjuvante de vacinas. A sua atividade pró-apoptótica e imunomoduladora ampliam as possibilidades terapêuticas futuras, porém, seus efeitos adversos locais e sistêmicos, na maioria das vezes considerados de intensidade de leve a moderada, são fatores que podem prejudicar a adesão da terapia. Sendo assim, uma quantidade maior de estudos com amostragens relevantes são necessárias para averiguar mais profundamente as possíveis indicações terapêuticas e buscar a minimização dos seus efeitos adversos.
Palavras- chave: R-387, TLR7, imunomodulador.
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10
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Sumário
INTRODUÇÃO.......................................................................................................................8
1.Revisão de literatura ............................................................................................................9
1.1 Formulação........................................................................................................................9
1.2. Mecanismo de Ação .......................................................................................................12
1.3. Aplicações na Medicina ................................................................................................14
1.4. Efeitos Colaterais ...........................................................................................................24
1.5. Aplicações na Medicina Veterinária – Indicações e Possibilidades de uso...................25
1.5.1. CÃES................................................................................................................25
1.5.2. GATOS.............................................................................................................25
1.5.3. CAVALOS........................................................................................................26
1.5.4. BOIS.................................................................................................................26
1.5.5. GALINHAS......................................................................................................27
1.5.6. GANSOS...........................................................................................................27
1.5.7. PAPAGAIOS....................................................................................................27
1.5.8. ROEDORES.....................................................................................................28
1.5.9. PEIXES.............................................................................................................28
CONSIDERAÇÕES FINAIS..............................................................................................30
REFERÊNCIAS.................................................................................................................. 31
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INTRODUÇÃO
O Imiquimod é um fármaco imunomodulador, conhecido como receptor Toll-like 7,
com características anti-virais e anti-neoplásicas é utilizado em variadas enfermidades na
Medicina e vêm se tornando uma droga passível de ser usada em inúmeras doenças na
Medicina Veterinária, em diversas espécies.
Os estudos pertinentes a esse medicamento datam desde 1987 e até os dias atuais
existem múltiplos questionamentos, que ao passar dos anos vêm gradualmente sendo
elucidados.
O Imiquimod ainda é um medicamento pouco explorado pela literatura Veterinária
nacional, mas bastante explorado na literatura Médica nacional e principalmente
internacional. Desta maneira, possibilitando o aprofundamento das pesquisas em relação à
esse promissor grupo farmacológico que mostra ter ampla aplicabilidade terapêutica e
futuras possibilidades na Medicina Veterinária.
O objetivo do presente estudo foi realizar uma revisão de literatura, ressaltando os
estudos desenvolvidos e as aplicações do Imiquimod na Medicina e em especial, na
Medicina Veterinária.
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1. REVISÃO DE LITERATURA
1.1. Formulação
O Imiquimod, é um composto sintético constituído quimicamente por 1-(2-
methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine), de princípio ativo metilpropil imidazol-
quinolamina, com fórmula molecular C4H16N4, também conhecido como R-387 e S-26308,
sendo o primeiro membro do grupo das imidazoquinolonas, que é composto pelo
Resiquimod, Gardiquimod, CLo75 e Loxoribine, com baixo peso molecular de 240,3 Da
(SCHON; SCHON, 2007; SCHON; SCHON, 2008; NAVI; HUNTLEY, 2004; SIDKY et al,
1992).
Figura 1. Imiquimod. Fórmula Estrutural (SIDKY et al, 1992).
A apresentação do produto é cristalina, inodora, sem gosto característico, coloração
de branca a levemente amarelada, homogênea, fluída e base de creme de óleo em água. Seu
componente é estável e pouco solúvel em solução aquosa e na maioria dos solventes
orgânicos. Imiquimod tem seu ponto de fusão entre 297 a 299ºC e pH de aproximadamente
7,5 (ALDARA, 3M HEALTH CARE, 1997).
Encontra-se no mercado mundial produtos à base de imiquimod em forma de creme
dermatológico nas concentrações de 2,5 %, 3,75 % e 5 %, onde cada grama destes produtos
possuem, respectivamente, 25, 37,5 e 50 mg de principio ativo, sendo, de diversas indústrias
farmacêuticas, com os seguintes nomes comerciais: Aldara®, Amender®, Cardin®, Hipten®,
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Hydopa®, Imimor®, Imimore®, Isomet®, Labimiq®, Medomet®, Miquimod®, Nudopa®,
Presinol®, Tenzone®, Tocasol®, Ixium®, Zyclara®, Beselna® e Imiquimod Genérico.
A base dos cremes é constituída por estes demais componentes: ácido isoesteárico,
álcool benzílico, álcool cetílico, álcool estearílico, vaselina branca, polissorbato 60, estearato
de sorbitano, glicerol, parahidroxibenzoato de metilo (E218), para-hidroxibenzoato de propilo
(E216), goma xantana, água purificada. (ALDARA, 3M HEALTH CARE, 1997).
O Imiquimod creme tópico a 5 % (Aldara®) foi a primeira droga com o ativo receptor
Toll-like (TLR) agonista aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados
Unidos para tratamento de verrugas externas da região genital e anal no ano de 1997. E
recebeu aprovação para seu uso em Queratose Actínica e Carcinoma superficial basocelular
no ano de 2004 (ALDARA, 3M HEAL THCARE, 2004; GUPTA et al., 2004).
11
1.2. Mecanismo de ação
Embora o exato mecanismo de ação do Imiquimod seja desconhecido (BICCA et al.,
2003; GUPTA et al., 2004), duas ações são reconhecidas para esta droga, que são: atividade
pró-apoptótica e imunomoduladora (MACEDO et al., 2007).
