IMUNOLOGIAIMUNOLOGIACITOCINASCITOCINAS

Universidade Federal do CearáUniversidade Federal do CearáFaculdade de Medicina de SobralFaculdade de Medicina de Sobral

Módulo: Processos Patológicos GeraisMódulo: Processos Patológicos GeraisDisciplina de ImunologiaDisciplina de ImunologiaProf. Emmanuel FilizolaProf. Emmanuel Filizola

Alunos: Andrea, Dalila, Marco Felipe, Jefferson, Ricardo, Robson.Alunos: Andrea, Dalila, Marco Felipe, Jefferson, Ricardo, Robson.

CITOCINASCITOCINAS Formam um grupo diversificado de Formam um grupo diversificado de

proteínas de sinalização intercelular, que proteínas de sinalização intercelular, que regulam não apenas as respostas regulam não apenas as respostas inflamatórias e imunológicas locais e inflamatórias e imunológicas locais e sistêmicas, como também a cicatrização sistêmicas, como também a cicatrização de feridas, a hematopoese e muitos outros de feridas, a hematopoese e muitos outros processos biológicos.processos biológicos.

CITOCINASCITOCINAS Compostos extremamente potentes.Compostos extremamente potentes. Atuam em baixas concentrações, através da sua ligação a Atuam em baixas concentrações, através da sua ligação a

receptores de superfície específicos nas células-alvo. receptores de superfície específicos nas células-alvo. São produzidas por uma variedade de tecidos e células São produzidas por uma variedade de tecidos e células

individuais.individuais. As ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas, As ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas,

podem ter ação:podem ter ação: autócrina (atuam próximo ao local que foram produzidas, autócrina (atuam próximo ao local que foram produzidas,

na mesma célula que a secretou);na mesma célula que a secretou); parácrina (atuam em célula da proximidade); parácrina (atuam em célula da proximidade); endócrina (que são produzidas em grandes quantidades endócrina (que são produzidas em grandes quantidades

e podem entrar na circulação e agir a distância no sitio de e podem entrar na circulação e agir a distância no sitio de produção).produção).

CITOCINASCITOCINAS

São secretadas por tipos celulares particulares São secretadas por tipos celulares particulares em resposta a uma variedade de estímulos. Uma em resposta a uma variedade de estímulos. Uma determinada citocina pode ser secretada determinada citocina pode ser secretada individualmente ou como parte de uma resposta individualmente ou como parte de uma resposta coordenada.coordenada.

Muitas são redundantes (produzem os mesmos Muitas são redundantes (produzem os mesmos efeitos funcionais). efeitos funcionais).

Uma citocina pode induzir a secreção de outras Uma citocina pode induzir a secreção de outras citocinas ou mediadores, produzindo uma citocinas ou mediadores, produzindo uma cascata de efeitos biológicos.cascata de efeitos biológicos.

INTERLEUCINA-1INTERLEUCINA-1 A IL-1 e o TNF são citocinas estruturalmente não-A IL-1 e o TNF são citocinas estruturalmente não-

relacionadas, embora haja considerável superposição nos relacionadas, embora haja considerável superposição nos espectros de seus efeitos biológicos. espectros de seus efeitos biológicos.

Apresenta a capacidade de aumentar a ativação dos TApresenta a capacidade de aumentar a ativação dos THH por por APC. APC.

A IL-1 e o TNF são secretados pelas APC em contato com A IL-1 e o TNF são secretados pelas APC em contato com uma célula Tuma célula THH antígeno-específica e específica para o MHC. antígeno-específica e específica para o MHC.

A IL-1 e o TNF atuam sobre as células TA IL-1 e o TNF atuam sobre as células THH, aumentando a , aumentando a secreção de IL-2, a expressão de receptores de superfície secreção de IL-2, a expressão de receptores de superfície para IL-2 e INFpara IL-2 e INF e outros eventos subseqüentes, resultando e outros eventos subseqüentes, resultando em proliferação clonal.em proliferação clonal.

