IMUNOSUPRESAN

5/24/2018 IMUNOSUPRESAN

1/37

FARMAKOKINETIK KLINIK :IMUNOSUPRESAN

OlehNama : Indah GusmiwaltiNo.BP : 1111013026Kelas : B


2/37

Imunosupresan adalah kelompok obat yang

digunakan untuk menekan respon imun seperti

pencegah penolakan transpalansi, mengatasi

penyakit autoimun dan mencegah hemolisisrhesus dan neonatus.

Sebagain dari kelompok ini bersifat sitotokis dan

digunakan sebagai antikanker. Immunosupresan merupakan zat-zat yang justru

menekan aktivitas sistem imun dengan jalaninteraksi di berbagai titik dari sistem tersebut.


3/37

Titik kerjanya dalam proses-imun dapat berupapenghambatan transkripsi dari cytokin, sehinggamata rantai penting dalam respon-imun diperlemah.

Khususnya IL-2 adalah esensial bagi perbanyakandan diferensial limfosit, yang dapat dihambat pulaoleh efek sitostatis langsung. Lagi pula T-cells bisadiinaktifkan atau dimusnahkan denganpembentukan antibodies terhadap limfosit.

Imunosupresan digunakan untuk tiga indikasi utamayaitu, transplanatasi organ, penyakit autoimun, danpencegahan hemolisis Rhesus pada neonatus.


4/37

SIKLOSPORIN

Siklosporin adalah polipeptida siklik dengansifat immunosuppressant yang digunakanuntuk pencegahan penyakit graft-versus-hostpada pasien transplantasi sel indukhematopoietik, untuk pencegahan penolakangraft pada pasien transplantasi organ padat,

dan untuk pengobatan psoriasis, rheumatoidarthritis dan berbagai penyakit autoimunlainnya.


5/37

Berasal dari jamur Tolypocladium inflatumgams. Siklosporin punya efek imunosupresankarena mempunyai kemampuan yang selektifdalam menghambat sel T. Siklosporindigunakan terutama dalam kombinasi dengaprednison untuk mempertahankan ginjal,

hati dan cangkok jantung pada transplantasi.


6/37

MEC&MTC

Kisaran terapi siklosporin sangat bervariasisesuai dengan jenis tes yang digunakan untukmengukur siklosporin dan apakahkonsentrasi darah atau serum ditentukanoleh laboratorium klinis.

Karena siklosporin terikat ke sel-sel darah

merah, konsentrasi darah lebih tinggi dariserum atau konsentrasi plasma bila diukursecara bersamaan.


7/37

Cyclosporine Therapeutic

Concentrations for Different Assay

Techniques and Biologic Fluids


8/37

Metabolit siklosporin diekskresikan dalam empedu, pasientransplantasi liver segera setelah operasi dapat memilikikonsentrasi metabolit siklosporin sangat tinggi dalamdarah, serum, dan plasma karena produksi empedu belum

dimulai pada organ yang baru ditransplantasi. Seringkali, konsentrasi siklosporin diinginkan berbeda

antara berbagai jenis transplantasi organ, berubah denganwaktu selama fase posttransplantation, dan ditentukanoleh protokol khusus untuk layanan transplantasi daninstitusi.

Pasien yang menerima siklosporin setelah transplantasi selinduk hematopoietik, tujuan terapi adalah untuk mencegahpenyakit graft-versus-host sambil menghindari efeksamping dari terapi imunosupresan.


9/37

Methotrexate dan / atau glukokortikoid biasanya juga diberikanbersamaan dengan pengobatan siklosporin pada pasientransplantasi sel induk hematopoietik.

Pasien yang menerima transplantasi organ padat seperti ginjal,hati, jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung-paru,

tujuan terapi siklosporin adalah untuk mencegah penolakanakut atau kronis dari organ transplantasi dan meminimalkanefek samping obat.

Dalam hal ini, sistem kekebalan tubuh penerima mendeteksiantigen asing pada organ donor yang menghasilkan respon

kekebalan melawan korupsi. Hal ini menyebabkan efekinflamasi dan sitotoksik diarahkan terhadap jaringantransplantasi, dan menghasilkan risiko kerusakan jaringanorgan dan kegagalan.