Existem três principais hipóteses para explicar o mecanismo molecular pelo qual o
imiquimod induz a apoptose de células tumorais. Na primeira, atuaria diretamente nos
receptores de morte celular ligado a membrana, iniciando a cascata que levaria a apoptose. Na
segunda, penetraria na membrana celular atuando mais à frente na cascata de eventos que leva
à apoptose, sendo independente dos receptores. E na terceira, também independente dos
receptores, porém agora atuaria em uma via intrínseca dependente da liberação de citocromo
C mitocondrial e da indução de várias caspases (SCHON et al., 2003; SCHON; SCHON,
2004).
A atividade pró-apoptótica do Imiquimod ocorre através da modulação da família do
Bcl-2, que regulam a permeabilidade da membrana externa mitocondrial. As células tumorais
se tornam mais susceptíveis a apoptose através da redução de expressão do Bcl-2 após
tratamento com Imiquimod creme 5 % (DE GIORGI et al., 2009; SCHON; SCHON, 2007;
VIDAL et al., 2004).
Quanto à ação imunomoduladora, o fármaco é capaz de atuar se ligando a receptores
específicos nas células dendríticas. Dessa interação resulta a transcrição e liberação de
múltiplas citocinas pró-inflamatórias locais. Esse tipo de resposta imune inata é suficiente
para induzir também uma resposta imune celular tumor-específica. A atividade antitumoral do
Imiquimod é baseada primariamente na ativação do sistema imune inato pelo qual células
dendríticas cutâneas parecem ser o primeiro tipo celular responsivo. Estas células respondem
às mais baixas concentrações do Imiquimod do que muitos outros tipos celulares (GIBSON et
al., 2002; HEMMI et al., 2002; MACEDO et al., 2007; SCHON; SCHON, 2007).
A resposta imune inata depende de receptores específicos que são os receptores toll-
like (TLR) (MACEDO et al., 2007; SAUDER, 2000). Os receptores toll-like são uma família
de 10 glicoproteínas integrais de membrana (TLR1 a TRL10) (Figura 2) expressados em
células imunológicas de humanos que reconhece o patógeno associado ao padrão molecular,
desempenham papéis importantes no sistema imune inato e afeta a resposta imunológica
adaptativa subsequente. Embora o ligante natural do TLR7 seja ssRNA, o Imiquimod é
reconhecido como um agonista sintético de TLR7 (ARMANT; FENTON, 2002; GIBSON et
al., 2002; UROSEVIC et al., 2005).
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Figura 2. Estrutura dos receptores Toll-like (TLR), função e seus ligantes. Todos os receptores Toll-like e o receptor de interleucina 1(1L-1R) e membros da família tem conservada a/ IL-1R(TIR) de domínio Toll nas suas caudas citoplasmáticas cruciais para a montagem de complexos de sinalização a jusante .O domínio extracelular de receptores tool-like possuem 19-25 cópias em série de leucina rica e repetindo o tema envolvido no reconhecimento de ligantes, enquanto que IL- 1Rs contêm três imunoglobulinas como dominante. Os receptor toll-like estão envolvidos no reconhecimento de produtos microbianos apresentados na superfície da célula , enquanto TLR7 , TLR8 e TLR9 ,estão todos envolvidos no reconhecimento de estruturas como ácido nucleico, localizadas intracelularmente (SCHILLER et al., 2006).
A ativação do TLR7 leva ao aumento da expressão de moléculas co-estimulatórias
(CD40; CD80 e CD86), assim como do nível de MHC-I e MHC-II (moléculas do complexo
maior de histocompatibilidade do tipo I e tipo II, respectivamente). Essas quando ligadas a
peptídeos do antígeno participam na ativação da célula T pela célula dendrítica madura.
Sugerindo que uma importante da ação do Imiquimod é o aumento da eficiência na
apresentação de antígeno pela célula dendrítica (HURWITIZ et al., 2003).
Outro possível mecanismo imune da ação do Imiquimod é sua capacidade de
maturação e modulação da função das células de Langerhans, estimulando a migração para os
linfonodos regionais onde elas promovem uma resposta específica das células T (AMBACH
et al., 2004; FESTA NETO, 2002; SCHON; SCHON, 2007; SUZUKI et al., 2000). O
tratamento com Imiquimod induz diminuição no número de células de Langerhans CD1a+ na
epiderme e as aumenta no interior do tumor (DE GIORGI et al., 2009).
13
A interação do Imiquimod com os receptores toll-like7 nas células dendríticas estimula
a produção de citocinas (Figura 3). Sendo dentre os tipos de citocinas liberadas pelas células
dendríticas destacam-se os linfócitos T helper na definição da resposta imune Th1 (IFN-α,
TNF-α e TNF-β) induzindo inflamação, ativação de macrófagos e imunidade celular ou Th2
(IL4, IL5, IL25, IL10 e IL13) induzindo resposta humoral, ativação de eosinófilos e
geralmente inibindo a imunidade celular. Assim a estimulação de receptores TLR-7 serve de
ponte ou ligação entre a resposta imune inata e a adquirida (celular), de um lado a inflamação
local produzida pelas citocinas e do outro a migração e apresentação de antígenos as células T
(HURWITIZ et al., 2003).
Figura 3. Mecanismos imunológicos de ação do imunomodulador Imiquimod. O contato dessa substância com os receptores TLR-7 nas células dendríticas estimula a produção de citocinas. Algumas delas estimulam ação antitumoral com IFN-α. A ativação da célula dendrítica permite a ativação linfocitária no linfonodo regional e a subsequente produção de linfócitos, principalmente T CD8 antitumorais (LIMA, 2007).