INTERLEUCINA-1INTERLEUCINA-1 A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto

humorais quanto celulares.humorais quanto celulares. Essas citocinas atuam de modo sinérgico entre si e também Essas citocinas atuam de modo sinérgico entre si e também

com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos.com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos. A IL-1 e o TNF também podem:A IL-1 e o TNF também podem:

promover o crescimento e a diferenciação das promover o crescimento e a diferenciação das células B (particulamente durante a transição das células B (particulamente durante a transição das células pré-B para linfócitos B maduros e de células pré-B para linfócitos B maduros e de linfócitos para plasmócitos); linfócitos para plasmócitos);

ativar os neutrófilos e macrófagos; ativar os neutrófilos e macrófagos; estimular a hematopoese;estimular a hematopoese; induzir a expressão de numerosas outras citocinas induzir a expressão de numerosas outras citocinas

e mediadores da inflamação.e mediadores da inflamação.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1

A IL-1 é produzida por praticamente A IL-1 é produzida por praticamente todos os tipos de células nucleadas, todos os tipos de células nucleadas, incluindo todos os membros da incluindo todos os membros da linhagem de monócitos-macrófagos, linhagem de monócitos-macrófagos, linfócitos B, células natural killer, linfócitos B, células natural killer, clones de linfócitos T, queratinócitos, clones de linfócitos T, queratinócitos, células dendríticas, astrócitos, células dendríticas, astrócitos, fibroblastos, neutrófilos, células fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais e células musculares lisas.endoteliais e células musculares lisas.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-11

Existem duas formas de IL-1: Existem duas formas de IL-1: IL-1IL-1 IL-1IL-1

Elas compartilham apenas 26% de semelhança Elas compartilham apenas 26% de semelhança na seqüência de seus aminoácidos. na seqüência de seus aminoácidos.

Ligam-se aos mesmos receptores de superfície Ligam-se aos mesmos receptores de superfície celular e medeiam as mesmas atividades celular e medeiam as mesmas atividades biológicas.biológicas.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1

A IL-1A IL-1 e IL-1 e IL-1 são sintetizadas como pró- são sintetizadas como pró-peptídio, que são processadas na membrana peptídio, que são processadas na membrana celular externa ou fora dela, produzindo as celular externa ou fora dela, produzindo as citocinas maduras. citocinas maduras.

O precursor da IL-1O precursor da IL-1 ( (não ativo biologicamente), é não ativo biologicamente), é seletivamente clivado pela enzima conversora de seletivamente clivado pela enzima conversora de IL-1IL-1 (ICE ou caspase-1), que permite a saída da (ICE ou caspase-1), que permite a saída da forma madura resultante da IL-1forma madura resultante da IL-1 da célula. da célula.

A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-11 Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma

constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na urina e no líquido amniótico). urina e no líquido amniótico).

Os macrófagos e a maioria dos outros tipos Os macrófagos e a maioria dos outros tipos celulares produzem IL-1 apenas em resposta a celulares produzem IL-1 apenas em resposta a estímulos externos. estímulos externos.

RECEPTORES DE IL-1 E RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAISTRANSDUÇÃO DE SINAIS

IL-1IL-1 e IL-1 e IL-1 ligam-se a receptores de alta ligam-se a receptores de alta afinidade presentes na maioria dos tipos de afinidade presentes na maioria dos tipos de células nucleadas. células nucleadas.

Foram caracterizados dois receptores distintos, Foram caracterizados dois receptores distintos, que consistem em glicoproteínas que consistem em glicoproteínas transmembranares que se ligam igualmente à IL-transmembranares que se ligam igualmente à IL-11 e IL-1 e IL-1..

RECEPTORES DE IL-1 E RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAISTRANSDUÇÃO DE SINAIS

O receptor do tipo I (IL-1RI): responsável pela O receptor do tipo I (IL-1RI): responsável pela sinalização em todas as células que respondem à sinalização em todas as células que respondem à IL-1. IL-1.

O receptor do tipo II (IL-1RII): não pode transduzir O receptor do tipo II (IL-1RII): não pode transduzir sinais. O domínio extracelular do IL-1RII é sinais. O domínio extracelular do IL-1RII é liberado na forma solúvel em áreas de inflamação liberado na forma solúvel em áreas de inflamação local e no soro durante épocas de inflamação local e no soro durante épocas de inflamação sistêmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente sistêmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente à IL-1à IL-1 do que à IL-1 do que à IL-1 e atua como inibidor e atua como inibidor endógeno da IL-1endógeno da IL-1 nos locais de inflamação. nos locais de inflamação.

