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IMPACT THERAPEUTIQUE DE L’EVALUATION DE LA
CLEARANCE BLASTIQUE DANS LES LEUCEMIES AIGUES
LYMPHOBLASTIQUES
M.A. LAATIRI
Malte 2 Sept 2006
INTRODUCTION
• Rapidité de la réponse au traitement = Facteur pronostique important au cours des LAL
• Impact :
* Corticosensibilité
* Chimiosensibilité
* Maladie résiduelle (MRD)
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
00 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Years from Diagnosis
79%±2% XIII–XIV (1991–99) n=465
70%±2% XI–XII (1984–91) n=546
53%±2% X (1979–83) n=428
35%±2% V–IX (1967–79) n=828
9%±3% I–IV (1962–66) n=90
FACTEURS PRONOSTIQUES
Immunophenotype
GB
Génétique
Leucémie
Age
Sexe
Pharmacogénétique
Patient
Faible risque
Risque intermédiaire
Haut Risque
Traitement
CORTICOSENSIBILITE (1)
• EORTC, BFM, FRALLE, AIEOP
• Frottis sanguin à J8
• PDN 60 mg/m2 + MTX it
CORTICOSENSIBILITE (2)
CORTICOSENSIBILITE (3)
EORTC 58881 : CR 11,8 %, EFS 5y : 55 % (73 %)PL : J1 : CR : 10 % J2-J6 : 23 % J7 : 30 %
Vilmer , Leukemia 14:2257-2266, 2000
Thyss , JCO 15:1824-1830, 1997
CORTICOSENSIBILITE (4)
EORTC
corticoR = VHR (58951)
Indication d’allogreffe si
T, CD10- ou GB > 100 000/mm3
CORTICOSENSIBILITE (5)
BFM
ALL-BFM 83 CR: 8 %, EFS 5y : 37 % (66 %)
ALL-BFM 86 CR: 9 %, EFS 5y : 46 % (75 %)
ALL-BFM 90 CR: 9 %, EFS 5y : 34 % (82 %)
Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000
CORTICOSENSIBILITE (6)
ALL-BFM 83 ALL-BFM 90
Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000
CORTICOSENSIBILITE (7)
BFM corticoR = HR (ALL-BFM90)Indication d’allogreffe si CD10 - ou GB > 100 000/mm3
Peters , Leukemia 35:S9-S11, 2005
CORTICOSENSIBILITE (8)
FRALLE 2000
CR → Groupe B2 : induction plus intensive
(DNR 40 mg/m2 J22 J23, EDX 1g/m2 J22)
consolidation :
VEDA, COPADM
CORTICOSENSIBILITE (9)
AIEOPAIEOP-ALL 88 CR: 14 %, EFS 5y : 55 % (71 %) Conter , Leukemia 14:2196-2204, 2000
AIEOP-ALL 91 CR: 12 %, EFS 4y : 42 % (61 %)
AIEOP-ALL 95 : VHR, EFS 4y : 70 %
Arico , Blood 15 July :420-426, 2002
CHIMIOSENSIBILITE (1)
• Myélogramme en fin d’induction J36, J29
==> Echec : mauvais pronostic, VHR, greffe
• Parfois plus tôt : J7, J15, J22
• SANS préphase
• St Jude, POG, CCG, UKALL
CHIMIOSENSIBILITE (2)
Frottis J8
PDN, VCR
DNR, Aspa
Gajjar , Blood 15 August :1292-1295, 1995
CHIMIOSENSIBILITE (3)
Gajjar , Blood 15 August :1292-1295, 1995
CHIMIOSENSIBILITE (4)
M1: < 5 %
M2 : 5-25 %
M3 : ≥ 25 %
CCG-193P, Gaymon , Med Pediatr Oncol 18 :273-279, 1990
CHIMIOSENSIBILITE (5)
CCG-160
Miller , J Clin Oncol 7 :1807-1815, 1989
CHIMIOSENSIBILITE (6)
Hammond , Med Pediatr Oncol 14 :124-134, 1986
CHIMIOSENSIBILITE (7)
CCG-1952
M3 à J14 : DNR à J19
intensification de la post-induction EFS 5y : 63 % (M1 : 76 %)
Nachman, N Engl J Med 23 :1663-71, 1998
CHIMIOSENSIBILITE (8)
Gaynon , Leukemia 14:2223-2233, 2000
CHIMIOSENSIBILITE (9)Moelle J15 (St Jude XI et XII)
1