Em modelos animais, o Imiquimod atua também estimulando a as células Natural
Killer e a proliferação e diferenciação dos linfócitos B. Curiosamente, os linfócitos B e as
células Natural Killer são raramente encontradas em infiltrados tumorais induzidos pelo
Imiquimod. Comumente, células T CD8+ e as células Natural Killer precisam adquirir
características especiais para matar células tumorais (MILLER et al., 1999; PALAMARA et
al., 2004).
14
1.3. Aplicações na Medicina
Imiquimod é o receptor toll-like 7 agonista de uso tópico licenciado para tratamento
de Queratose Actínica, Verrugas genitais e anais externas (Condiloma acuminado),
Carcinoma de células basais, carcinoma superficial basocelular e melanoma superficial
maligno em humanos (ALDARA, 3M HEALTH CARE, 1997; SCHON; SCHON, 2007;
VACHELLI et al., 2012). Todas as outras enfermidades e circunstâncias em que foi utilizada
a droga são indicações extra-bula.
Um estudo abordou a determinação da expressão do receptor toll-like em 18 tipos de
tumores humanos, através de avaliação imunohistoquímica, de modo a avaliar quais os tipos
de tumores podem reagir melhor com a terapia com Imiquimod, por exemplo. Os tumores de
ovário, glioma, tireoide, fígado e rins não tiveram expressão deste tipo de receptor, porém
uma expressão baixa do receptor toll-like 7 foi observada em mama, pulmão, cólon retal,
pâncreas, estômago, cabeça e pescoço, melanoma, esôfago e endométrio. A reação moderada
foi observada em sarcoma, próstata e tumor de bexiga. Os dados demonstraram que os
receptores toll-like 7 podem ser menos frequentes em determinadas células tumorais do que
sugere a literatura (CUMBERBATCH et al., 2014).
Queratose Actínica
Walker e Koenig (2003) avaliaram a aplicação do medicamento três vezes por semana,
durante 12 semanas do Imiquimod creme em lesões causadas por queratose actínica. Levou a
melhora clínica e histológica completas observada em 84 % do grupo tratado, sendo que 8 %
de indivíduos com melhora parcial. Recorrência das lesões após um ano de tratamento foi
observada em 10 % dos pacientes.
Outro estudo com seis pacientes, onde fizeram o uso terapêutico do Imiquimod 5 %
também utilizaram três vezes por semana, mas por períodos de seis a oito semanas, de acordo
com a severidade das reações nos locais de aplicação. Todos os pacientes tiveram avaliação
positiva histológica, sem sinais aparentes de lesões persistentes. Não foram observadas
recorrências no período de dois a doze meses seguintes (STOCKFLETH et al., 2001).
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Salasche et al. (2002) adotaram um regime de terapia cíclica de quatro semanas com
tratamento, uma vez ao dia, três vezes por semana e quatro semanas sem tratamento, sendo
usados até três ciclos de tratamento, onde concluíram alta eficácia com mínimo de reações
adversas.
Carcinoma superficial basocelular
Em estudo randomizado com trinta e cinco pacientes utilizando Imiquimod a 5 % ou
creme com veículo, com período máximo de dezesseis semanas ou duas semanas após
melhora das lesões. Ocorreu melhora em 100 % dos pacientes que usaram a medicação duas
vezes ao dia, uma vez ao dia ou três vezes por semana. Obtendo melhora do quadro em 60 %
dos pacientes medicados duas vezes por semana, 50 % dos pacientes medicados uma vez por
semana e 9 % dos pacientes tratados com veículo. A média de duração do tratamento foi de
dez semanas para o grupo de duas vezes por semana, treze semanas para o grupo de uma vez
por semana e quatorze semanas e meia para o grupo de três vezes por semana (BEUTNER et
al., 1999).
Marks et al. (2001) desenvolveram um ensaio clínico com noventa e nove pacientes,
onde observaram completa melhora histológica em 100 % dos pacientes utilizando o
Imiquimod 5 % duas vezes ao dia, 87,9 % em pacientes no regime de uma vez ao dia, 73,3 %
em pacientes no regime de duas vezes ao dia três vezes por semana e 69,7 % de pacientes no
regime de uma vez ao dia três vezes por semana. A média de tratamento foi de dez a dezesseis
semanas.
Pacientes randomizados em um tratamento de lesões com Imiquimod por doze
semanas foram divididos em quatro grupos de doses. Exame histológico das lesões seis
semanas após o tratamento revelaram taxas de melhora completa em 100 %, 87,1 %, 80,8 % e
51,7 % para pacientes que usaram as doses de duas vezes ao dia, uma vez ao dia, cinco vezes
por semana e três vezes por semana, respectivamente e 18,8 % no grupo que usou o veículo.
Logo, os autores concluíram que o uso diário ou de cinco vezes por semana durante doze
semanas são os protocolos mais eficazes e aceitáveis (GEISSE et al., 2002).
Estudo conduzido na Europa por cinco anos com cento e oitenta e dois indivíduos
utilizando o Imiquimod uma vez ao dia, cinco vezes por semana, durante seis semanas, mostra
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melhora clínica em 90 % dos pacientes doze semanas após o fim do tratamento. E após dois
anos do tratamento a resposta clínica se manteve em 79,4 % dos tratados (GOLLNICK et al.,
2005).
Condiloma acuminado ( Verrugas externas da região genital e anal)
Tawada et al. (2013) prescreveram tratamento tópico com Imiquimod para paciente
HIV positivo com lesões nodulares de condiloma acuminado perianal recidivante,
inicialmente tratado com criocirurgia. O protocolo utilizado foi três vezes por semana, durante
dois meses, resultando no desaparecimento das lesões. No entanto, ambas as lesões anais e
perianais recidivaram após cinco meses. O tratamento tópico com imiquimod creme foi
aplicado às lesões perianais, três vezes por semana, reduzindo as lesões perianais. No entanto,
diversas pápulas, 2-3 mm de diâmetro, persistiram na membrana mucosa do canal anal após
três semanas de tratamento. Subsequentemente, as lesões anais e perianais desapareceram com
tratamento com imiquimod adicional, durante três semanas.
