5/7/2013

1

IRA et Néphrotoxiques

Hassan IzzedinePitie SalpêtrièreParis

Séminaire National de Néphrologie Février 2013

* C* C’’’’’’’’est fréquent,est fréquent,

* Elève le coût hospitalier,* Elève le coût hospitalier,

* Augmente la mortalité.* Augmente la mortalité.

C’’’’est presque un problème de santé publique

Impact de la néphrotoxicité

5/7/2013

2

C’’’’est fréquent

* 5 à 25% des patients sous aminosides.

* 15 à 20% des patients sous platine.

* 15 - 50 % des patients insuffisants rénaux recevant un produit de contraste iodé.

* 50 % des patients sous Amphotéricine

* 25 % des IRA hospitalières.

Dépenses hospitalières selon IRA ou pas

NON OUI

COÛT ($) 33 000 63 000

Insuffisance RénaleExple: Ampho B

5/7/2013

3

N PCI et risque de décès

Levy, Jama, 1996

odds ratio du décès : 5.5 %

Pas dPas d ’ ’ IRAIRA IRAIRA

*

*P <0.05 vs IRA

5/7/2013

4

Cas 1

H, 69 ans, IRA en cours d’hospitalisation

HTA, dyslipidémie, IRC (150 µmol/l), AOMI

Statine, Amlodipine, losartan, furosémide

Artériographie pré Revascularisation MI

Periop: CG, SSI, HES pour stabilité hémodynamique

Oligurie résistante aux diurétiques 24-48h après

Hypothèses diagnostiques

Biologie:

Sang:Na: 129, Cl: 96K: 5.1; HCO3-: 18; Créat: 400µmol/l, Hb: 9.8; Pq: 300000

Urines:FENa: 2.2%, Pu+; Hu-; Leuco-

Néphrose osmotique à l’HES

HES:-Colloïde/expansion volémique-IV -Distribution Intravasculaire-Excretion rénale-Réabsorption tubulaire par pinocytose sans enzyme de dégradation -accumulation H2O cellulaire

Filtered

HES

HES

HES

HES

HES

HES

HES

HES

HES

HES

Proximal Tubule

HESHES

HES HES

H2O

K+ATP-

aseNa+

H2O

Apical Basolateral

H2O

HES

HES

Pgp

HES

H2O

H2O

H2OHES

HESH2O

HES HES

HES

H2O

H2O

HES

HES

H2O

HES

HES

HES

HES

H2OHES Na +

H2O

HES

H2O

H2O

K+ATP-ase

H2O

H2O

Apical Basolateral

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5

Néphrose osmotique:1ére description 1930: « sucrose nephrosis »

Soluté osmotique

Internalisationpar pinocytose

Gonflement etaccumulationdes lysosomes

Vacuolisation épithélialeObstruction luminale

1 - PCI2 - Osmothérapie

*Soluté de remplissage:HES, HEA, Gélatine, Elohes, G10%, …* Mannitol* Autres

3 - IgIV4 - Anticalcineurines5 - Absinthe du désert,6 – Silicone?….

- FDR: MRC, DM, sujet agé, volume HES > 1 à 1.5 l

- Prevention & traitement : Pas ou < 1l HES, optimiser supportive care, parfois dialyse

•• IRA 24 à 72 heures qui suivent lIRA 24 à 72 heures qui suivent l’’injection du PCI.injection du PCI.•• Protéinurie modérée.Protéinurie modérée.•• Pas dPas d’’hématuriehématurie•• En règle dEn règle d’’évolution favorable en 1 à 3 semaines. évolution favorable en 1 à 3 semaines.

TOXICITÉ RÉNALE DES PCITOXICITÉ RÉNALE DES PCI

Nécrose tubulaire aiguëNécrose tubulaire aiguë

5/7/2013

6

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

LES EMBOLS DE CHOLESTÉROLLES EMBOLS DE CHOLESTÉROL

* Terrain vasculaire* Terrain vasculaire* Après un geste vasculaire* Après un geste vasculaire* Élévation retardée de la créatininémie * Élévation retardée de la créatininémie

(3 à 4 semaines)(3 à 4 semaines)* S* S’’accompagne : accompagne : * «* « orteils bleusorteils bleus », »,