RECEPTORES DE IL-1 E RECEPTORES DE IL-1 E TRANSDUÇÃO DE SINAISTRANSDUÇÃO DE SINAIS

Os receptores IL-1 são expressos de modo Os receptores IL-1 são expressos de modo constitutivo nas células respondedoras, porém constitutivo nas células respondedoras, porém seus níveis de expressão podem ser modulados seus níveis de expressão podem ser modulados por uma variedade de agentes.por uma variedade de agentes.

Após a ligação da IL-1, o complexo receptor-Após a ligação da IL-1, o complexo receptor-citocina é internalizado e, degradado, sendo citocina é internalizado e, degradado, sendo substituído por receptores recém-sintetizados. substituído por receptores recém-sintetizados.

A ligação da IL-1 a apenas 5-10% das moléculas A ligação da IL-1 a apenas 5-10% das moléculas de IL-1RI numa célula parece ser suficiente para de IL-1RI numa célula parece ser suficiente para deflagrar uma resposta celular. deflagrar uma resposta celular.

AÇÕES BIOLÓGICAS DA AÇÕES BIOLÓGICAS DA INTERLEUCINA-1INTERLEUCINA-1

Funciona como um medidor da inflamação local. Funciona como um medidor da inflamação local. Atua sobre células endoteliais para aumentar a Atua sobre células endoteliais para aumentar a expressão de moléculas de superfície que expressão de moléculas de superfície que medeiam a adesão leucocitária.medeiam a adesão leucocitária.

Entra na corrente sangüínea e exerce efeitos Entra na corrente sangüínea e exerce efeitos endócrinos, em quantidades maiores. Tem endócrinos, em quantidades maiores. Tem capacidade de causar febre, induzir síntese de capacidade de causar febre, induzir síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado e proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado e iniciar a devastação metabólica (caquexia).iniciar a devastação metabólica (caquexia).

TNFTNF Principal mediador da lesão inflamatória Principal mediador da lesão inflamatória

aguda por GRAM (-).aguda por GRAM (-). Fonte: fagócitos mononucleares ativados Fonte: fagócitos mononucleares ativados

(TNFα(TNFα), céls. T antígeno-estimuladas (TNFβ), NK, mastócitos.

Há dois tipos de receptores TNF-RI e TNF-RII

TNF – AÇÕES BIOLÓGICASTNF – AÇÕES BIOLÓGICAS Principal ação: estimula o recrutamento Principal ação: estimula o recrutamento

de neutrófilos e de monócitos para sítios de neutrófilos e de monócitos para sítios de infecção.de infecção.

Estimula a expressão de novos receptores Estimula a expressão de novos receptores na superfície endotelial.na superfície endotelial.

Estimula a secreção de IL-1.Estimula a secreção de IL-1. Unduz a apoptose.Unduz a apoptose. TNF – incapacidade de deter infecção.TNF – incapacidade de deter infecção.

TNF – AÇÕES SISTÊMICASTNF – AÇÕES SISTÊMICAS Infecções severas TNF anormali-Infecções severas TNF anormali-

dades clínicas e patológicas sistêmicas.dades clínicas e patológicas sistêmicas. TNF citocina corrente sanguínea TNF citocina corrente sanguínea

atuando em sítios distantes como atuando em sítios distantes como hormônio endócrino.hormônio endócrino.

TNF (hipotálamo) + IL-1 síntese de PG TNF (hipotálamo) + IL-1 síntese de PG pelas células hipotalâmicas estimuladas pelas células hipotalâmicas estimuladas pelas citocinas. Febre.pelas citocinas. Febre.

TNF (nos hepatócitos) síntese de TNF (nos hepatócitos) síntese de proteínas séricas (amilóide A e proteínas séricas (amilóide A e fibrinogênio).fibrinogênio).

TNF – AÇÕES SISTÊMICASTNF – AÇÕES SISTÊMICAS Produção longa de TNF suspensão do Produção longa de TNF suspensão do

apetite caquexia (perda decél. apetite caquexia (perda decél. Muscular e adiposa).Muscular e adiposa).

TNF inibe contratilidade miocárdica e TNF inibe contratilidade miocárdica e o tônus dos músculos lisos vasculareso tônus dos músculos lisos vasculares queda da pressão sanguínea ou queda da pressão sanguínea ou choque.choque.

TNF estimula a expressão celular doTNF estimula a expressão celular do fator tecidual (ativador da coagulação). fator tecidual (ativador da coagulação). Inibe expressão da trombomodulina Inibe expressão da trombomodulina (inibidor da coagulação) trombose vasc.(inibidor da coagulação) trombose vasc.