Carcinoma nodular de célula basal
Um ensaio clínico comparando a eficácia de vários regimes de doses em um estudo de
seis semanas na Austrália e na Nova Zelândia e um estudo de doze semanas nos Estados
Unidos, mostrou através de exames histológicos dos locais de lesão após seis semanas de
tratamento, altas taxas de melhora no grupo que fez uso uma vez ao dia, por sete dias, com 71
% dos pacientes do estudo por seis semanas e 76 % dos pacientes do estudo de doze semanas,
tendo completa melhora em ambos os tratamentos (SCHUMACK et al., 2002).
Carcinoma de célula basal Esclerodermiforme
Um caso reportado demonstrou sucesso no tratamento do carcinoma de célula basal
esclerodermiforme na região temporal direita, onde o Imiquimod 5 % foi aplicado três vezes
por semana durante dezesseis semanas. O exame histológico do local da lesão mostrou apenas
tecido cicatricial e nenhuma recorrência foi observada após nove meses de terapia (EKLIND
et al., 2003).
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Carcinoma de células escamosas in situ (Doença de Bowen)
Um dos maiores estudos que testaram a eficiência do Imiquimod 5 % creme foi um
realizado com dezesseis pacientes com lesão única, sendo quinze com lesões nas pernas e um
com lesão no joelho. Houve melhora histológica das lesões, seis semanas após o regime de
tratamento diário por dezesseis semanas, com Imiquimod creme a 5 %. Nos treze pacientes
revisados após seis meses de tratados não ocorreu nenhuma remissão na região tratada
(MACKENZIE-WOOD et al., 2001).
Houve o relato de um caso de um paciente com lesão no nariz, onde foi tratado com
Imiquimod pelo período de nove semanas e não teve sinal de recorrência histológica da
patologia após doze meses da terapia (WU et al., 2003).
Outro estudo de caso com paciente portador de lesão peniana mostrou que o mesmo
foi tratado uma vez ao dia, por um total de vinte e quatro dias. Tendo sua lesão solucionada
histologicamente e sem características recidivantes após dezoito meses de alta do protocolo
(SCHROEDER, 2002).
Ensaio randomizado, duplo-cego e de placebo controlado, em trinta e um pacientes
com biópsia comprovando Doença de Bowen foram divididos aleatoriamente em dois grupos,
um grupo placebo (veículo) e um grupo com imiquimod 5 % creme, usando-os uma vez ao
dia, por dezesseis semanas. Dos pacientes que se mantiveram no ensaio obteve-se 73 % de
resolução completa do quadro, sem recidiva por nove meses pós-terapia (PATEL et al., 2006).
Carcinoma de células escamosas invasivo
Dois pacientes imunossuprimidos para transplante renal, sendo um com lesão na
têmpora e o outro com lesão no esterno. O indivíduo com a lesão temporal recebeu o
protocolo terapêutico de aplicação três vezes por semana, durante doze semanas. Obtendo-se
tecido de cicatrização na biópsia coletada na 16ª semana e sem nenhum resquício tumoral
após seis meses de alta. Já o paciente com lesão esternal, utilizou o medicamento três vezes
por semana, pelo período de cinco semanas. Após, submeteu-se à terapia de duas vezes por
semana, por sete semanas, em virtude do desconforto regional. Tal paciente teve melhora
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plena na 12ª semana e manteve-se livre de tumor até oito meses pós- terapia (EKLIND, et al.,
2003).
Lentigo maligno
Paciente idoso relutante à cirurgia foi tratado com Imiquimod tópico, por um período
total de sete meses, com vários períodos de pausa no tratamento, com o intuito de diminuir as
reações locais. Houve melhora completa, tanto na avaliação histológica quanto na clínica e
sem sinais de recorrência após nove meses (AHMED; BERTH-JONES, 2000).
Caso de recorrência de Lentigo Maligno tratado inicialmente com laser de CO2, foi
submetido ao uso de Imiquimod, uma a duas vezes ao dia por três meses, sem lesão residual
em dois sítios biopsiados. Porém os autores recomendaram a manutenção da terapia, nas
lesões primárias, por um período de um ano (CHAPMAN et al., 2003).
Estudo clínico, realizado com trinta indivíduos com lesões histologicamente
confirmadas, utilizaram o produto uma vez ao dia, durante doze semanas e obtiveram 93 % de
melhora clínica e histológica completas, quatro semanas após o protocolo. Além disso, 80 %
destes pacientes não tiveram recidiva por até um ano (NAYLOR et al., 2003).
Melanoma metastático
Uma paciente mulher com lesão em mama, com ampla extensão impossibilitando
ablação ou radioterapia usou o Imiquimod três vezes por semana, aliado a dacarbazina,
apresentou melhora completa nas lesões tratadas com Imiquimod por doze semanas.E biópsia
realizada na 18ª semana revelou apoptose de melanócitos envolta por denso infiltrado
linfocítico (STEINMANN et al., 2000).