* * hyperéosinophiliehyperéosinophilie, CRP,, CRP,* arthralgies, * arthralgies, * livedo * livedo

* Évolution défavorable* Évolution défavorable

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30 35

ArteriographieArteriographie Dialyse

jours

NTA

EC

Néphropathie PCI

3éme cause d’IR « hospitalière »

1% population générale

5% chez le patient IR

15 - 40% chez le patient MCVx

50% chez le diabétique IR avancée

ParfreyParfrey PS, et al, NEJM 1989; 320:143PS, et al, NEJM 1989; 320:143--149149

Incidence - Prévalence

0

5

10

15

20

25

30

Inci

denc

e of

CIN

* (%

)

SCr > 0.5 mg/dl SCr > 1.0 mg/dl

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 Iodixanol Ioversol

Inci

denc

e of

CIN

* (%

)

n/N 12/134 17/125 5/63 7/71 11/64

NEPHRIC Aspelin P et al, NEJM, 2003

VALOR:

Iodixanol Iohexol Iodixanol Iohexol

Total Subjects No DM DM

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7

Prevention de la NPCI

HYDRATATION ++++12h avant et 12h après1 ml/Kg/hDiurésePas de diurétiques

NACIntérêt?Effets secondaires

Dialyse post PCI?

Choix du PCI?

Autres traitements

Facteurs de risques

FDR Patient

� Insuffisance rénale

� DM avec IR� Age

� Depletion volémique

� Hypotension

� Débit cardiaque bas/IC Classe IV

� Autres produits néphrotoxiques� Transplant rénal� Hypoalbuminemie (<35 g/l)

FDR Procédure

� Injections répétées de PCI<72 hrs � Injection intra artérielle� Volume de PCI injécté

� PCI hyperosmolaire

Cas 2

F obese 57 ansMalaise, algies diffuses, stéatorrhée depuis qq joursIRA

ATCD: HTA diltiazem 240 mg, furosemide 40 mg

Obésité orlistat 120 mg

Arthrite colchicine 0.5 mg

MRC (Cr=180 µmol/l) asthme, hypothyroidie

• Examen: 130/80 Apyrétique, traces d’OMI

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• Lab:- Electrolytes: Na+-136 mmol/L, K+-4.8 mmol/L, HCO3--

26 mmol/L, Cl--99 mmol/L- Urée=18 mmol/l Cr=350 µmol/l -> 500 µmol/l– Hb=10.2 g/dl Plt=286 x1000/uL– Urine: pH=6.5, Proteine-trace, Sg -, GB -, glucose -; Na += 65 mEq/L, FENa+=2.4%, Pro/Cr ratio=0.45

Echo rénale• Reins de 10.4 cm, hyperéchogénes

Oxalaturie des 24h• 1.64 mmol → 0.12 mmol• Normal < 0.58 mmol/24 h)

Sediment urinaire

Crystal NephropathyOrlistat- Calcium Oxalate

Singh et al. AJKD, 2006 Courtney et al. NDT, 2007

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Crystal NephropathyOrlistat- Calcium Oxalate

• Orlistat- Xenical™ 120mg 2 à 3 fois/j; Alli™ 60mg x 2/j

- Inhibiteur de la lipase intestinale / Amaigrissement

- Induit une malabsorption des graisses

• Pathogénie- Enseignement de l’Hyperoxalurie entérale

Ca Ox

F

FCaF

FC

F

F CaC F

C F C F

FF OxCa Ox

OxFF

Ca

OxOx

Ox OxFCa Ox

F

FCF CaOx Ox

OxF

Ox

Ox

OxOx Ox Ox

OxOx

Formation de calcul rénaux chez l’ animal

Singh et al. AJKD, 2006; Courtney et al. NDT, 2007

Crystal Nephropathy

• FDR- MRC, diuretiques,

-↑dose médic (↑malabsorption de graisses),

- Régime High oxalate/low calcium ?