TNF – AÇÕES SISTÊMICASTNF – AÇÕES SISTÊMICAS TNF distúrbios metabólicos.TNF distúrbios metabólicos.

Síndrome do Choque Séptico – é Síndrome do Choque Séptico – é caracterizada por colapso vascular, caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos, tratando-se de distúrbios metabólicos, tratando-se de uma complicação da sepse bacteriana uma complicação da sepse bacteriana GRAM (-) severa.GRAM (-) severa.

INTERLEUCINA-2INTERLEUCINA-2 Linf.T ativados.Linf.T ativados. Fator de crescimento:autócrino e Fator de crescimento:autócrino e

parácrino.parácrino. Proliferação clonal.Proliferação clonal. 1976:- mitogênese de linfócitos T 1976:- mitogênese de linfócitos T

humanos.humanos. -sustentar o cres. contínuo de céls.T -sustentar o cres. contínuo de céls.T

normais em cultura.normais em cultura.

IL-2IL-2 Princ.: -Proliferação de cél. TPrinc.: -Proliferação de cél. T -Produção de citocinas .-Produção de citocinas . -Cél.B,macrófago e cél. NK.-Cél.B,macrófago e cél. NK. Mais importante citocina imunorreg.Mais importante citocina imunorreg. Polipeptídeo com PM:15400Polipeptídeo com PM:15400 Codif. por um único gene:crom.4 humano.Codif. por um único gene:crom.4 humano.

IL-2IL-2 Linf.T repouso:-Não sintetiza e nem Linf.T repouso:-Não sintetiza e nem

secreta.secreta. -Antígenos e fatores de co--Antígenos e fatores de co-

estimuladores.estimuladores. Células TH CD4.Células TH CD4. CD8 e algumas NK em certas condições.CD8 e algumas NK em certas condições.

IL-2IL-2 Linf. Normais Mitógenos de cél.T Linf. Normais Mitógenos de cél.T

4 horas RNA-m4 horas RNA-m Declina rapidamente.Declina rapidamente. -Cessação da transcrição de gene.-Cessação da transcrição de gene. -Instabilidade do RNA-m(30 min.)-Instabilidade do RNA-m(30 min.) Sintese e liberação rápida.Sintese e liberação rápida. Meia-vida curta.Meia-vida curta.

Receptores IL-2(IL-2R).Receptores IL-2(IL-2R). T em repouso: Não expressão receptor de IL-2. Expressão induzida à niveis máx.: 2 a 3 dias. Exp. Declina:6 a 10 dias(indetectáveis). -O declínio é ind. De IL-2(autónomo). -Em poucos dias :interrupção da prol. clonal. -Cél. T reativada: IL-2R. Natureza transitória:Padrão cíclico e auto-limitado do

cresc. in vivo.

HTLV-1HTLV-1 Vírus da leucemia das cél.T humanas tipo Vírus da leucemia das cél.T humanas tipo

I.I. -Linf. T transformados.-Linf. T transformados. -Causa: expressão de modo -Causa: expressão de modo

constitutivo.constitutivo. -Produzem: IL-15 *Produzida norm. cél. -Produzem: IL-15 *Produzida norm. cél.

não-linfóides.não-linfóides. *Efeito semelhante *Efeito semelhante

aos da IL-2.aos da IL-2.

Receptor de IL-2Receptor de IL-2 Complexo de 3 Complexo de 3 polipeptídeos integrais polipeptídeos integrais

de membr.de membr. , , e e .. (baixa afinidade).(baixa afinidade). (afin. Intermediária).(afin. Intermediária). (não se liga).(não se liga).

Mutação cadeia Mutação cadeia Imunodeficiência combinada grave ligada Imunodeficiência combinada grave ligada

ao cromossomo X.(X-SCID).ao cromossomo X.(X-SCID). -Anulam a resposta a todas as IL.-Anulam a resposta a todas as IL. -Doença letal.-Doença letal. -Ausência ou acentuada diminuição -Ausência ou acentuada diminuição

de linf. Tde linf. T -Grave depressão da imunidade -Grave depressão da imunidade

celular e humoral. celular e humoral.

IL-2 X Linf.TIL-2 X Linf.T Linf. T repouso Ativados > IL-2 e IL-Linf. T repouso Ativados > IL-2 e IL-

2R proliferar.2R proliferar. Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL-Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL-

2.2. Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou

CD8)- IN VITRO.CD8)- IN VITRO. A adição de IL-2 a linf. Ativados > várias A adição de IL-2 a linf. Ativados > várias

outras funções, bem como sua prolif.outras funções, bem como sua prolif.