Dois casos de recidiva de melanoma metastático, frente a terapias convencionais
severas (excisão cirúrgica e ablação com laser de CO2), constataram que a aplicação três
vezes por semana de Imiquimod pelo período de quatro meses, proporcionaram a ambos os
pacientes melhora completa sem residual de melanoma nas biópsias realizadas pós-tratamento
(WOLF et al,. 2003)
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O Imiquimod neste trabalho com um inovador modelo de melanoma humanizado de
rato inibiu fortemente o desenvolvimento do melanoma, através do impedimento drástico da
vascularização do tumor e revelou os efeitos multifatoriais a curto e longo prazo da droga em
direção à inibição do crescimento do melanoma (ASPORD et al., 2014).
Micose fungóide
O paciente deste estudo mostrou melhora evidente na maioria de suas lesões, durante
PUVAterapia (Psoraleno + Raios UltraVioleta A) combinada com baixas doses de retinóides.
Entretanto, a placa existente em sua face resistiu a terapia utilizada, deste modo, optou-se em
iniciar a terapia com Imiquimod 5 % creme, com uso diário por duas semanas , resultando na
melhora completa da placa e livre de recorrência após 12 meses (DRUMMER et al., 2003).
Ceratoacantoma
A terapia bem sucedida com Imiquimod 5 % tópico, em quatro indivíduos com
Ceratoacantoma facial, demonstrou que o uso do medicamento a cada dois dias, pelo período
de quatro a doze semanas (dependendo da melhora clínica aparente), promoveu a remoção
lesional, confirmada em dois deles através de exame histológico e sem recidiva no período de
quatro a seis meses posteriores (DENDORFER et al., 2003).
Doença de Paget extramamária
Em dois pacientes com lesões primárias limitadas, sendo no primeiro paciente em
região escrotal e no períneo e região inguinal esquerda no segundo, administrou-se por 16
semanas contínuas e dia sim, dia não, por sete semanas e meia, respectivamente. Sendo que, o
primeiro obteve sucesso clínico com oito semanas de terapia e biopsia sem resquício de
neoplasia. Já o segundo paciente, foi biopsiado quatro meses após a terapia e sem residual de
célula pagetóide (ZAMPONGA et al., 2002).
Progressão clínica foi encontrada em um caso de lesão peniana, com o uso de
Imiquimod 5 % creme, ao longo de seis semanas. Observando completa resolução clínica e
histológica (QIAN et al., 2003).
20
Cromoblastomicose
Relato de quatro casos de aplicabilidade de Imiquimod tópico como tratamento para
Cromoblastomicose. O primeiro caso demonstrou que o medicamento modificou e acelerou a
resposta aos tratamentos anti-fúngicos convencionais. Isso levou a se testar o Imiquimod no
tratamento de pacientes em que as drogas antifúngicas renderam poucas respostas. Em ambos
os pacientes nos quais antifúngicos orais, Itraconazol mais Terbinafina, não conseguiu induzir
melhora das lesões (casos 2 e 3), o início do tratamento Imiquimod tópico produziu melhora
acentuada. No quarto paciente, a terapia com Imiquimod sozinho resultou em uma melhora
clínica acentuada, mas aparentemente não foi capaz de erradicar completamente o fungo
(SOUSA et al., 2014).
Leishmaniose Cutânea
Quarenta indivíduos com resistência clínica ao antimônio foram recrutados em
Lima, Peru, entre fevereiro de 2001 e dezembro de 2002. Todos os indivíduos receberam
antimoniato de meglumina (20 mg / kg / dia im ou iv) e foram randomizados para receber
imiquimod tópico ou veículo(controle) em dias alternados durante 20 dias. 71 % das lesões
foram faciais e 76 % eram ulcerativas. As lesões foram resolvidas mais rapidamente no grupo
imiquimod: 50 % do grupo imiquimod atingiu cura em um mês após o período de tratamento
versus 15 % do grupo de creme de veículo; 61 % do grupo de imiquimod em dois meses
versus 25 % do grupo de creme de veículo; e 72 % do grupo de imiquimod em três meses
versus 35 % do grupo de creme de veículo. O antimonial combinado com imiquimod foi bem
tolerado, levando à cura acelerada de lesões e melhora na qualidade da cicatriz (MIRANDA-
VERASTEGUI et al.,2005).
Hemangioma Infantil
Estudo retrospectivo analisando prontuários de dezoito crianças, sendo dezesseis
meninas e dois meninos, com média de idade de dezoito semanas. Um total de vinte e dois
hemangiomas, quatorze na cabeça, três na genitália, dois no tronco e três nas extremidades,
que foram tratados com imiquimod. Foi feita aplicações três vezes por semana em dez
pacientes e cinco vezes por semana em oito pacientes, por um período médio de dezesete
semanas. Onde todos os Hemangiomas superficiais tiveram melhora e conseguiu-se a
21
remissão em quatro casos. Houve pouca melhora no hemangioma misto, com pouca ou
nehuma alteração em hemangiomas profundos. Não ocorreram complicações sistêmicas em
nenhum dos tratados. Sugerindo, uma melhor eficiência em hemangiomas superficiais e a
possibilidade de boas respostas em trabalhos de analise farmacocinetica e placebo controlado
(HO et al., 2007).
Pseudolinfoma Cutâneo
Um homem de quarenta e nove anos de idade, foi encaminhado com o diagnóstico
histológico de Pseudolinfoma cutâneo. Não havia sinais de malignidade, mas clinicamente o
paciente apresentou uma história de pápulas infiltradas nas bochechas e nariz de seis meses. O
tratamento tópico com os esteróides foi iniciado com alguma resposta, mas devido à falta de
resposta suficiente o tratamento foi alterado para antimaláricos combinados com tacrolimus
tópico 0,1 %. Este tratamento também foi interrompido devido ao fracasso do tratamento e
terapia fotodinâmica foi tentada com algum efeito. Quatro meses mais tarde, houve uma
recaída e os seguintes tratamentos foram instigados: crioterapia com nitrogênio líquido, sem
efeito, corticosteróide intralesional, a terapia fotodinâmica tópica de corticosteróide. A
resposta ao tratamento foi justo, mas apenas temporário e foi iniciada a fototerapia três vezes /
semana, durante doze semanas, com algum efeito. O paciente também completou um curso de
quatro semanas com antibioticoterapia, com má resposta. O tratamento tópico com o
imiquimod cinco vezes / semana, durante seis semanas, foi concluído e resultou na depuração
total do Pseudolinfoma. A reação local com inflamação moderada e crostas foi observado, no
entanto, nenhuma recaída foi observada cinco meses pós-tratamento (BAUMGARTNER-
NIELSEN; LORENTZEN, 2014).