10/37

Dalam kasus transplantasi ginjal ditolak, adalah mungkinuntuk menempatkan pasien pada bentuk dialisis untukmempertahankan hidup mereka. Namun, untuk pasientransplantasi organ padat lainnya, penolakan graft dapat

mengakibatkan kematian. Siklosporin dapat menyebabkan nefrotoksisitas, itu lebih

baik untuk menunda terapi siklosporin pada pasientransplantasi ginjal selama beberapa hari atau sampai ginjalmulai berfungsi. Juga konsentrasi siklosporin yangdiinginkan umumnya lebih rendah untuk menghindari

toksisitas pada ginjal graft baru (biasanya 100-200 ng / mLvs 150-300 ng / mL menggunakan seluruh darah denganspesifik, tekanan tinggi kromatografi cair assay).


11/37

Untuk pasien transplantasi organ padat lainnya, terapisiklosporin dapat dimulai beberapa jam sebelum operasiatau, untuk pasien dengan fungsi ginjal yang buruk,berlangsung hingga setelah transplantasi untuk

menghindari nefrotoksisitas. Selama fase pasca operasisegera, siklosporin intravena dapat diberikan kepadapasien ini.

Untuk pengelolaan jangka panjang imunosupresi padapasien transplantasi jaringan organ padat, dosis siklosporinsecara bertahap meruncing dengan konsentrasi terendah

dan dosis mungkin selama 6 - untuk jangka waktu 12 bulanselama episode penolakan tidak terjadi.


12/37

Hipertensi, nefrotoksisitas, hiperlipidemia, tremor, hirsutisme, danhiperplasia gingiva semua efek samping khas pengobatansiklosporin.

Hipertensi diobati dengan terapi obat tradisional antihipertensi.

Kerusakan ginjal dalam situasi ini diperkirakan sebagai akibat dari

vasokonstriksi ginjal yang menyebabkan resistensi pembuluh darahginjal meningkat, penurunan aliran darah ginjal, dan mengurangi lajufiltrasi glomerulus.

Nefrotoksisitas akut adalah konsentrasi atau tergantung dosis danmembalikkan dengan penurunan dosis.

Nefrotoksisitas kronis disertai dengan kerusakan jaringan ginjal,termasuk fibrosis interstitial, nonspesifik vacuolization tubular, danperubahan struktural dalam arteri, arteriol, dan proksimal epiteltubular.

Gambaran klinis nefrotoksisitas siklosporin dan penolakan graft akutpada pasien transplantasi ginjal mirip, sehingga biopsi ginjal dapat

dilakukan untuk membedakan antara kemungkinan ini.


13/37

Hiperlipidemia diperlakukan menggunakankonseling diet dan terapi obat antilipid.

Penurunan dosis siklosporin mungkindiperlukan untuk mengurangi tremorberhubungan dengan terapi obat, sementarahirsutisme biasanya ditangani denganmenggunakan konseling pasien.

Hiperplasia gingiva dapat diminimalkanmelalui penggunaan kesehatan gigi danperawatan yang tepat dan teratur.


14/37

PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIK

Siklosporin hampir sepenuhnya dihilangkan denganmetabolisme hati (> 99%)

Kurang dari 1% dari dosis siklosporin dalam bentuk obattidak berubah dalam urin.

Dalam rentang terapeutik, siklosporin mengikutifarmakokinetik linear.

Ada banyak variabilitas dalam konsentrasi siklosporindiperoleh pada sehari-hari, bahkan ketika pasien harusberada di steady state. Itu karena siklosporin memiliki

kelarutan air rendah, dan penyerapan gastrointestinal yangdapat dipengaruhi oleh banyak variabel. Untukmeningkatkan konsistensi tingkat penyerapan danbioavailabilitas untuk sediaan aslinya, versi mikroemulsiobat dipasarkan.


15/37

Sementara penggunaan mikroemulsi siklosporintidak menurunkan variabilitas konsentrasisteady-state

Makanan yang mengandung sejumlah besarlemak meningkatkan penyerapan siklosporinoral.