Células T estimuladas por IL-2Células T estimuladas por IL-2 Aumenta a citotoxicidade.Aumenta a citotoxicidade. Produzem linfocinas(IFNProduzem linfocinas(IFN,TNF,TNF e e

TGFTGF),fatores de cresc. das células B(IL-4 ),fatores de cresc. das células B(IL-4 e IL-6) e fatores de cresc. e IL-6) e fatores de cresc. Hematopoiéticos.Hematopoiéticos.

Células não TCélulas não T NK-Expressão constitutivamente o IL-NK-Expressão constitutivamente o IL-

2R,respondendo mesmo em repouso.2R,respondendo mesmo em repouso. -Mas,em altas conc. de IL-2.-Mas,em altas conc. de IL-2. -- e e (afinidade relat. baixa). (afinidade relat. baixa). Uma vez estimuladas:expressão Uma vez estimuladas:expressão > aumenta > aumenta

afinidade.afinidade. NK estimuladas:NK estimuladas: -Aumenta a atividade citolítica-Aumenta a atividade citolítica -Secretam numerosas citocinas.-Secretam numerosas citocinas.

IL-2 induz.IL-2 induz. A ativ. Killer ativada por linfocinas A ativ. Killer ativada por linfocinas

(LAK)>Predom. Por cél. NK.(LAK)>Predom. Por cél. NK. Aumenta a proliferação e a secreção de Aumenta a proliferação e a secreção de

anticorpos pelas cél. B.anticorpos pelas cél. B. Macrófagos ativados:Aumenta a atividade Macrófagos ativados:Aumenta a atividade

microbicida e citotóxica ,e promove a microbicida e citotóxica ,e promove a secreção de peróxido de hidrogênio. secreção de peróxido de hidrogênio.

Como agente terapêuticoComo agente terapêutico Adm.> camundongos normais ou imunod.Adm.> camundongos normais ou imunod. -Aumenta as respostas -Aumenta as respostas

imunológicas:linf.t e células NK.imunológicas:linf.t e células NK. Potencial nos humanos é limitado devido Potencial nos humanos é limitado devido

a toxic.a toxic. Efeito colateral: Síndrome de Efeito colateral: Síndrome de

extravazamento vascular.extravazamento vascular.

Como ag. TerapêuticoComo ag. Terapêutico Aumenta os níveis séricos de Aumenta os níveis séricos de

cortisol:efeitos imunossupressores.cortisol:efeitos imunossupressores. Foi testada em uma variedade de cânceres Foi testada em uma variedade de cânceres

e produziu remissões parciais em cerca e produziu remissões parciais em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma de de 20% dos pacientes com carcinoma de células renais ou melanoma metastático.células renais ou melanoma metastático.

INTERLEUCINA-6 E CITOCINAS INTERLEUCINA-6 E CITOCINAS RELACIONADASRELACIONADAS Múltiplas atividades biológicas:Múltiplas atividades biológicas:

Sinergismo com a IL-1 e TNF na co-estimulação de Sinergismo com a IL-1 e TNF na co-estimulação de céls. T.céls. T.

Indução da resposta de fase aguda nos Indução da resposta de fase aguda nos hepatócitos.hepatócitos.

Aumento na multiplicação e diferenciação das céls. Aumento na multiplicação e diferenciação das céls. B.B.

Produção de Imunoglobulinas.Produção de Imunoglobulinas. IL-6 pode ser produzida por linf. B e T.IL-6 pode ser produzida por linf. B e T. Sua expresão é induzida por uma variedade de Sua expresão é induzida por uma variedade de

estímulos, incluindo TNF e IL-1.estímulos, incluindo TNF e IL-1.

A FAMÍLIA DO RECEPTOR DE A FAMÍLIA DO RECEPTOR DE IL-6IL-6 Uma grande linhagem de tipos celulares Uma grande linhagem de tipos celulares

expressam sítios de ligação da IL-6.expressam sítios de ligação da IL-6. As céls.-alvo expressam 10As céls.-alvo expressam 1022 a 10 a 1044

receptores de IL-6.receptores de IL-6. Consiste em duas cadeias de Consiste em duas cadeias de

glicoproteínas: alfa e beta.glicoproteínas: alfa e beta.

