impulseconduction

transmitterrelease

pharmacologicalresponse

A pharmacologist’s view of CNS therapeutics

synthesis& storage

inactivation& reuptake

receptor density &signal transduction

Literatuur: PSYCHOFARMACA

Essential Psychopharmacology

Stephan M. Stahl

Second edition, Cambridge University Press, 2000

Hele boek

FarmacologieSitsen, Breimer, Cools,

Saxena, Smits en

Wimersma-Greidanus

Uitgeverij: Bunge 1996

Hoofdstuk 3:

centrale zenuwstelsel

Psychofarmaca

• Neurotransmitters en neurotransmissie

• algemene aspecten psychofarmaca

• specifieke aspecten sub-groepen– neurobiologische kenmerken – werkingsmechanismen farmaca– klinische toepassingen– bijwerkingen

NEUROTRANSMITTERSGassen Amino-

zurenMono-aminen

Peptiden Steroiden

ms -sec ms ms-sec sec-min min-uren

direct intra-cellulair

Ionkanalen IonkanalenReceptoren

Receptoren Nucleus

NO GlutamaatExcitatoir

Dopamine EnkefalinesEndorfines

Corticosteroiden

CO ? GABAInhibitoirHersenen

Serotonine Substance PVIP

OestrogenenProgesteron

overigeradicalen

GlycineInhibitoir(ruggemerg)

(Nor)adrenaline

CRHTRH

Androgenen

Overige:Ach / ATP

AIINPY

Factoren van belang bij centraal

werkende farmaca • BBB = blood brain barrier: opname bevorderend is

– grootte < 3 A: vrije passage

– ontbreken van een electrische lading (fysiostigmine)

– lipofiele eigenschappen van stoffen (haloperidol)

– aanwezigheid specifiek opname systeem (l-dopa)

• targeting tot bepaalde neuronale structuren ?• perifere bijwerkingen• interacties:

– farmacodynamisch: receptorveranderingen

– farmacokinetisch: ophoping/enzym-remming

Serotonerge synaps

Tryptofaan

5-HTP

5-HT

exocytose

ATP

cAMPAdenylatecyclase

uptake 1

uptake 2 5HT

Ca++++

5HT25HT1

5HT1

MAO

-+

Postsynaptic receptors

Presynaptic receptors

Ca++++

+diffusion

Tryptofaan hydroxylase

5HT3,4,5

5-HIAA

5-HTP decarboxylase

Serotonine = (5-Hydroxytryptamine)

5HT

ß2

2

Aangrijpingspunten Psychofarmaca

1. geleiding axon

2. valse transmitter

3. synthese transmitter

4. verdringing uit vesicel

5. blokkade exocytose

6. blokkade calcium

7 presynaptisch a(nta)gonist

8. postsynaptisch a(nta)gonist

9. blokkade afbraak

10. blokkade heropname

11. blokkade opname in vesicel

Ca++++

afbraak

1

2

34

567

9

10

9

afbraak11

8

Aangrijpingspunten psychofarmacaActie Farmaca Effect / Toepassing

1. Geleiding axon Anaesthetica Vermindering instroom ionenVerminderde exciteerbaarheid

2. Synthese transmitter LevodopaAnti-epileptica

Verhoging dopamineVerhoging GABA

3. Valse transmitterstof -methyl-dopa Antihypertensivum, partiele agonist

4. Blokkade heropnamein synaps

Cocaine(TCA’s en SSRI’s)

Verhoging DA en NA en 5-HT,Genot, Antidepressivum

5. Blokkadeheropname in vesicel

Reserpine Depletie DA en NAAntihypertensivum (oud)

6. Blokkade afgiftetransmitter

GuanitidineTetanus toxine

Verlaging NA en DARemming Ach in Renshaw cel (kramp)

7. Verdringing uit vesicel AmfetaminenXTCTyramine

Verhoging DA en NAGenot, doping, eetlustremmersIn kaas: hypertensieve crisis

8. Remming afbraaktransmitter

MAO remmersEthosuximide

Antidepressivum (5HT en DA)Verhoging GABA

9. Blokkade of stimulatiepre/post-synaptischereceptor

BenzodiazepinesAntipsychoticaAnalgetica

GABA agonismeDA antagonismeEndorfine agonisme

Ziektebeeld Neurotrans-mitters

Agonisme/Antagonisme

Effect vanbehandeling

Angst Gaba, 5-HT Agonisme ++Dementie Ach Agonisme --Depressie 5-HT, NA Agonisme +Parkinson DA Agonisme ±Persoonlijkheidstoornissen

? ? ?