Tratamento anti-idade
Este estudo foi uma extensão de um projeto anterior em que pacientes com lesões
comprovadas por biopsia de lentigo maligno foram recrutados a partir do serviço de
dermatologia da universidade, um hospital, e referências de médicos privados para um estudo
aberto de eficácia com aplicação tópica diária de Imiquimod a 5 %, durante três meses. A
biopsia da pele afetada clinicamente foi realizada em todos os pacientes, antes e após o
tratamento. Os parâmetros adicionais analisados incluíram mudanças epidérmicas (atrofia X
acantose, teor de melanina, e hipergranulose) e efeitos inflamatórios (epidérmico e populações
22
de células dérmicas, juntamente com presença de incontinência pigmento). Dos vinte e seis
pacientes avaliados que completaram três meses de aplicação diária, vinte e quatro
apresentaram um aumento significativo na papilar fibroplasia dérmica, com redução associada
da elastose solar. Outras descobertas notáveis foram a restauração de espessura normal
epidérmica e melanização. Imiquimod tópico pareceu induzir mudanças reparadoras para a
epiderme e para o colágeno dérmico em pele cronicamente danificada pelo sol associado com
Lentigo Maligno, indicando seu uso potencial como um tratamento antienvelhecimento. Estes
resultados precisam ser confirmados em peles danificada pelo sol não associadas com a
patologia (METCALF et al., 2007).
Prevenção de quelóide
Não há um tratamento eficaz para a remoção de quelóides permanente. Uma série de
casos sugerem a tolerabilidade e eficácia de Imiquimod 5 % tópico para os locais de
quelóides; no entanto, isso não foi verificado em estudos controlados com placebo. Para
determinar a tolerabilidade e comparar a eficácia de Imiquimod 5 % e creme de veículo na
redução da recorrência quelóide após o barbear. Vinte quelóides foram randomizadas e foram
administrados Imiquimod ou creme veículo, à noite, durante duas semanas, e então dado três
vezes por semana sob oclusão por um mês. Aos seis meses, as taxas de recorrência de
quelóide foi de 37,5 % no grupo de imiquimod e 75 % no grupo do veículo (BERMAN et al.,
2009).
Infecção por Orf vírus (Ectima Contagioso)
Uma mulher branca de setenta e três anos de idade, que viveu e trabalhou em uma
fazenda de ovelhas e cabras, se apresentou ao médico com várias lesões dolorosas, friáveis
vasculares nodulo ulcerativas de pele que se desenvolveram ao longo de um período de três
semanas em ambos os membros superiores. A paciente lembrou que nos cabritos que
tomavam mamadeira foram notadas crostas periorais. Através de uma biopsia de lesões no
antebraço direito e na mão esquerda, o diagnóstico diferencial incluíram infecção por orf
vírus, angiomatose bacilar e linfoma cutâneo. Enquanto se aguardava os resultados da biopsia,
o tratamento com doxiciclina foi iniciado por causa da angiomatose bacilar. Nos retornos,
descobriu-se que a paciente tinha linfoma. Sendo o primeiro caso de infecção por vírus orf
progressivo em um paciente imunodeprimido, que foi tratado com sucesso com imiquimod.
23
Este tratamento foi curativo, apesar da falha anterior para promover a cura com
desbridamento cirúrgico e terapia cidofovir. A Aplicação de imiquimod para outros casos
semelhantes de infecção pelo vírus orf pode evitar a necessidade de técnicas cirúrgicas
radicais (LEDERMAN et al., 2007).
Sarcoma de Kaposi
Caso relatado em homem de cinquenta e sete anos HIV negativo com lesão cutânea
maculo-papular na perna, onde o mesmo fez uso do Imiquimod tópico três vezes por semana,
por vinte semanas e obteve-se melhor total da lesão. O paciente não apresentou recidiva à
terepia por seis meses (BENOMAR et al., 2009).
GASPARI (2006 apud ROSEN, 2009) relatou o caso de paciente HIV positivo com
Sarcoma de Kaposi responsivo ao Imiquimod 5 % com resposta de remissão total da lesão
tumoral.
24
1.4. Efeitos Colaterais
As reações podem variar, dependendo da condição da pele e de seu tipo (branca,
morena, etc.). Porém, a maioria das reações é geralmente de intensidade leve ou moderada.
As reações adversas mais comuns ocorrem na área de aplicação do produto incluem: eritema,
edema, endurecimento, vesículas, pústulas/ infecções, erosão, escoriação, ulceração,
secreção, lesões úmidas, exudação, descamação, ressecamento, formação de crostas, coceira,
dor, ardência, queimação, sangramento, pequenas feridas abertas e pequenas bolhas
(ALDARA, 3M HEALTHCARE, 1997; IMIQUIMODE, MEDLEY, 2010; KIM et al., 2011;
LIU et al., 2010; VIDAL; ALOMAR, 2008). Hiperpigmentação, hipopigmentação têm sido
observados após terapia com Imiquimod e essas alterações podem ser permanentes.
