Individualisation du traitement antiplaquettaire : quel est l’intérêt du monitoring plaquettaire ?

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 35AMC pratique � n°222 � novembre 2013

SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SCA

T. Cuisset1,2, M. Pankert1,2, J. Quilici1,2, J.-L. Bonnet1,2

1 Département de cardiologie, centre hospitalier universitaire de la Timone, Marseille2 Inserm, U626, Faculté de médecine, [email protected]

Individualisation du traitement antiplaquettaire : quel est l’intérêt du monitoring plaquettaire ?

Variabilité de réponse au clopidogrel : l’arrivée d’un concept biologique

Depuis l’étude CURE, la bithérapie antipla-quettaire par aspirine et clopidogrel repré-sente le traitement de choix des patients après syndrome coronarien aigu (SCA), notamment ceux ayant bénéficié de la mise en place d’un stent coronaire [1, 2]. Toutefois, malgré l’efficacité de cette association, environ 10 % des patients présenteront une récidive ischémique, avec en particulier 2 à 3 % de thromboses de stent et une réponse inadéquate au clopidogrel pourrait être l’un

des facteurs impliqués dans ces récidives isché-miques. De nombreuses études biologiques ont en effet mis en évidence une grande variabilité de réponse biologique au clopido-grel et identifié les patients avec un niveau d’inhibition plaquettaire inadaptée sous trai-tement comme les « non répondeurs » ou les « résistants » [3, 4] (figure 1). De nombreux tests ont été utilisés pour évaluer la réponse biologique au clopidogrel incluant des tests sophistiqués de laboratoire (agrégation plaquettaire, index de réactivité VASP) et des tests plus simples « bedside » comme le Verify Now (Accumetrics, San Diego, CA, USA) [3-5]. La variabilité de réponse au clopidogrel est la conséquence d’une formation variable de métabolite actif [6, 7]. Les variabilités d’acti-vité du CYP450 jouent donc un rôle capital dans ces variations [8, 9]. Une variation géné-tique « perte de fonction » de l’isoenzyme CYP2C19, CYP2C19*2, a été associée à une diminution de production de métabolite actif et à une mauvaise réponse au clopidogrel chez des volontaires sains, ainsi que des patients traités pour SCA [10, 11]. A l’inverse, d’autres variants génétiques du système CYP450, comme l’allèle CYP2C19*17, ont été associés à une production accrue de métabo-lite actif et à une réponse supérieure au clopi-dogrel [12, 13]. En effet, en dehors des facteurs génétiques, de nombreux éléments ont été mis en évidence comme facteurs impliqués dans la variabilité de réponse au clopidogrel tels que l’âge, le diabète, le poids ainsi que les interactions médicamenteuses avec des médi-caments métabolisés par le CYP450 [3].

Figure 1. Variabilité de réponse biologique au clopidogrel. D’après [4].

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pés pour simplifier et démocratiser la mesure de la réactivité plaquettaire sous thiénopyri-dines. L’évaluation de la réponse au clopido-grel par le système Verify Now (Accumetrics, San Diego, CA, USA) a été largement validée en clinique et reliée au pronostic clinique des patients [19-21].

Quelles sont les solutions pour lutter contre cette notion de résistance ?

Est-on prêt pour une utilisation des tests plaquettaires en pratique clinique pour individualiser le traitement ?

Devant cette variabilité de réponse au clopi-dogrel et l’incidence relativement élevée (20 à 30 % des cas, de patients non répon-deurs) différentes stratégies ont été propo-sées pour lutter contre cette « résistance ».

Augmenter les doses de clopidogrel chez tous les patients ?

La première option a été d’augmenter les doses de clopidogrel. Cette stratégie, dans les études biologiques, a permis d’améliorer le niveau d’inhibition plaquettaire et de réduire l’incidence de la « non réponse » [7, 26, 27]. Toutefois, une proportion importante de patients demeuraient « non répondeurs » malgré l’augmentation des doses et chez les patients porteurs de l’allèle CYP2C19*2, une simple stratégie d’augmentation des doses est souvent inefficace, surtout chez les patients homozygotes [28, 29]. De plus, le bénéfice clinique de cette stratégie devait être démontré avant de pouvoir être recom-mandée. Ceci a été évalué dans l’étude CURRENT-OASIS 7 qui a inclus et randomisé 25 086 patients admis pour SCA, entre dose standard de clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j) ou fortes doses pendant une semaine (600 mg puis 150 mg/j) [30]. Le critère primaire de jugement de cette étude n’a pas été atteint dans la population générale. Toutefois, dans le sous-groupe important de patients bénéfi-ciant d’une angioplastie (n = 17 263), il existait une réduction significative des événements ischémiques chez les patients recevant de