Oral cyclosporine solution is prepared with olive

oil and alcohol to enhance the solubility of thedrug. The solution is mixed in milk, chocolatemilk, or orange juice using a glass containerimmediately before swallowing.


16/37

Bile appears to assist in the dissolution ofcyclosporine which increases the absorption ofthe drug.

Diarrhea also impairs cyclosporine absorptionand hematopoietic stem cell transplantationpatients may experience diarrhea as a part ofgraph-versus-host disease.

Other drug therapy can also increase ordecrease the intestinal first-pass clearance ofcyclosporine.


17/37

Cyclosporine is a low-to-moderate hepatic extractionratio drug with an average liver extraction ratio of30%.

Cyclosporine binds primarily to erythrocytes and

lipoproteins, yielding unbound fractions in the bloodthat are highly variable (1.412%).

Hepatic intrinsic clearance is different amongindividuals, other drug therapy and liver blood flow canalso influenced the hepatic intrinsic clearance of

cyclosporine. Of course, changing the unbound fraction in the blood,

hepatic intrinsic clearance, or liver blood flow will alsochange the hepatic first-pass metabolism ofcyclosporine


18/37

Cyclosporine therapy is commonly started 412

hours before the transplantation procedure.

According to a survey of transplant centers in theUnited States, the average initial oral dose for

renal, liver, and heart transplant patients were 9

3mg/kg/d, 8 4mg/kg/d, and 7 3 mg/kg/d.

For both rheumatoid arthritis and psoriasis, therecommended initial dose is 2.5 mg/kg/d

administered twice daily as divided doses withmaximal recommended doses of 4 mg/kg/d.


19/37

Effects of Disease States and

Conditions on

Cyclosporine Pharmacokinetics and

Dosing Transplantation type does not appear to have asubstantial effect on cyclosporinepharmacokinetics.

The overall mean for all transplant groups is aclearance of 6 mL/min/kg, a volume ofdistribution equal to 5 L/kg, and a half-life of 10

hours for adults. Average clearance is higher (10mL/min/kg) and mean half-life is shorter (6 hours)in children (16 years old).


20/37

Because the drug is primarily eliminated byhepatic metabolism, clearance is lower (3mL/min/kg) and half-life prolonged (20 hours) inpatients with liver failure.

Obesity does not influence cyclosporine

pharmacokinetics, so doses should be based onideal body weight for these individuals.

Renal failure does not change cyclosporinepharmacokinetics, and the drug is not

significantly removed by hemodialysis orperitoneal dialysis.


21/37

Interaksi Obat

Interaksi obat dengan siklosporin jatuh ke dalam dua kategoridasar.

Yang pertama adalah agen diketahui menyebabkannefrotoksisitas bila diberikan sendiri, termasuk antibiotikaminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), amfoterisin B, dan obat antiinflamasi(azapropazone, diklofenak, naproxen, obat antiinflamasinonsteroid lainnya). Agen lainnya adalah melphalan,ketoconazole, cimetidine, ranitidine, dan tacrolimus.

Kategori kedua interaksi obat melibatkan penghambatan atauinduksi metabolisme siklosporin.

Obat yang menghambat siklosporin izin termasuk calciumchannel blockers, antijamur azol, antibiotik makrolida, antivirus,steroid, agen psikotropika serta agen lainnya (amiodaron,chloroquine, allopurinol, bromocriptine, metoclopramide,cimetidine, jus jeruk).


22/37

Inducing agents include other antibiotics,anticonvulsants, barbiturates,aminoglutethimide, troglitazone, octreotide,and ticlopidine.

Drugs that may experience decreased clearanceand increased serum concentrations when givenwith cyclosporine include prednisolone, digoxin,calcium channel blockers (verapamil, diltiazem,

bepridil, nifedipine and most otherdihydropyridine analogues, sildenafil), ergotalkaloids, vinca alkaloids, simvastatin, andlovastatin.