Psychose DA Antagonisme +Verslaving DA opiaten Antagonisme ±

Psychofarmaca: indeling

• Anxiolytica

• Hypnotica en sedativa

• Antidepressiva

• Antipsychotica

• Lithium zouten

• Psychostimulantia

• Psychotomimetica

the pharmacology of anxietyAnxiogenic drugs Anxiolytic drugsGABA

inhibitoryinterneuron

amygdala

cortexhippo-campus

septumhypothalamus

raphe

peri-aque-ductal gray

locuscoeruleusCCK

EAA

5-HTNA

GABA A receptor

Stimuli:•lactate•CO2

•caffeine

Mechanisme van Angstprocessen

• GABA

– diffuus verspreid

– benzodiazepine receptoren in cerebellum / hippocampus

• Serotonine:

– dorsale raphe kern

• projecties naar basale ganglia en amygdala

• anticipatie en vermijdingsgedrag

– mediane raphe kern

• projecties naar hippocampus, thalamus en neocortex en locus coeruleus (NA-kern: autonome effecten ?)

• Angstpatienten

– verhoogde gevoeligheid voor CO2 en cholecystokinine (CCK)

Middelen voor angstbestrijding

• Benzodiazepinen: GABAA agonisten

• 5-HT1A-agonisten: buspiron

• Tricyclische antidepressiva• Selectieve serotonine-heropname remmers

• MAOA remmers: moclobemide

• Beta-blokkers• Nieuwe farmaca• Overigen (oud)

– Hydroxyzine: geringe anxiolyse: antihistaminicum (dermatologie)

– Meprobamaat (vnl. sedatie)

– Opipramol (vnl. sedatie)

Glutamine

Glutamaat

GABA

GABA-erge synaps GABA = (-aminoboterzuur)

exocytose

uptake 1

uptake 2 GABA

Ca++++

GABAAPostsynaptic receptors

Ca++++

+diffusion

Glutaminedecarboxylase

Glutamaat decarboxylase

GABA

GABAB

Ion-channel G-proteinGLU Presynaptic

modulation

GABAA receptor

• Chloride kanaal opening: hyperpolarizatie• gevormd door 5 transmembraaneiwitten meestal [2, ,2 ]• (1-6, 1-4, 1-4, 1, 1 en 1) + subunits (1 en 1-3 )• eiwit-samenstelling van receptor verschilt per weefsel/locatie• GABA bindt aan eiwitten, ethanol bindt aan eiwitten• benzodiazepines (BZ) binden aan eiwitten

(-)

(+)

effect

GABABarbituraten

BZ

Cl-

GABA-erg interneuron

Picrotoxin

BenzodiazepinenBenzodiazepinen• Anxiolytische werking

• Sederende en hypnotische werking

• Anticonvulsieve werking

• Spierrelaxerende werking

• Anxiolytica: langwerkend: T1/2 >12 uur

• Hypnotica: kortwerkend: T1/2 3-6 uur

• Profylaxe: alcohol onthoudingsverschijnselen

• Anti-epileptica

• Koortsconvulsies: bij kinderen <3 jaar

DOSERING

In NL verkrijgbare benzodiazepinen

• Alprazolam• Bromazepam• Brotizolam• Clabazam• Clorazepaat• Diazepam• Flunitrazepam• Flurazepam• Loprazolam• Lorazepam• Lormetazepam• Nitrazepam• Oxazepam• Triazolam• Zopiclon

• Xanax• Lexotanil• Lendormin• Frisium• Tranxene• Valium• Rophypnol• Dalmadorm• Dormonoct• Temesta• Loramet, Noctamid• Mogadon• Seresta• Halcion• Imovane

stofnaam merknaam

Benzodiazepinen: bijwerkingen

• Afvlakking psychisch functioneren, dufheid

• Concentratie stoornis, afname alertheid en motorische vaardigheid (cave: autorijden)

• Paradoxale reactie: rusteloosheid, agitatie, hallucinaties, wanen, agressief gedrag: vooral bij ouderen, jongeren en drugsverslaafden (cave: Rohypnol=flunitrazepam)

• Afhankelijkheid: abstinentieverschijnselen

• Rebound gedrag: meer angst/slapeloosheid (bij zeer kortwerkende)