• Prevention/Traitement-↓dose ou arrêt,

- supplémentation Ca++?,

- expansion volémique

Singh et al. AJKD, 2006; Courtney et al. NDT, 2007

Orlistat- Calcium Oxalate

Aliments riches en oxalateà éviter

rhubarbe, épinards, oseille,cacao, betterave, café soluble,persil, thé très infusé, céleri,chocolat, figues sèches, groseilles,framboises, haricots secs

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10

Crystal NephropathySolution Orale phosphate sodique

CaPhos deposits within

cytoplasm & tubularlumina

(H & E stain)

CaPhos stains intensely

(Von Kossa stain)

FDR

• MRC

• Vieux

• DEC

• ACE I/ARB

• Diuretiques

• Constipation

• Colite

Markowitz GS et al. JASN, 2005;

Khurana A et al. ASN poster, 2006

Ciprofloxacine

FDR

• MRC

• IEC

• Vieux

• Dose élevée

• Urine alcaline

(pH > 6.0)

Sediment urinaire Biopsie rénaleFogazzi G et al. NDT, 2006 Stratta P et al. AJKD, 2007

Crystal Nephropathy, CrystallurieEt Nephrolithiase

Médicaments• Acyclovir• Indinavir, Ataza• Triamterene• Sulfadiazine• Methotrexate• Vitamine C IV• Methoxyflurane• Ampicilline• Orlistat• Ciprofloxacine• SOPS

Apical

Cortical Collecting Duct

K+ATP-ase

Na+

K+ATP-ase

Na+

Basolateral

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Cas 3• F 69 ans, fatigue et IR

HDM

HTA enalapril, amlodipine

DT2 glyburide

UGD lansoprazole (3 mois)

osteoarthrite, osteoporose,

• Examen: Nal

• Lab:

- Electrolytes: Na+=132, K+=5.1, HCO3=18, Cl-=104

- Urée=25 mmol/l Cr=250 µmol/l

– Hb=11.2 g/dl Plt=335 x1000/uL

– GB=12 per mm3 Eosinophiles=2%

- Urines: pH-5.5, Proteine-1+, Sang-trace positifLeuco-positif

- Na +=55 mEq/L, FENa+=3.2%

Sediment urinaire

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� 2-3 % des biopsies rénales « tout-venant »10 à 15% des biopsies d'IRA

NIA médicamenteuse

Atteinte rénale NON dose-dependente

� Délai ≈ 10-21 j MAIS possible à l’initiation- raccourci si 2ème exposition

� Qq mois à 1 an d’utilisation

� Hématurie macroscopique� IRA brutale� Stigmates de tubulopathie� Protéinurie modérée < 1g/l� Leucocyturie� Hypereosinophilie, ↑ IgE sériques� Eosinophilurie : 30% (GNRP, EC renal, vascularite leucocytoclasique) coloration de Hansel (Se : 40 – 67% Sp : 72 - 85 %)

NIA médicamenteuse

Rash 15%

Fièvre 27%

Eosinophilie 23%

Triade 10%

Arthralgies 45%

NIA / toxicité médicamenteuse

50% 100% 50% 100% 50% 100%

Hem

Pyu

RF

Pro

Eos

Methicilline* Autres* PPIs #§

*Rossert. Kidney Int, 2001; #Geevasinga et al. Clin Gastro Hep, 2006; §Data from other cases

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∆g de certitudePBR

� Réalisée en moy à J+25

� Oedeme interstitiel

� Infiltration tissu interstitiel(eosinophiles, lymphocytes T et plasmocytes svt péri-vasculaire)

� Lésions tubulaires associées

� Qqs dépots IgA ou IgM

Evolution

� Spontanémant favorable

� Récupération FR sem à 1 an

� Mais 40% IR résiduelle

� FDR mauvais pronostic :- sévérité fibrose interstitielle- infiltrat diffus, granulome (50%)- PNN ds l'infiltrat, atrophie tubulaire- durée de l’IR initiale (> 2 à 3 sem)- age avancé au diagnostic

Traitement

� Arrêt du médicament responsable +++

� TTT de suppléance : dialyse (60 %)

� Corticothérapie ?Po: 0.5 à 1 mg/kg/j (max 40-60 mg/j) 2 à 4 sem

puis diminution sur 4 à 6 sem

IV si IRA sévère

� Peu utilisé;

MMF

….Clarkson & Al., Nephrol Dial Transplant 2004

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Médicaments• B-Lactamines• Sulfamidés• Quinolones• Anticonvulsants• H2 Blockers• AINS• Allopurinol• Rifampicine• Diuretiques• Indinavir• Atazanavir• IPPs........