23/37

Initial Dosage Determination

Methods

Pharmacokinetic Dosing Method

Determinate liver clearance estimate, selection of

appropriate pharmacokinetic model and equations,

and selection of concentration steady-state.

Literature-based Recommended Dosing

Doses are based on those that commonly produce

steady-state concentrations in the lower end of thetherapeutic range, although there is a wide variationin the actual concentrations for a specific patient.


24/37

TACROLIMUS

Tacrolimus (juga dikenal sebagai FK506) adalahsenyawa macrolide dengan tindakanimmunosuppressant yang digunakan untuk

mencegah penolakan graft pada pasientransplantasi organ padat. Saat ini, telahdisetujui untuk digunakan di jantung, hati, danpasien transplantasi ginjal. Hal ini juga

digunakan dalam jantung-paru dan penerimatransplantasi organ padat lainnya, sertapengobatan penyakit graft-versus-host padapasien transplantasi sel induk hematopoietik.


25/37

MEC & MTC

Rentang terapi untuk tacrolimus digunakan umumnya adalah 5 - 20 ng /mL dalam darah. Karena tacrolimus secara luas terikat pada eritrosit,konsentrasi darah rata-rata sekitar 15 kali lebih besar dari serumbersamaan diukur atau konsentrasi plasma.

Dua sistem assay yang berbeda digunakan secara luas: The enzyme-

linked immunosorbent assay (ELISA) dan microparticulate enzimimmunoassay (MEIA).

Untuk pasien yang menerima transplantasi organ padat seperti ginjal,hati, jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung-paru, tujuan terapiadalah tacrolimus untuk mencegah penolakan akut atau kronis dariorgan transplantasi dan meminimalkan efek samping obat.

Meskipun saat ini tidak disetujui untuk digunakan dalam hematopoieticpenerima transplantasi sel induk, tacrolimus digunakan sebagaiimunosupresan pada populasi pasien ini untuk mencegah penyakitgraft-versus-host sambil menghindari efek samping dari terapiimunosupresan.


26/37

Neurotoksisitas (25 ng / mL konsentrasi darahtacrolimus) (koma, delirium, psikosis,ensefalopati, kejang, tremor, kebingungan, sakit

kepala, parestesia, insomnia, mimpi buruk,fotofobia, kecemasan), nefrotoksisitas,hipertensi, ketidakseimbangan elektrolit(hiperkalemia, hipomagnesemia) , intoleransi

glukosa, gangguan pencernaan (diare, mual,muntah, anoreksia), hepatotoksisitas, pruritus,alopesia, dan leukositosis semua efek sampingkhas pengobatan tacrolimus.


27/37

Clinical Pharmacokinetic

Parameters Tacrolimus is almost completely eliminated by

hepatic metabolism (>99%) with more than 15

identified metabolites but none of them appearto have significant immunosuppressive effects inhumans. Most of the metabolites are eliminatedin the bile.

Less than 1% of a tacrolimus dose is recovered asunchanged drug in the urine.


28/37

There are many variability in tacrolimusconcentrations obtained on a day-to-day basis,even when the patient should be at steady state.Its because tacrolimus has low water solubility,and its gastrointestinal absorption can beinfluenced by many variables.

Oral absorption rate is generally fast for mostpatients (times to maximum concentrationbetween 0.5 and 1 hour), some patients absorbtacrolimus very slowly which yields a flat

concentration/time profile. Additionally,absorption lag times of up to 2 hours have beenreported in liver transplant patients.


29/37

While the average oral bioavailability is 25%,there is a large amount of variation in this

parameter among patients (489%). Renal transplant patients may have reduced oral

bioavailability for tacrolimus.

When given with high fat content food, oralbioavailability of tacrolimus decreases.

Oral tacrolimus should not be taken withgrapefruit juice since this vehicle inhibits CYP3A4

and/or P-glycoprotein contained in thegastrointestinal tract and markedly increasesbioavailability.


30/37

Unlike cyclosporine, tacrolimus gastrointestinalabsorption does not seem to be influenced by thepresence or absence of bile.

Other drug therapy can also increase or decreasethe intestinal first-pass clearance of tacrolimus.