• Amnesie

• Cave interacties met alcohol en andere psychotrope stoffen

BenzodiazepinenBenzodiazepinen• Meest voorgeschreven geneesmiddelen in NL

• 12.000.000 recepten = 150-200 miljoen euro’s

• 10% van de bevolking heeft BZ als slaap/kalmeringsmiddel

• 1/3 van deze groep gebruikt BZ > 6 maanden

• Vrouwen 2 x zoveel als mannen

• Vooral mensen ouder dan 60 jaar– angst voor vallen, criminaliteit, geheugenverlies

– BZ als bijwerking geheugenverlies + spierzwakte

– schatting 1450 heupfracturen door BZ / jaar

• BZ staan op de ‘126-lijst’ van ziekenfonds raadomstreden behandelingen

Buspiron• Werking:

– partiele 5-HT1A agonist, presynaptische remming van activiteit dorsale raphe kernen

– postsynaptische remming van 5-HT1A en D2 receptoren in mediane raphe kern: gering antidepressief effect ?

• Voordeel:– geen sedatie, spierverslapping of centrale depressie

• Nadeel:– langzaam intredende werking (2-3 weken)

• Bijwerkingen:– misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn

5-HT

5-HT1D human

SomatodendriticAutoreceptor

PresynapticAutoreceptor

5-HT1A

Function: inhibition of transmission, via IPSP or decrease of 5-HT release

5-HT1B rodent

5-HT AUTORECEPTORS

L-tryptofaan

5-HT1

5-HT3

5-HT2

Middelen bij Angststoornissen

GAS PS OCS SFBenzodiazepine + + +

5-HT1A agonist +

TCA + +

SSRI + + +

MAOA remmer (+) + +

Beta-blokker (+)

GAS: gegeneraliseerde angststoornis, PS: paniekstoornisOCS: obsessief compulsieve stoornis, SF: sociale fobie

Kenmerken + Pathogenese van Psychosen

Type 1 Type 2•symptomen: positieve negatieve•begin: acuut sluipend•beloop: in aanvallen chronisch slechter•denkprocessen normaal verminderd•sociaal tussen aanvallen voortdurend functioneren in redelijk/goed slecht•antipsychotische goed slecht respons

Genetische factoren: een-eiige tweeling (60 %) twee-eiige- tweeling (10%)

Betrokkenheid virussen: geboren in jan-maart: grotere kans op psychosen

Rol voor Dopaminerge hyperactiviteit: amfetaminen lokken psychosen uit

Werking Antipsychotica

• Psychisch– antipyschotisch – sederend

• Motorisch– extrapyramidale bewegingsstoornissen

• Vegetatief– anti-emetisch– hypotensief– hormonaal

Receptorprofiel Antipsychotica

D1 D2 H1 Musc 5-HT2

Typische N

Fenothiazinen + +++ +++ ++ ++ +

Butyrofenonen + +++ + + + +

Thioxanthenen + +++ ++ 0 0 +++

Atypische N

Sulpiride 0 ++ 0 0 0 0

Clozapine ± +++ +++ ++ +++ +++

Antipsychotica: bijwerkingenBlokkade DA Parkinsonisme, acute dystonie, acute

acathesie, tardieve dyskinesie, maligneneurolepticum syndroom, verhogingprolactine afgifte

Blokkade 5-HT Gastrointestinaal

Blokkade Ach Gastrointestinaal, acuut glaucoom,Sexuele dysfunctie

Blokkade alpha-Receptoren

Verminderde alertheidOrthostatische hypotensie

Blokkade H1 Sedatie

Blokkadezenuwgeleiding

Ritme stoornissen – epilepsie

Anders: Pigmentafzetting in huid en oog(fenothiazinen)Beenmergdepressie (clozapine)

Omvang van depressies in Nederland

• Chronische ziekten:– 5de plaats: 300.000 gevallen / jaar

• Kortdurende ziekten:– 9de plaats: 200.000 gevallen / jaar

• Doodsoorzaken met grootste verlies van levensjaren:– 8ste plaats: suicide: ? / jaar

• “Depri” ?– seizoens-, vakantie-, postnatale-, puber- ?