NIA / toxicité médicamenteuse

Cas 4

F, 59 ansCancer ovarien métastasé TA (mmHg) TA (mmHg) 120/70120/70 190/90190/90

Pu (g/24h)Pu (g/24h) 00 16.516.5

Créat (µmol/l)Créat (µmol/l) 7575 100 100

HuHu -- ++++++

1ère 1ère curecure

2ème 2ème curecure

Hb (g/dl)Hb (g/dl) 1212 9.79.7

Pq (/mm3) Pq (/mm3) 200000200000 170000170000

Hapto (g/l) Hapto (g/l) 1.3 x 1.3 x orosooroso

Schizocytes Schizocytes ++

LDH (UI/l) LDH (UI/l) 680 UI/l 680 UI/l

AlbAlb (g/l)(g/l) 4040 2727IV Fluorouracile (5IV Fluorouracile (5--FU)FU)CisplatineCisplatineGemcitabineGemcitabine

IV ZoledronateIV Zoledronate

Irinotecan+5FU+VEGF TrapIrinotecan+5FU+VEGF TrapVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15joursVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15jours

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Cas 4

F, 59 ansCancer ovarien métastasé TA (mmHg) TA (mmHg) 120/70120/70 190/90190/90

Pu (g/24h)Pu (g/24h) 00 16.516.5

Créat (µmol/l)Créat (µmol/l) 7575 100 100

HuHu -- ++++++

1ère 1ère curecure

2ème 2ème curecure

Hb (g/dl)Hb (g/dl) 1212 9.79.7

Pq (/mm3) Pq (/mm3) 200000200000 170000170000

Hapto (g/l) Hapto (g/l) 1.3 x 1.3 x orosooroso

Schizocytes Schizocytes ++

LDH (UI/l) LDH (UI/l) 680 UI/l 680 UI/l

AlbAlb (g/l)(g/l) 4040 2727IV Fluorouracile (5IV Fluorouracile (5--FU)FU)CisplatineCisplatineGemcitabineGemcitabine

IV IV ZoledronateZoledronate

Irinotecan+5FUIrinotecan+5FUVEGF TrapVEGF Trap: 4.0 mg/Kg/15jours: 4.0 mg/Kg/15jours

Cisplatine

Réduction de dose IRA si dose > 20 g/m2IRC si dose > 700 g/m2

Arrêt Cisplatine ≥ 50% créat et/ou diurèse <0.5 ml/Kg/h sur 6 h

Analogues du Cisplatine CarboplatineOxaliplatine

Cisplatine liposomal

Hypomagnésémie précède l’ IRASupplémentation orale ou IVAmiloride

Autres

Stathopoulos GP, Annals of Oncol 2010

NTA

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Médicament Contexte Interférence avec l’effet anticancéreux

Toxicité

Anti apoptotiques

Amifostine Clinique (discuté) Non Hypotension

érythropoïétine Expérimental Vomissements

Anti oxydants

mélatonine

Expérimental Non déterminé Non déterminé sélénium

vitamine E/C

Thiosulfate de sodium (9 gr/m²) et NAC (400 mg/j )

Expérimental et clinique

Diminution de l’efficacité ?

Bien toléré

Mesna gluthatione Expérimental et clinique

Non Bien toléré

Néphrotoxicité

Cisplatine/Vinblastine (n: 180)

87/18049%

Cisplatine/VinblastineAmifostine (n: 185)

49/18528%

p <0.001

Control

AmifostineMedian Survival Events

Amifostine 8.75 mo

Control 9.93 mo

Amifostine si Fdose de cisplatine (> 75 mg/m2)si doses répétées de cisplatineaméliore la ClCr > 40% des patients

Hydratation avant et après Cisplatine Grade 1B

Éviter Cisplatine chez le patient IR Grade 1C

Éviter néphrotoxiques Grade 1C

Amifostine Discuté

Recommandations

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Doses de cisplatine >50mg/m²J-1 : faire boire 2L d’eau de VichyJ0 :

- pré-hydratation sur 6h avec 2L + MgSO4- perfusion de cisplatine (1h)- post-hydratation de 12h avec 3L + MgSO4

J+1 à J+3 : 1L de Vichy

Doses de Cisplatine = 20mg/m² pdt 5 joursJ-1 : 2L de VichyJ0 :

- hydratation sur 24h avec 2,5L + MgSO4- perfusion de cisplatine

J+1 à J+5 : - hydratation sur 24h avec 1L + MgSO4- perfusion de cisplatine

A adapter /état cardiaque initial et la tolérance cardiovasculaire

Proposition d ’’’’hydratation pour le Cisplatine

Pr Deray G.