ATIVIDADES DA FAMÍLIA DA ATIVIDADES DA FAMÍLIA DA IL-6IL-6 IL-6 atua como co-estimulante que IL-6 atua como co-estimulante que

aumenta os efeitos mitogênicos da IL-1 e aumenta os efeitos mitogênicos da IL-1 e do TNF sobre as céls. T auxiliares.do TNF sobre as céls. T auxiliares.

Muito eficaz no aumento da caquexia Muito eficaz no aumento da caquexia induzida por TNF ou IL-1 e síntese de induzida por TNF ou IL-1 e síntese de glicocorticóides.glicocorticóides.

Não induz a síntese de qualquer outra Não induz a síntese de qualquer outra citocina conhecida.citocina conhecida.

Principal função imunológica é Principal função imunológica é potencializar o efeito de outras citocinas.potencializar o efeito de outras citocinas.

INTERFERONSINTERFERONS Consistem numa grande família de Consistem numa grande família de

proteínas secretoras, que não apenas proteínas secretoras, que não apenas compartilham um atividade antiviral, mas compartilham um atividade antiviral, mas também têm a capacidade de inibir a também têm a capacidade de inibir a proliferação de céls. dos vertebrados e proliferação de céls. dos vertebrados e modular respostas imunológicas.modular respostas imunológicas.

Capacidade de regular expressão de Capacidade de regular expressão de genes específicos e a atividade genes específicos e a atividade metabólica nas células-alvo.metabólica nas células-alvo.

OS INTERFERONS ANTIVIRAIS OS INTERFERONS ANTIVIRAIS (IFN(IFNα, INFβ E INFω)α, INFβ E INFω) INFINFα é o principal interferon produzido por α é o principal interferon produzido por

leucócitos.leucócitos. Os fibroblastos e a maioria das céls. Não-Os fibroblastos e a maioria das céls. Não-

leucocíticas expressam primariamente leucocíticas expressam primariamente INFINFβ. Leucócitos também expressam.β. Leucócitos também expressam.

INFINFω primariamente expresso por ω primariamente expresso por leucócitos.leucócitos.

São capazes de interromper o São capazes de interromper o crescimento de muitos tipos de células crescimento de muitos tipos de células em culturas.em culturas.

INTERFERON IMUNOLÓGICO INTERFERON IMUNOLÓGICO (IFN(IFNγγ) Também denominadointerferon do tipo II ou Também denominadointerferon do tipo II ou

imunológico.imunológico. É considerado um citocina imunorreguladora.É considerado um citocina imunorreguladora. Secretado por quase todas as células T CD8+, Secretado por quase todas as células T CD8+,

por algumas céls. T CD4 e por céls. NK.por algumas céls. T CD4 e por céls. NK. Quase todos os tipos celulares respondem a Quase todos os tipos celulares respondem a

essa citocina através de um aumento na essa citocina através de um aumento na expressão superficial das proteínas do MHC da expressão superficial das proteínas do MHC da classe I.classe I.

Também aumenta a expressão das proteínas Também aumenta a expressão das proteínas MHC da classe II.MHC da classe II.

Potente ativador de macrófagos.Potente ativador de macrófagos. Ativa Neutrófilos, céls. NK e céls. Endoteliais Ativa Neutrófilos, céls. NK e céls. Endoteliais

vasculares.vasculares.

INTERLEUCINA-4INTERLEUCINA-4

Secretada por céls. T CD4 THSecretada por céls. T CD4 TH22.. Fator auxiliar para proliferação de céls. B.Fator auxiliar para proliferação de céls. B. Tem papel central nas doenças alérgicas Tem papel central nas doenças alérgicas

(produção de IgE).(produção de IgE). IL-4 suprime indução e função de céls. THIL-4 suprime indução e função de céls. TH11

INTERLEUCINA-13INTERLEUCINA-13 É um produto das céls. T, que aumenta a É um produto das céls. T, que aumenta a

produção de IgE.produção de IgE. Possui propriedades que se superpõem Possui propriedades que se superpõem

àquelas de IL-4.àquelas de IL-4.

INTERLEUCINA-5INTERLEUCINA-5

Principal fonte: céls. T CD4 THPrincipal fonte: céls. T CD4 TH22.. Estimula a produção e a função de Estimula a produção e a função de

Eosinófilos.Eosinófilos. IL-5 é a principal citocina que regula a IL-5 é a principal citocina que regula a

eosinfilia durante infecções por helmintos eosinfilia durante infecções por helmintos e doenças alérgicas.e doenças alérgicas.