Conséquences cliniques de cette variabilité de réponse au clopidogrel

Les conséquences cliniques de cette variabilité de réponse ont été démontrées dans de nombreuses études pour le lien entre « non réponse » et les récidives ischémiques [14-23], incluant un sur-risque de thrombose de stent chez les patients « non répondeurs » (figure 2). Quelques travaux cliniques ont également reliés le niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement et les complications hémorra-giques [24, 25]. Dans ces études cliniques, différents contextes cliniques ont été explorés et différents tests utilisés pour évaluer le niveau de réponse au clopidogrel. L’agrégation plaquettaire à l’ADP a longtemps été considé-rée comme le gold standard, c’est donc logi-quement le test qui a fait l’objet du plus grand nombre d’études ayant relié la réponse au pronostic clinique [14-19]. Toutefois, ce test de laboratoire, nécessitant un plateau technique relativement lourd est peu adapté à un usage à grande échelle. D’autres tests ont alors été proposés comme le test VASP relié aux événements ischémiques après angioplastie coronaire [22, 23]. Plus récem-ment, des tests « bedside » ont été dévelop-

Figure 2. Relation entre le risque de thrombose de stent et la non réponse au clopidogrel.D’après [18].

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grel [32] ou l’administration d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa [33, 34]. Toutefois, ces données devaient être confirmées dans de larges études multicentriques. Les résultats des premières études de larges effectifs et de suivis prolongés ayant testé le bénéfice d’un traitement individualisé ont été récemment publiées avec les études GRAVITAS [35], (TRIGGER-PCI) [36] et ARCTIC [37] (figure 3).

Place des nouveaux antiplaquettaires dans les SCA

Cette notion de « résistance » au clopidogrel a évolué en parallèle avec le développement de nouveaux agents antiplaquettaires dans les SCA : le prasugrel dans l’étude TRITON TIMI 38 [38] et le ticagrelor dans l’étude PLATO [39]. Nous sommes donc dans une situation complexe, avec trois molécules disponibles pour traiter nos patients après un SCA et l’apport du monitoring n’a pas prouvé son efficacité dans le choix des molécules [36, 37]. En l’absence de données permettant de guider nos choix sur les tests plaquettaires, il faudra analyser les études [38, 39], ainsi que les analyses de sous-groupes pour proposer le meilleur traitement pour un patient donné. Le prasugrel, thiénopyridine de nouvelle

fortes doses de clopidogrel [32]. Le bénéfice relatif d’une augmentation des doses a égale-ment été souligné récemment dans l’étude RECLOSE-2 où les patients « non répondeurs » conservaient un pronostic défavorable malgré l’augmentation de la dose d’entretien de clopidogrel suggérant qu’augmenter les doses de clopidogrel pourrait ne pas être suffisant chez les patients à haut risque pour corriger leur pronostic [31].

Un traitement individualisé sur les tests plaquettaires ?

Ces constatations un peu décevantes ont alors fait naître le concept séduisant d’individuali-sation du traitement sur la base de tests plaquettaires. Toutefois, qu’un marqueur soit relié au pronostic ne signifie par nécessaire-ment que la correction de celui-ci modifiera le pronostic clinique défavorable de ce patient. Il nous fallait donc des preuves scien-tifiques pour supporter la réalisation de tests (coûteux) et ainsi moduler le traitement. Plusieurs études d’assez faibles effectifs et avec des suivis à court terme ont d’abord suggéré le bénéfice d’une individualisation du traitement « en aigu » avant l’angioplastie par des doses de charge répétées de clopido-

Figure 3. Intérêt d’un monitoring plaquettaire dans l’étude ARTIC [37].



jugement (décès, infarctus, AVC) de 16 % (9.8 % versus 11,7 %, p < 0,001). Dans l’étude PLATO, le ticagrelor est également le seul antiplaquettaire depuis l’aspirine dans ISIS 2 [42] et le clopidogrel dans COMMIT [43] à démontrer une réduction significative de mortalité, avec notamment 21 % de réduc-tion de la mortalité cardiovasculaire. Ce béné-fice ischémique observé avec le ticagrelor avait comme « prix à payer » une augmenta-tion des complications hémorragiques majeures (critère TIMI) non liées à une chirur-gie coronaire ainsi d’autres effets indésirables liés aux caractéristiques du ticagrelor telles que la dyspnée ou la bradycardie [39]. Comme pour le prasugrel, certains sous-groupes ont pu être identifiés comme bénéficiant particu-lièrement du traitement par ticagrelor et notamment les patients avec dysfonction rénale [44]. De plus, les patients inclus dans TRITON étaient uniquement des SCA traités par angioplastie, alors que PLATO a inclus tous les SCA dont ceux traités médicalement ou par pontage, qui bénéficiant d’ailleurs significativement du traitement par ticagrelor [45, 46]. Les deux nouvelles molécules, prasu-grel et ticagrelor, procurent donc un bénéfice ischémique au prix d’un risque hémorragique accru. De façon intéressante, le « nombre de patients à traiter » pour avoir un accident hémorragique majeur non lié au pontage (critère TIMI) est exactement le même dans les études TRITON et PLATO [38, 39] (nombre de patients à traiter pour rencontrer un événe-ment hémorragique grave = 167). Le choix d’un inhibiteur du récepteur à l’ADP devra donc dans tous les cas intégrer le rapport bénéfice/risque après une évaluation indivi-dualisée des risques ischémiques et hémorra-giques de chaque patient (tableau 1). A cet égard, rappelons que ces molécules n’ont été