Pabla N, Dong Z. Kidney Int. 2008

Cisplatine

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Méthotrexate

Cellule tubulaireproximale

OAT1

MRP2

MRP4

MTXMTX(sang)

MTX et métabolites

(urine)

Syndrome de Dubin Jonhson Toxicité rénale du MTX

7 OH MTXMRP1

Warren RB J Invest Dermatol (2008) 128, 1925–1929

Hulot et al Pharmacogénétics 2005

Dose MTX g/m2

n Toxicité rénale

Revue de la littérature 12 1777 0 - 8.5%

Études cliniques 12 2718 0.9 – 3%

Widemann BC Cancer 2004;100:2222–32

Gemcitabine

Incidence 0.015 à 1.4%

Signe annonciateur: HTA (0.5 à 10 sem)

MAT: 7.6 mois

EER: 67%, Mortalité 10-70%

Récupération sous Rituximab

Izzedine et al. NDT 2006

MAT

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Glomérulopathies IFN

AdriamycineNitrourés

Toxicité tubulairePlatinesIfosfamideMethotrexateIgIVStreptozotocineCyclophosphamideNitrourés

SHUMitomycine CGemcitabine5FUIFN…Cysplat, Bléo,...

NICNitrosourésPlatinesIfosfamide

NIA immunoallergiqueCisplatineIFNCytosine arabinoside

Troubles ioniquesPlatinesIfosfamideMTXVincristineCYP

IRA fonctionnelleIL2r

Sd d’’’’obstruction sinusoïdeOxaliplatine, Deticène,Aracytine, Thioguanine,Cyclophosphamide, Busulfan,Carmustine,Melphalan

Néphrotoxicité de la chimiothérapie

Risque de Néphrotoxicité

Risque élevé immédiat Cisplatine (30%)MTX FdStreptozotocine

Risque élevé au long cours Lomustine, SemustineMitomycineIfosfamide (30%)

Risque modéré à léger 5-Azacytidine6-Thioguanine IV FdMTX fd

Azotémie sans risque de NTX DacarbazineL-Asparaginase

Risque faible CarmustineCyclophosphamideDaunorubicineDoxorubicineGemcitabine (0.15°/°° à 1.4 °/°°)

Risque non rapporté Les autres…

Risque de Néphrotoxicité sous chimiothérapie

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ZoledronateZoledronate

Néphrotoxique:Néphrotoxique:

NTANTA25% après 1 dose normale25% après 1 dose normale25% décédés25% décédés

Incidence: 9 à 24%Incidence: 9 à 24%IR antérieure IR antérieure RR 4,6 pour IRARR 4,6 pour IRA

PréventionPrévention

•• Hydratation ? Hydratation ?

•• Perfusion: en 30Perfusion: en 30--40 mn?40 mn?

•• ClCr <ClCr < 60 mL/min60 mL/min ++++++

PamidronatePamidronateNéphrotoxique:Néphrotoxique:

•• TubulointerstitielleTubulointerstitielle

•• Glomérulopathies

•• HSF HSF collapsantecollapsante

IbandronateIbandronate

4,5 (1,3) 4,0 (2,6)

Pas de néphrotoxicité Pas de néphrotoxicité

dans les études cliniquesdans les études cliniques

Aucun cas rapportéAucun cas rapporté

Evaluation en coursEvaluation en cours

Néphrotoxique?Néphrotoxique?

Biphosphonates

Etude du complément: normal

Etude de ADAMTS-13: normalActivité protéolytique du facteur vW: 56%

Recherche Ac anti-VEGF Trap: négative

Izzedine et al. NDT

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VEGFs, recepteurs et anti-VEGF

Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.