INTERLEUCINA-7INTERLEUCINA-7 Secretada por céls. do estroma da medula Secretada por céls. do estroma da medula

óssea.óssea. Atua como fator de crescimento para céls. Atua como fator de crescimento para céls.

T e B.T e B. Aumenta a função de céls. Linfocíticas Aumenta a função de céls. Linfocíticas

ativadas, particularmente as citotóxicas.ativadas, particularmente as citotóxicas.

INTERLEUCINA-9INTERLEUCINA-9 Seretada por céls. T ativadas.Seretada por céls. T ativadas. Seu papel fisiológico ainda não foi Seu papel fisiológico ainda não foi

firmemente estabelecido.firmemente estabelecido.

INTERLEUCINA-10INTERLEUCINA-10 Produzida tardiamente no processo de Produzida tardiamente no processo de

ativação por céls. THativação por céls. TH22, céls. T CD8, céls. B , céls. T CD8, céls. B ativadas e monócitos.ativadas e monócitos.

Inibe a produção de citocinas por Inibe a produção de citocinas por linfócitos T ativados.linfócitos T ativados.

Possui um efeito co-mitogênico sobre Possui um efeito co-mitogênico sobre céls. B e T e promove a produção de céls. B e T e promove a produção de anticorpos por céls. B.anticorpos por céls. B.

INTERLEUCINA-12INTERLEUCINA-12 Principais fontes: fagócitos mononuclea-Principais fontes: fagócitos mononuclea-

res ativados e céls. Dendríticas.res ativados e céls. Dendríticas. Promove a proliferação dos linfócitos Promove a proliferação dos linfócitos

ativados e céls. NK e também aumenta ativados e céls. NK e também aumenta atividade lítica destas.atividade lítica destas.

Suprime as funções THSuprime as funções TH22-dependentes.-dependentes.

INTERLEUCINA-14INTERLEUCINA-14 Produzida por céls. Dendríticas foliculares Produzida por céls. Dendríticas foliculares

e céls. T.e céls. T. É mitogênica para céls. B ativadas, mas É mitogênica para céls. B ativadas, mas

inibe a produção de anticorpos.inibe a produção de anticorpos. Participa principalmente das respostas Participa principalmente das respostas

imunológicas humorais secundárias.imunológicas humorais secundárias.

INTERLEUCINA-15INTERLEUCINA-15 Produzida abundantemente por céls. Produzida abundantemente por céls.

Epiteliais e monócitos.Epiteliais e monócitos. Compartilha aspectos com IL-2 (induz Compartilha aspectos com IL-2 (induz

proliferação de céls. T ativadas e produz proliferação de céls. T ativadas e produz céls. T citotóxicas).céls. T citotóxicas).

Amplamente expressa na placenta, rim, Amplamente expressa na placenta, rim, pulmão e estroma da medula óssea.pulmão e estroma da medula óssea.

INTERLEUCINA-16INTERLEUCINA-16 Produzida por linfócitos T estimulados e Produzida por linfócitos T estimulados e

monócitos.monócitos. Papel fisiológico não estabelecido.Papel fisiológico não estabelecido.

TGF-βTGF-β Produzido por muitos tipos de céls., Produzido por muitos tipos de céls.,

incluindo macrófagos e linfócitos T incluindo macrófagos e linfócitos T ativados.ativados.

Atua como fator de crescimento dos Atua como fator de crescimento dos fibroblastos (cicatrização) e como fibroblastos (cicatrização) e como regulador negativo da imunidade e regulador negativo da imunidade e hematopoese.hematopoese.

Pode potencializar a inflamação.Pode potencializar a inflamação.

INTERLEUCINA-8 E FAMÍLIA INTERLEUCINA-8 E FAMÍLIA DAS QUIMIOCINASDAS QUIMIOCINAS Quimiocinas: citocinas com atividades Quimiocinas: citocinas com atividades

quimioatraentes para leucócitos e quimioatraentes para leucócitos e fibroblastos.fibroblastos.

Influenciam a função, mas não no Influenciam a função, mas não no crescimento das céls.-alvo.crescimento das céls.-alvo.