génération, a été testé dans l’étude TRITON TIMI 38 chez des patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire pour SCA [38]. Le prasugrel était associé à une réduction signi-ficative du critère primaire de jugement (décès, infarctus, accident vasculaire cérébral) de 19 % [39]. Toutefois, ce bénéfice isché-mique était associé à une augmentation des complications hémorragiques sous prasugrel de 32 % pour les hémorragies majeures (critères TIMI) non liés au pontage. Dans l’étude TRITON, deux groupes de patients ont été identifiés comme des patients bénéficiant particulièrement d’un traitement par prasu-grel : les diabétiques [40] et les patients admis pour SCA avec sus-décalage du segment ST (SCA ST+) [41]. En effet, dans ces deux popu-lations, le bénéfice ischémique était plus marqué sans excès de complication hémorra-gique [40, 41]. A l’inverse, des groupes de patients ont été identifiés en fonction de la tolérance au prasugrel. Ainsi, chez les patients présentant un antécédent d’accident vascu-laire cérébral (AVC), le traitement par prasu-grel était délétère et ainsi, cela représentera une contre-indication à ce traitement. De la même manière, les patients âgés de plus de 75 ans ou de poids inférieur à 60 kg présen-taient un risque supérieur de saignement sous prasugrel et le traitement devra donc être utilisé avec précaution chez ces sujets [38]. Le ticagrelor appartient lui à une nouvelle classe d’antiplaquettaire. Il s’agit d’un inhibiteur oral, réversible du récepteur plaquettaire à l’ADP, le P2Y12. Le bénéfice clinique du ticagrelor a été évalué dans l’étude PLATO [39], étude ayant comparé le ticagrelor au clopidogrel dans le SCA qu’il soit traité par angioplastie, pontage ou médicalement. Dans cette étude, le ticagrelor était associé à une réduction significative du critère primaire de

Tableau 1. Place des nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 (prasugrel, ticagrelor) après angioplastie coronaire.

« Bons candidats » Précautions Contre-indicationsSCA ST- haut risque (les 2)Récidive sous clopidogrel (les 2)

Coronarien stable (pas d’AMM) Patient sous AC oral (les 2)

SCA ST+ (prasugrel)Diabète (prasugrel)

Patients > 75 ans (les 2) ATCD AIT/AVC (prasugrel)

Diabète avec IR (ticagrelor)SCA haut risque/TTT med (ticagrelor)SCA haut risque/PAC (ticagrelor)SCA haut risque avec ATCD AVC (ticagrelor)

Petits poids (< 60 kg) (les 2)

BPCO, troubles AV (ticagrelor)Pathologie hémorragique (les 2)



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évaluées que dans le SCA, et que des données dans la maladie coronaire stable suggèrent une efficacité supérieure et donc potentielle-ment un sur-risque hémorragique [47]. D’autre part, pour revenir aux tests plaquet-taires, il sera peut-être possible de dépister les patients « hyper répondeurs » à ces nouvelles molécules à risque hémorragique. Une adap-tation thérapeutique éventuelle pourrait alors réduire le risque hémorragique. En effet des travaux récents ont relié l’inhibition plaquettaire sous prasugrel au risque hémor-ragique [48]. Toutefois, la pertinence de cette hypothèse de monitorer le risque hémorra-gique et d’ajuster le traitement devra être démontrée dans des études à venir. Dans cette optique, l’étude ANTARCTIC en cours (NCT01538446) étudie cette stratégie, en se focalisant sur un groupe à haut risqué, celui des sujets âgés présentant un SCA.

Conclusion

L’attitude séduisante d’individualiser le traite-ment sur la base de ces tests n’est à ce jour pas supportée par les données de la littéra-ture et ne peut donc être recommandée. L’arrivée de nouvelles molécules plus puis-santes répond en partie à cette probléma-tique, obligeant cependant le clinicien à faire des choix dans sa stratégie antiplaquettaire adaptés à chaque patient. Ces choix seront essentiellement basés sur les données des études randomisées récentes qui permettent d’identifier des facteurs cliniques assez simples tels que le risque ischémique, l’âge, le diabète ou encore le poids pour nous aider dans nos décisions. Ainsi, avant de proposer de réaliser des tests plaquettaires coûteux dont le béné-fice n’est pas clairement établi, il faudra savoir rester simple et individualiser le traitement sur les caractéristiques cliniques des patients. Comme souvent, d’un concept biologique, nous évoluons vers une amélioration de notre approche clinique et de notre perception du ratio bénéfice/risque.

Conflits d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt en relation avec cet article.



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