0.90.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
00 2 8 10 144 6
Years from Diagnosis
12
0% blasts, n=340
1–4% blasts, n=34
5% blasts, n=23
Sandlund et al, Blood 100:43-7, 2002
CHIMIOSENSIBILITE (10)
St Jude XI : 1984 - 1988 :
moelle J15 blastes ≥ 5 % : 3,9 %
EFS 5y : 21 % (73%)
St Jude XII : 1988 - 1991 :
moelle J15 blastes ≥ 5 % : 4,8 %
EFS 5y : 11 % (70 %) Pui , Leukemia 14:2286-2294, 2000
CHIMIOSENSIBILITE (11)
FRALLE 2000-A : moelle J21
Intérêt des anthracyclines dans les LAL B de risque stansard : induction plus intensive si chimiorésistance ( Rand si chimioS)
(DNR 40 mg/m2 J22 J23, EDX 1g/m2 J22)
consolidation :
VEDA, COPADM
CHIMIOSENSIBILITE (12)
BFM : moelle J15
Blastes < 5 % : 45 % : EFS 5y : 63 %
Blastes ≥ 5 % : 55 % : EFS 5y : 86 % Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000
EORTC : moelle J15
Maladie résiduelle (1)
• PCR ou cytométrie de flux
• Diversement étudiée et appréciée par les différents protocoles thérapeutiques
• Souvent faite en fin d’induction, à 3 mois, 6 mois et en fin de traitement
Maladie résiduelle (2) EORTC 58881
178 enfants, PCR, suivi médian de 38 mois
Vilmer , Leukemia 14:2257-2266, 2000
Maladie résiduelle (3)
EORTC 58951
MRD par PCR ≥ 10-2 à J35
==> VHR
Maladie résiduelle (4)
I-BFM-SG
74 LAL T, PCR, 9 prélèvements
Willemse , Blood 99:4386-4396, 2002
Maladie résiduelle (5)
FRALLE 2000-A
433 LAL B, PCR à la fin de l‘induction
51/336 = 15 % : MRD +
==> DNR, EDX + conso intensive
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 2 4 6 8
MRD - n, = 123
MRD+ (<0.1%), n = 19
MRD+(0.1% to <1%), n = 14
MRD+ (1 to 4%), n = 9
P<0.001
Years
Cu
mu
lati
ve I
nci
den
ce o
f R
elap
seMaladie résiduelle (6)
St Jude (fin d’induction)
Coustan-Smith et al, Blood 96:2691-6, 2000
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
Cum
ula
tive
Inci
de
nce
of R
ela
pse
Maladie résiduelle (7)St Jude (J19)
40.8 ± 10.6
33.2 ± 11.7
14.3 ± 9.7
6.0 ± 3.4
RD 1% (n = 26)
RD 0.1%-<1% (n = 14)
RD 0.01%-<0.1% (n = 19)
RD <0.01% (n = 51)
P = 0.0021
Coustan-Smith et al, Blood 100:52-58, 2002
ALLOGREFFEBFM / IBFM / EBMT
Peters , Leukemia 35:S9-S11, 2005
LAL de l’adulte (1)
LAL de l’adulte (2)
85 LAL B 50 CT 35 allo
Forida, JCO 20:1094-1104, 2002
CONCLUSION (1)
CONCUSION (2)
CONCLUSION (3)
B-lineage T-lineage
t(9;22)/BCR-ABL WBC <50 X 109/L& age 1 to 9.9 years,DNA index 1.16, orTEL-AML1
WBC 50 X 109/L,Age 10 years,CNS leukemia,Testicular leukemia,MLL rearrangement,t(1;19)/E2A-PBX1<45 chromosomes
High-risk~5%
Standard-risk~50%
1% <0.01%
Low-risk~45%
1%0.01% to 1% 0.01% to <1%
Minimal residualleukemia detectionat remission date
Minimal residualleukemia detectionat remission date
Total XV: Risk Classification Schema
Pui et al. Lancet Oncology 2:597-607, 2001
CONCLUSION (4)
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
00 1 2 3 4 5 6
92%±7% XV (2000–present) n=180
Years from Diagnosis
Pro
bab
ilit
y