Kenmerken vitale depressie

• sombere stemming• motorische remming• extreme vermoeidheid / doorslaapstoornis• schuldgevoelens / suicidale gedachten• concentratiestoornis• agitatie / agressie• anhedonie / vermindering libido• verandering eetlust / anorexie /boulimia• dag / seizoen schommelingen

Biologische aspekten bij de pathophysiologie van depressie

Mono-amine hypothese

• gestoorde funktie van: 5-HT en/of NA in delen van hersenen.

• NA: energie, lust,

• 5-HT/NA: slaap/angst

• 5-HT: stemming

• Bunney 1965, Coppen 1967

HPA-as hypothese

• Hypothalamus (PVN, SON, SCN) met als transmitters CRH, AVP

• Pituitary (ACTH)

• Adrenal (vergroot bij suicide)

• hyperactiviteit in het HPA systeem: relatie met stress

• Swaab et al. NHI, Amsterdam

Vasculair: verminderde doorbloeding hersendelen ?

Antidepressive therapie

• Farmacologisch – grootste effectiviteit bij vitale depressie – ondersteunend bij andere therapiën

• Psychotherapeutisch

• ECT: elektroconvulsieve therapie

• TMS: Transcraniale magnetische stimulatie

Indeling Antidepressiva

• Tricyclische antidepressiva (TCA’s)(o.a. imipramine, nortryptiline, doxepine)

• Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

• MAOA-remmer (moclobemide: reversibele en

selectieve remming van 5-HT en NA afbraak)

• Atypische antidepressivamianserine, mirtazapine, nefazodon, trazodon

• Lithium stemmings-stabiliserend, als profylaxe bij manisch-depressieve patienten.

Tricyclische Antidepressiva

Tertiaireamines TCA

Amineeffect

Sedatie

H1

DrogemondAch_M

Hypo-tensie

Ritme-stoornis

InsultGewichts-toename

amitryptilineNA5-HT +++ +++ +++ +++ ++ ++

clomipramineNA5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +

imipramineNA5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++

Secundaireamines TCA

desipramine NA 0/+ + + ++ + +

maprotyline NA ++ ++ ++ ++ +++ +

Affiniteit van antidepressiva voor 5-HT en NA

Farmacon 5-HT / NA

Reboxetine 0.007

Desipramine (TCA) 0.012

Imipramine (TCA) 0.65

Venlafaxine 5.38

Clomipramine (TCA) 13

Fluoxetine 20

Fluvoxamine 180

Sertraline 190

Paroxetine 320

Citalopram 1500

NARI

SNRI

SSRI

Werkingsmechanisme van Antidepressiva

• Korte termijn effecten– verhoogde beschikbaarheid van NA en 5-HT– interactie met andere receptoren, met als gevolg dat

ook de negatieve effecten (bijwerkingen) direct optreden

• Lange termijn effecten (adaptieve processen)1 down regulatie van receptoren: m.n. beta-

adrenerg2 verandering in second messengers: c-AMP, CaM-

kinase, MAP-kinase 3 interactie met DNA; productie nieuwe proteinen

Mechanisms of (adrenergic) receptor desensitization

PO3

PO3

GS

extracellular

agonist

PO3

PO3

PHOSPHORYLATION

SEQUESTRATION

DOWN REGULATION

intracellular

PKA

Antidepressiva: bijwerkingen• Algemeen:

– euforie, (versterking) depressieve agitatie, uitlokken manie (NB suicide)

• TCA’s:– stimulering motoriek (desipramine en nortryptiline)

– anticholinerg: droge mond, duizeligheid, mictie en erectiestoornissen

– locaal anesthetisch: aritmien (contraindicatie: recent hartinfarct)

• SSRI’s:– maagdarm klachten, hoofdpijn, migraine

– agitatie, sexuele disfunctie (fluoxetine:Prozac 30-70%)

– interacties met geneesmiddelen die afgebroken worden door P450-systemen

• MAOA: overdosering, langdurige aspecifieke MAO remming: tyramine

• Overige: sedatie en orthostatische hypotensie

Lithium: Li-carbonaat - Li-citraat

• Indicaties– acute manie– profylaxe van bipolaire stoornis (>10 jaar)

• Werkingsmechanisme – membraaneffect ?, remming GSK-3 ?

• Nauwe therapeutische breedte– regelmatig bloedspiegels bepalen, NB compliantie

• Bijwerkingen– gastro-intestinaal: misselijkheid, diarree– dermatologisch: acne, haaruitval, psoriasis– neurologisch: tremor, ataxie– overige: o.a. dorst, vermoeidheid, struma