핵심면역학

9장

면역관용과 자가면역

IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY

면역체계의 자기-비자기 구별 및 구별의 실패 Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure

9장

차 례

면역관용: 의의와 기작

T림프구 중추관용

T림프구 말초관용

무반응

조절 T세포에 의한 면역억제

제거: 성숙 림프구의 세포자멸사

B림프구 관용

B림프구 중추관용

B림프구 말초관용

자가면역

발병기작

유전적 요인

감염의 역할과 기타 환경적 영향

서론

배경:

정상적인 림프구 성숙과정 동안 자신(자기; self)의 항원을 인식할 수 있는 림프구가 무작위로 발생될 수 있음

그러나 정상 면역체계는 자기 항원에 대해 반응을 일으키지 않음

대다수의 사람은 자가면역질환에 걸리지 않음

질문:

면역체계는 어떻게 자기 항원에 대한 무반응을 유지할 수 있는가?

자기관용이 와해되고 자가면역이 일어나는데 기여하는 요인에는 어떤 것이 있는가?

면역관용(immunologic tolerance)

림프구가 항원에 노출되어 반응이 유도되어도 반응하지 않는 상태

관용원성 항원(tolerogenic antigen): 관용을 유도하는 항원

미생물은 면역원성(immunogenic)이 있으며, 자기(self) 항원은 관용원성이

있음

면역무시(immunological ignorance)

면역관용의 중요성:

자가관용의 실패는 자가면역질환(autoimmune disease)의 원인

면역조절 기술 개발에 활용

중추관용, 말초관용

중추관용(central tolerance):

발생 중인 림프구가 생성(중추) 림프기관 내에서 자기항원을 만났을

때 유도됨

말초관용(peripheral tolerance):

성숙 림프구가 이차림프기관이나

말초 조직 내에서 자기항원을 만났을 때 유도됨

T림프구 중추관용

가슴샘(thymus)에서 일어남

세포사(cell death)

자기항원 펩티드 인식 미성숙 T세포

제거(deletion)

음성 선별(negative selection)

AIRE (autoimmune regulator)

CD4+ 조절 T세포 생성

말초조직에서 작용

T림프구 말초관용

성숙 T세포가 말초조직에서 자기항원을 인식할 때 일어남

3가지 기작:

무반응(anergy)

제거(deletion)

억제(suppression)

1. 무반응(Anergy)

T세포가 항원에 대해 오랜 기간 동안 기능적으로 반응하지 않는 상태

공동자극자(costimulators)가 없이 항원이 인식되었을 때 일어남

기작:

TCR 복합체를 통한 신호의 차단

억제수용체(inhibitory receptor)를

통한 억제 신호의 전달

CTLA-4, PD-1

2. 조절 T세포에 의한 면역억제

조절T세포(regulatory T cells)

가슴샘이나 말초 조직에서 자기항원의 인식에 따라 발생

CD4+CD25hi

FoxP3

IPEX 증후군: 전신 자가면역질환

FoxP3 돌연변이

자기항원 특이 림프구의 활성화를 차단

면역억제 사이토카인(IL-10, TGF-β) 생산

CTLA-4 작용

IL-2 고갈

3. 제거(Deletion)

성숙 림프구의 세포자멸사(apoptosis)

자기항원의 인식으로 2가지 경로가 활성화

사립체 의존 경로

친세포자멸사 매개물(pro-apoptotic mediators)

죽음수용체 매개 경로

Fas-Fas ligand

자가면역 림프구증식증후군

(autoimmune lymphoproliferative

syndrome)

Tolerogen vs. Immunogen

B림프구 관용(B Lymphocyte Tolerance)

자가항체(autoantibody) 생성 방지에 중요

자기 다당류, 지질, 핵산과 같은 T-비의존(T-independent) 항원에서 B세포 관용 특히 중요

자기 단백질과 같은 T-의존(T-dependent) 항원에 대해 보조 T세포와 B세포 관용이 필요

전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus) 같이 자가항체가 매개된 병은 B림프구와 보조 T세포 양쪽의 관용 결함이 있음

중추관용과 말초관용

B세포 중추관용(Central B Cell Tolerance)

골수에서 미성숙 B 림프구에 일어남

B림프구가 자기 항원과 결합력이 높을 때:

수용체 편집(receptor editing)

새로운 Ig light chain을 재조합 및 발현

BCR 특이성을 바꿈

제거 (음성선별; negative selection)

B림프구가 자기 항원과 결합력이

낮을 때 anergy에 빠짐

B림프구 말초관용 (Peripheral B Cell Tolerance)

말초 림프조직 안에서 자기 항원을 만난 성숙 B림프구에 일어남

림프소포 배제(follicular exclusion): T세포 도움 부재로 무반응에 빠진 B세포는 소포로부터 배제되어 생존신호를 못 받음

세포자멸사로 제거됨

억제 수용체에 위한 조절

자가면역 (Autoimmunity)

자기관용 실패의 결과

자기(self; autologous) 항원에 대한 면역반응

자기항원과 반응하는 T세포 활성화

자가항체(autoantibody) 생산

자가면역질환:

전 인구의 2-5%

갈수록 유병률 증가

비조절성 면역반응과 연관된 병들도 포함

이질적(heterogeneous)

다인성(multifactorial)

발병기작(pathogenesis)

유전적 요인

환경적 요인

1. 유전적 요인(Genetic Factors)

유전적소인(genetic predisposition)

질환 일치도(disease concordance)

MHC 유전자자리는 가장 기여도가 큰 감수성(susceptibility) 요인임

특정 MHC allele 보유자에서 발병률 증가

HLA-질환간 연관의 비교위험도(relative risk) 또는 odds ratio

T세포가 중요 역할 함을 입증

Non-MHC 유전자의 다형성(polymorphism)도 자가관용 실패나 림프구의 비정상적 활성화에 관여함

2. 감염의 역할과 기타 환경적 영향 (Role of Infections and Other Environmental Influences)

감염은 자기반응적 림프구를 활성화할 수 있고, 따라서 자가면역병 발생을 유발할 수 있음

감염은 조직 APC를 활성화하여 자기반응적 T세포를 자극하고 면역관용을 파괴함

분자모방(molecular mimicry): 미생물에 대한 면역반응이 자기항원에

대한 교차반응(cross-reaction)을 일으킴

미생물 펩티드가 자가항원펩티드와 유사할 경우

면역특권부위(immune privileged site; 눈, 고환) 감염은 면역계통으로부터 격리되어 있던 항원들이 방출되어 자가면역반응이 일어나게 함

기타 요인: 성별, 외상, 자외선