Produzidas por muitos tipos de céls., Produzidas por muitos tipos de céls., como monócitos-macrófagos ativados e como monócitos-macrófagos ativados e céls. Endoteliais.céls. Endoteliais.

Atraem seletivamente todos os tipos de Atraem seletivamente todos os tipos de leucócitos para um área inflamada.leucócitos para um área inflamada.

IL-8: Uma quimiocina que aumenta a IL-8: Uma quimiocina que aumenta a ligação endotelial dos neutrófilos.ligação endotelial dos neutrófilos.

FAMÍLIAS DOS RECEPTORES FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINASDE CITOCINAS

Receptores de citocinas Sinalização IntracelularReceptores de citocinas Sinalização Intracelular (porções extracelulares) (porções extracelulares) Ativação transcricional de Ativação transcricional de

genes-alvo espcíficogenes-alvo espcífico

FAMÍLIAS DOS RECEPTORES FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINASDE CITOCINAS Classificação baseada nas homologias estruturais entre os Classificação baseada nas homologias estruturais entre os

domínios extracelulares de ligação de citocinas.domínios extracelulares de ligação de citocinas. Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina)Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina) Receptores de citocinas tipo IIReceptores de citocinas tipo II Superfamília das ImunoglobulinasSuperfamília das Imunoglobulinas Receptores de TNFReceptores de TNF Receptores transmembrana de sete α-hélices

OBS: Alguns receptores podem pertencer a múltiplas OBS: Alguns receptores podem pertencer a múltiplas famílias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamília das Ig)famílias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamília das Ig)

FAMÍLIAS DOS RECEPTORES FAMÍLIAS DOS RECEPTORES DE CITOCINASDE CITOCINAS Receptores de citocina tipo IReceptores de citocina tipo I

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH.IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH. Receptores de citocina tipo IIReceptores de citocina tipo II

IFN-IFN-α/α/β, IFN-γ, IL-2.β, IFN-γ, IL-2. Superfamília das IgSuperfamília das Ig

IL-1, fator de células-troncoIL-1, fator de células-tronco Receptores de TNFReceptores de TNF

TNF-TNF-α, ligantes CD40, ligantes Fasα, ligantes CD40, ligantes Fas Receptores transmembrana de sete Receptores transmembrana de sete α-hélicesα-hélices

QuimiocinasQuimiocinas

SCF HEMATOPOÉTICASSCF HEMATOPOÉTICAS

Citocinas Citocinas estimulamestimulam células tronco pluripotentes células tronco pluripotentes produzir produzir NeutrófilosNeutrófilos

EritrócitosEritrócitos PlaquetasPlaquetas

MonócitosMonócitos

BasófilosBasófilos EosinófilosEosinófilos

SCF HEMATOPOÉTICASSCF HEMATOPOÉTICAS

SCF HEMATOPOÉTICASSCF HEMATOPOÉTICAS

A Proliferação de cels.-tronco hematopoéticas primitivas A Proliferação de cels.-tronco hematopoéticas primitivas necessitam de efeitos sinérgicos:necessitam de efeitos sinérgicos: SCFSCF IL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulócitosIL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulócitos IL-3, IL-4 ou SCF-granulócito e macrófagosIL-3, IL-4 ou SCF-granulócito e macrófagos

Essas citocinas estão relacionadas à Homeostasia e à Essas citocinas estão relacionadas à Homeostasia e à resposta da medula óssea a estresses ambientais resposta da medula óssea a estresses ambientais (infecção, traumatismos)(infecção, traumatismos)

Ligam-se a receptores de superfície celular distintos. Ligam-se a receptores de superfície celular distintos. Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpõem.Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpõem.

Existem citocinas produzidas de modo constitutivo, Existem citocinas produzidas de modo constitutivo, enquanto outras são produzidas a estímulos específicosenquanto outras são produzidas a estímulos específicos

USOS CLÍNICOS DOS SCFsUSOS CLÍNICOS DOS SCFs GM-SCF e G-SCF podem demostrar valor na prevenção de GM-SCF e G-SCF podem demostrar valor na prevenção de

granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou radioterapia)radioterapia)

Podem proteger contra septicemia bacterianaPodem proteger contra septicemia bacteriana SCF + IL-11 podem prevenir TrombocitopeniaSCF + IL-11 podem prevenir Trombocitopenia G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas

produzem menos efeitos tóxicos e exibem maior atividade produzem menos efeitos tóxicos e exibem maior atividade clínicaclínica