Já as reações adversas sistêmicas são mais raras e cessam após descontinuidade do
uso da droga. As reações sistêmicas que podem estar relacionadas ao Imiquimod creme são
fadiga, insônia, sonolência, tonturas, irritação conjuntival, edema de pálpebra, acúfenos,
depressão, irritabilidade, febre, mal-estar, dor, mialgia, artralgia, dor de cabeça, enxaqueca,
cefaleias, dor nas costas, dores musculares, dor nas extremidades, vulvite, vaginite, rinite,
faringite, congestão nasal, cansaço, náusea, diarreia, vômitos, tenesmo anal, secura na boca,
anorexia, linfadenopatia, calafrios, gripe e sintomas semelhantes aos de gripe, infecções
bacterianas e fúngicas, candidíase genital, lesões herpéticas, disúria, dor genital masculina,
afecção peniana, disfunção erétil e prolapso útero-vaginal. Raramente, Imiquimod pode
desencadear ou exacerbar condições inflamatórias, tal com psoríase, úlceras aftosas, pênfigo,
miastenia gravis e angioedema. Sendo assim, pacientes portadores de doenças auto-imunes
devem usa-lo com cuidado (ALDARA, 3M HEALTH CARE, 1997; IMIQUIMODE
GENÉRICO, MEDLEY, 2010; VIDAL; ALOMAR, 2008; ZYCLARA, VALEANT
PHARMACEUTICALS, 2014).
Não há conclusões definitivas em relação à utilização do fármaco durante a gravidez,
mas uma série de sete casos analisados não demonstraram efeitos adversos aos fetos de mães
tratadas com o medicamento (EINARSON et al., 2006).
25
1.5. Aplicações na Medicina Veterinária – Indicações e Possibilidades de uso
1.5.1. CÃES
O Imiquimod creme a 5 % (Aldara®) foi utilizado no tratamento de dois casos de
Melanocitomas em cães, na frequência de três vezes por semana, durante três a quatro
semanas levando a regressão parcial clinica e histológica dos casos (COYNER; LOEFFLER,
2011).
Um relato de caso de uma fêmea canina de doze anos, portadora de
Adenocarcinoma broncoalveolar com infiltração vascular e metástase em linfonodos, foi
tratada com Imiquimod tópico no local da aplicação da vacina por doze semanas, sempre uma
hora antes e logo após administração da vacina autóloga (quarenta e quatro semanas),
derivada do tumor, acompanhada de lisado celular rico, se mostrou um seguro e efetivo
tratamento para tumores caninos, promovendo uma sobrevida prolongada de onze meses além
da expectativa (EPPLE et al., 2013).
1.5.2. GATOS
Doze casos de Carcinoma multicêntrico de células escamosas em felinos foram
tratados com Imiquimod creme a 5 % (Aldara®), sendo oito gatos medicados diariamente,
três gatos medicados três vezes por semana e um gato medicado a cada cinco dias. A maioria
das respostas notadas foi a diminuição no tamanho das lesões ou regressão das lesões tratadas
(GILL et al., 2008).
Um gato portador de Queratose Actínica nasal utilizou Imiquimod a 5 %, fez uso de
seis sachês do creme, sendo um sachê por semana, em protocolo de três aplicações ao dia
consecutivas e quatro dias de descanso (sem tratamento), onde após trinta dias do tratamento
realizou-se citologia da região, com resultado negativo para células neoplásicas. Em
reavaliação clínica após dezoito meses de terapia, não havia sinais de recidiva (GARCEZ et
al., 2012).
Outro gato com Queratose actínica e Carcinoma de células escamosas na região da
pina, foi tratado com Imiquimod tópico 5 %, três vezes por semana , durante vinte semanas,
26
levando a resolução das lesões na pina. Não houve remissão de lesões após cinco meses de
terapia (PETERS-KENNEDY et al., 2008).
1.5.3. CAVALOS
Em um estudo com quinze cavalos portadores de um total de dezenove tumores de
variados tipos, o protocolo terapêutico instituído foi de três aplicações por semana de
Imiquimod 5 %, até resolução do tumor ou por até trinta e duas semanas, o que ocorrer
primeiro. A eficácia do tratamento foi de 75 % nos tumores ou alta redução no tamanho dos
tumores (NOGUEIRA et al, 2006).
Um caso de um cavalo macho castrado de quatorze anos, desenvolveu três nódulos
cutâneos, dois no pescoço e um na região distal do membro posterior. O exame
histopatológico das lesões diagnosticou um Carcinoma de ducto de glândula sudorípara
epitriacal. Os nódulos foram cirurgicamente retirados com margens de um centímetro. Sete
meses após o procedimento apresentou doze pequenos nódulos na pele, nos quatro membros.
Logo, optou-se pela terapia com Imiquimod, de duas a seis semanas, dependendo da mudança
de tamanho e desaparecimento das lesões. Após um mês, cinco dos doze nódulos sumiram,
quatro estavam com o mesmo tamanho e outras três estavam menores. Reavaliou-se após seis
semanas, algumas lesões se mantiveram, outras regrediram, e não foram observadas novas
lesões. Mantendo o quadro estável por cinco meses (CHIHOCKI et al., 2007).
Um ensaio clínico com dezesseis equinos portadores de placa aural, foi feito, de
modo a verificar a eficiência terapêutica do Imiquimod a 5 % (Aldara®), aplicando o
medicamento três vezes por semana, em dias não consecutivos, a cada duas semanas (ou seja,
seis tratamentos por mês), onde todos os animais participantes do estudo tiveram completa
melhora clínica pelo período de até doze meses (TORRES et al., 2010).