Tacrolimus is a low hepatic extraction ratio drug.

Because of this, its hepatic clearance isinfluenced by unbound fraction in the blood andintrinsic clearance.

Tacrolimus binds primarily to erythrocytes, 1-

acid glycoprotein, and albumin. The exact valuefor protein binding (7299%) depends on thetechnique used and matrix tested.


31/37

The initial dose of tacrolimus varies greatly with a rangeof 0.10.3 mg/kg/d for orally administered drug and0.030.1 mg/kg/d for intravenously administered drug.For patients with liver dysfunction, these doses may bereduced by 2550%. Tacrolimus therapy may be startedbefore the transplantation procedure.

Recommended initial oral doses of tacrolimus are 0.2mg/kg/d for adult kidney transplant patients, 0.100.15mg/kg/d for adult liver transplant patients, 0.150.2mg/kg/d for pediatric hepatic transplant recipients, and0.075 mg/kg/d for adult heart transplant patients.

Oral tacrolimus is usually given in two divided dailydoses given every 12 hours.


32/37

Effects of Disease States and

Conditions on Tacrolimus

Pharmacokinetics and Dosing Transplantation type does not appear to have asubstantial effect on tacrolimuspharmacokinetics.

The overall mean for all transplant groups is aclearance of 0.06 L/h/kg, a volume of distributionequal to 1 L/kg, and a half-life of 12 hours foradults. In children (16 years old), average

clearance and volume of distribution are higher(0.138 L/h/kg and 2.6 L/kg, respectively) but themean half-life is about the same as adults (12hours).


33/37

Tacrolimus is primarily eliminated by hepaticmetabolism, so for patients with liver dysfunction

average clearance is lower (0.04 L/h/kg), volumeof distribution is larger (3 L/kg) and half-lifeprolonged. Additionally, patients with transientliver dysfunction, regardless of transplantation

type, will have decreased tacrolimus clearanceand increased half-life values.

Renal failure does not significantly changetacrolimus pharmacokinetics, and tacrolimus

dosage adjustments are not necessary forpatients receiving hemodialysis or peritonealdialysis.


34/37

Interaksi Obat

Interaksi obat dengan tacrolimus jatuh ke dalam dua kategoridasar.

Yang pertama adalah agen diketahui menyebabkannefrotoksisitas bila diberikan sendiri, termasuk antibiotikaminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol (trimetoprim-

sulfametoksazol), amfoterisin B, cisplatin, dan obat antiinflamasinonsteroid. Penggunaan bersama tacrolimus dengan siklosporintelah menghasilkan augmented efek samping nefrotoksik.

Kategori kedua interaksi obat melibatkan penghambatan atauinduksi metabolisme tacrolimus.

Obat-obatan yang dapat menghambat tacrolimus izin termasukcalcium channel blockers, antijamur azol, antibiotik makrolida,antivirus, steroid, dan agen psikotropika serta senyawa lain(cimetidine, lansoprazole, jus jeruk).


35/37

Inducing agents include other antibiotics, anticonvulsants,barbiturates, aminoglutethimide, St. Johns Wort, sirolimus,and troglitazone.

If given with antacids, tacrolimus concentrations may

decrease. The mechanisms of action for this druginteraction appear to be pH-mediated destruction oftacrolimus for sodium bicarbonate or magnesium oxide andphysical adsorption of tacrolimus to the antacid foraluminum hydroxide gel.

Gastrointestinal prokinetic agents (cisapride,metoclopramide) may increase tacrolimus concentrations.

Tacrolimus also has the potential to change the clearanceof other drugs via competitive inhibition of CYP3A4 and/orP-glycoprotein.


36/37

Initial Dosage Determination

Methods

Pharmacokinetic Dosing Method

Determinate liver clearance estimate, selection of

appropriate pharmacokinetic model and equations,

and selection of concentration steady-state.

Literature-based Recommended Dosing

Doses are based on those that commonly produce

steady-state concentrations in the lower end of thetherapeutic range, although there is a wide variationin the actual concentrations for a specific patient.


37/37

THANK YOU...

Documents

IMUNOSUPRESAN