VEGFR-3(Flt-4)

VEGFR-2(Flk-1/KDR)

VEGFR-1(Flt-1)

Angiogénèse LymphangiogénèseAngiogénèse

Lymphangiogénèse

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

� VEGF regulates angiogenesis via interaction with receptor tyrosine kinases

� VEGFR-2/KDR and VEGFR-1/Flt-1

EGFRVEGFRPPP

PPPP

P

Cellule endotheliale

Ac anti… BévacizumabAvastin

Recepteur soluble

VEGF Trap

AxitinibSunitinibSorafenib

Les molécules anti-VEGF

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Mécanismes potentiels de l’hypertension artérielle induite par le traitement anti-antiangiogénique

Inhibiteurs du VEGF

Raréfaction vasculaire

Inhibition de la production du NOet prostaglandines

Hypertension

Dysfonction de la cellule endothéliale vasculaire

Augmentationde la production

d’endothéline

Résistances vasculaires périphériques

Flux sg rénalDFGNatriurése

Dérégulation podocytaire et endothéliale du VEGF et VEGFR

Protéinurie Insuffisance rénale

MAT

Izzedine et al AJKD 2006; Izzedine et al Ann Oncol 2009

65.6% IR si mRCC12.4% si GISTRR, 1.32 95% IC 1.20-1.54, p<0.001

Zhu Acta Oncologica 2009Golshayan JCO 2008, abstr 364

IR et anti VEGF

Sunitinib (38%)

Sorafenib(62%)

Grade

Pts avec IRC au début (21pts)

Pts ayant développé IR (18)

1/2 3/4 1/2 3/4

fatigue 71% 10% 83% 6%

Sd main pied 38% 14% 50% 0%

Nausée 38% 0% 39% 0%

HTA 24% 5% 33% 17%

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23

Pourquoi le rein est vulnérable aux médicaments

Facteurs spécifiques

* au patient

* au rein

* au médicament

Facteurs spécifiques au patient

Hypovolémie efficaceIRA prérénaleDébit urinaire faible

Allergie préexistenteGènes de réponse immune

Pharmacogénétique

Transporteurs rénauxMutations gain/perte de fonctionAltération des kinases régulatrices

Polymorphisme CYP450Altération du métabolisme

Age (« Vieux »)Sexe (F)Race

IRA ou MRCSd néphrotiqueCirrhose

Perturbations métaboliquesTHE et ABpH urinaireInhibiteurs de la cristallisation urinaire

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24

Facteurs spécifiques au rein

ATP

TALHATP

PCT

Anti-Ox

Ox ROS

2O2→H2O2 + O2→OH•

[Médicament] délivréeFSR: 25% QC

Forte charge métabolique et de travail des cellules

Réabsorption de toxines

Biotransformation rénale des Md:Métabolites toxiques et ROSConcentration médicamenteuse cellulaire

élevée au niveau médullaire et interstitium

Facteurs spécifiques au médicament

ATP ATP

TrTr

[Toxines cellule]Compétition inhibitriceToxicité directe

Insolubilité

Exposition rénale:. Durée. Voie d’admin

Effets immuns:. Haptene. Ac

Combinaison :AINS, IEC/AA2. PCI, Platines, Aminosides. …

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Dysfonction rénale iatrogénique:Multiples sites

TCP TCD

Glomerule

Artériole Artérioleafferente éfferente

Anse de Henlé

ArtéreRenale

Interstitium

Tube BLA collecteur

SystémeCollecteur

Médicaments induisantune lésion glomérulaireHSF

•Pamidronate•Lithium•Interferon•Heroine

GEM•Sels d’or•PCN, BCN•Captopril

LGM•AINS•COXIBs•Lithium•IFN-α

MAT•Gemcitabine•Mitomycine C•CSA, Tacrolimus•Contraceptives•Quinine•IFN-α, antiVEGF,...

•AINS•COXIBs

GNEC

Infliximab

Propriothiouracil

D Peni

Rifampicine

Isoniazide

Minocycline

IFN

Foscarnet …

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Médicaments induisant une pseudo-augmentation de la créatinine et de l’urée

Competition avec la secretion tubulaire de la creatinine

Trimethoprime

Cimetidine Probenecide Triamterene AmilorideSpironolactone

Interference avec le dosage

Ascorbic acid Cephalopsorines Flucytosine LevodopaMethyldopa

Effet hypercatabolique

Stéroides Tetracyclines

Merci