1.5.4. BOIS
Estudo in vitro para avaliar os efeitos dos receptores toll-like em infecções de alfa-
herpesvirus em leucócitos bovinos, mostrou atividade anti-viral em células infectadas de
Madin-Darby Bovine Kidney (MDBK). Foi a primeira evidência de que a ativação do
27
imiquimod é um efetivo dificultador da replicação de BoHV-1 e 5. Sugerindo o envolvimento
da droga no reconhecimento desse vírus (MARIN et al., 2014).
1.5.5. GALINHAS
A adição do Imiquimod como um dos compostos adjuvantes de vacina contra
Influenza aviária foi capaz de aumentar a potência da vacina incrementando a resposta imune
humoral e celular dos animais (TANG et al., 2014).
1.5.6. GANSOS
Estudo com material genético clonado de gansos foi realizado para verificar a
caracterização molecular dos mesmos frente aos receptores toll-like 7. De maneira que,
células mononucleares de baço de ganso foram expostas ao Imiquimod, que mostrou
significante indução na produção de citocinas pró-inflamatórias e IFN-α. Um novo tipo de
enterite viral de gansos jovens, resultou em uma alta expressão de RNAm no baço. Mostrando
que os receptores toll-like 7 dos gansos exercem um importante papel na defesa antiviral (QI
et al., 2015).
1.5.7. PAPAGAIOS
Em quatro papagaios do gênero Amazona diagnosticados com Papilomatose
cloacal, a aplicação tópica do Aldara® três vezes por semana, promoveu a diminuição da
massa lesional e diminuiu o esforço para defecação (LENNOX, 2002).
Um outro estudo com seis papagaios do gênero Amazona oriundos de um aviário
com diferentes espécies de psitacídeos, detectou Herpesvirus tipo1 através de PCR, em
indivíduos com prolapso cloacal, adenoma cloacal, carcinoma de ductos biliares de vários
graus e adenocarcinoma no pâncreas. As aves foram submetidas à terapia com Imiquimod,
mas sem melhora clínica da doença, porém níveis de interferon circulante foram detectados no
soro dos tratados (LEGLER et al., 2008).
28
1.5.8. ROEDORES
Em porquinhos-da-índia a aplicação intraperitonial de S-26308 (Imiquimod) de
maneira profilática à infecção de Citomegalovirus, reduziu a extensão da viremia e preveniu a
doença severa (CHEN et al., 1988).
Avaliação com camundongos fêmeas com seis a oito semanas de vida, onde foram
experimentalmente induzidos a uma colite aguda, com o intuito de mimetizar a doença de
bowel inflamatória. Esses animais receberam Imiquimod por via oral e tópica como terapia.
Logo, o Imiquimod induziu interferon do tipo 1 e peptídeos antimicrobianos e reduziu a
sobrevivência de Salmonella intracelular. Sugerindo uma possível nova terapia para a
patologia (SAINATHAN et al., 2012).
Estudo Coreano usando camundongos testou a eficiência in vivo e in vitro, dos
efeitos antitumorais do imiquimod no Câncer de próstata em células humanas e de
camundongos. O fármaco induziu apoptose direta, reduzindo significativamente o crescimento
dos tumores (HAN et al., 2013).
Ratos de laboratório foram divididos de maneira randomizada em sete grupos (um
grupo sem tratamento e seis com tratamentos variados). Os ratos foram tricotomizados em sua
região dorsal para receberam as possíveis terapias com variações de Imiquimod ou veículo
(controle). Os tratamentos foram instituídos em dias alternados por duas semanas. Este estudo
avaliou o tipo de alteração histopatológica os receptores toll-like 7 promovem na pele do
animal testado. De maneira que os resultados laboratoriais indicaram um aumento no número
de células (hiperplasia) na pele dos indivíduos dos grupos tratados com Imiquimod (YIN et
al., 2014).
1.5.9. PEIXES
Halibutes do Atlântico sexualmente imaturos com aproximadamente um ano de
idade receberam aplicações de Imiquimod e foram divididos em três grupos( grupo controle,
grupo infectado experimentalmente com um Retrovírus e grupo infectado experimentalmente
com um Nodavírus), onde após serem submetidos ou não aos agentes, foram avaliados através
do cérebro, do olho e do rim anterior através de PCR em tempo real. Os materiais foram
29
coletados 6, 12, 24, 48 e 72 horas após o procedimento e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 semanas
após as manipulações. O trabalho mostrou que células T, IFN-γ e genes estimuladores de
interferon são importantes mecanismos na resposta imune frente à infecção viral nos peixes
testados. Possibilitando monitorar a resposta imune e melhorar assim a taxa de mortalidade
durante experimentos pós-vacinação (OVERGARD et al., 2012).
30
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O Imiquimod é um medicamento com uso possível em doenças oncológicas e virais
dermatológicas em humanos e animais.
As sugestões de aplicação da droga se fazem em situações onde o paciente
apresente restrição à terapias habituais mais invasivas e que representem um risco maior ao
mesmo. E apesar de disponível no mercado apenas em forma de creme para uso tópico, já
existem trabalhos testando sua viabilidade de ação de outras formas, por exemplo, como
coadjuvante em vacinas.
Porém, há situações que limitam a disseminação do uso do Imiquimod, como:
poucos experimentos e com baixa amostragem em animais; a capacidade de gerar variados
efeitos adversos locais e até sistêmicos e a atenção no seu uso em pacientes portadores de
doenças autoimunes.
No entanto, é um fármaco que precisa ser melhor estudado, de modo a se identificar
uma maior viabilidade da sua utilização frente a diversas enfermidades dermatológicas e
sistêmicas que possam ser impactadas com a ação imunomoduladora e pró-apoptótica já
reconhecidas do mesmo.
31
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