Industrie Arzneimittel: Regulatorische Rahmenbedingungen I · 2013-06-04 · Datum Inhalt der Lehrveranstaltung Dozent/in ... 19.06.2013 Preisbildung Busse ... • Weitere rechtliche

Management im GesundheitswesenIndustrie

Arzneimittel:Regulatorische

Rahmenbedingungen I

05. Juni 2013 Management im Gesundheitswesen: Industrie 1

Reinhard Busse, Prof. Dr. med. MPH FFPH

FG Management im Gesundheitswesen, Technische Universität Berlin (WHO Collaborating Centre for Health Systems Research and Management)

&European Observatory on Health Systems and Policies

Rahmenbedingungen I

Datum Inhalt der Lehrveranstaltung Dozent/in10.04.2013 Einführungsveranstaltung Busse

17.04.2013Medizintechnik-Industrie

MarktentwicklungBusse

24.04.2013 Regulatorische Rahmenbedingungen I Busse

08.05.2013 Regulatorische Rahmenbedingungen II Busse

15.05.2013 Kundenmanagement Busse

22.05.2013 Telemedizin und e-Health Henschke

2Management im Gesundheitswesen: Industrie05. Juni 2013

22.05.2013 Telemedizin und e-Health Henschke

29.05.2013Pharmazeutische Industrie

MarktentwicklungBusse

05.06.2013 Regulatorische Rahmenbedingungen I Busse

12.06.2013FÄLLT AUS! � wird in der Übung nachgeholt �

24.06.2013 12-14 Uhr

19.06.2013 Preisbildung Busse

26.06.2013 Evaluation und Pharmakoökonomie Busse

03.07.2013 Kundenmanagement Busse

10.07.2013 Klausur Henschke

„(1) Arzneimittel sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen,

1. die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind oder

§2 (AMG) Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Der Arzneimittelbegriff


2. die im oder am menschlichen oder tierischen Körper angewendet oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht werden können, um entweder

a) die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder

b) eine medizinische Diagnose zu erstellen […]“

Unterscheidung Arzneimittel

• Originalpräparate

• Generika

• Analog bzw. Me-Too-Präparate


• Rx-Präparate

• OTC-Präparate

Entstehungsprozess eines Arzneimittels

Studien mit Gesunden (Sicher-heit, Verträglichkeit, Entwicklung

Studien mit wenigen Kranken(Test am Patienten/Wirksamkeit)

Studie(n) mit vielen Kranken(Wirksamkeit / Sicherheit)

Phase I Phase II Phase III

Prä-Kli-

nisch

Kli-nisch

Klinische Tests/ Studien

Präklinische Tests

Wirkstoffforschung

5

heit, Verträglichkeit, Entwicklung der Darreichungsform)

(Test am Patienten/Wirksamkeit) (Wirksamkeit / Sicherheit)

Marktzugang (Deutschland) bzw. Entscheidung über Kostenerstattung

Zulassungsverfahren

Behördliche Genehmigung auf Basis der 3 klinischen Phasen

Europäisches Verfahren(EMEA)

Verfahren der gegenseitigenAnerkennung (BfArM)

Nationales Verfahren(BfArM)

Management im Gesundheitswesen: Industrie05. Juni 2013

Der zeitliche Ablauf einer Arzneimittelentwicklung

1

2

3

4

5

ForschungSynthese und Screening von 6.000 – 8.000 neuen aktiven

Substanzen

~20 aktive Substanzen erreichen Präklinische Tests

~3 - 4 Substanzen

Jahre

0

~7 Substanzen in klinischen Studien Phase I

6

Quelle: Pharma Information, Pharma-Markt Schweiz 2003, S. 37.

6

7

8

9

10

11

Entwicklung

Markteinführung

Vermarktung

~3 - 4 Substanzen in klinischen

Studien Phase II

2 Substanzen in klinischen Studien

Phase III

1 Medi-kament

1 Medikament

Management im Gesundheitswesen: Industrie05. Juni 2013 6

Forschung und Entwicklung (I)

1) Wirkstoffforschung

− Suche nach Forschungszielen

− Suche nach Wirkstoffkombinationen

• Biotechnologie

• chemisches Zusammenschütten verschiedener Substanzen

• unendliche Reihen von Tests

− 2-3 Jahre für 10-15 potentielle Wirkstoffe aus 10.000


− 2-3 Jahre für 10-15 potentielle Wirkstoffe aus 10.000

2) Vorklinische Testphase (2-3 Jahre)

− Tierversuche: Wie verhält sich der potentielle Wirkstoff im Organismus?

• Verteilung im Körper

• Veränderungen des Stoffes im Körper

• Ausscheidung des Stoffes

� Patentierung des potentiellen Wirkstoffes

3) Klinische Studien

− Sicherheit/ Verträglichkeit (Phase I):

an Freiwilligen (60-80 Personen), Grenze der Unverträglichkeit, 25% Erfolgschance (0,5-1 Jahr)

− Therapeutische Wirksamkeit (Phase II):

Test am Patienten (100-500 Personen), 30-40% Erfolg (1-2 Jahre)

Forschung und Entwicklung (II)

Test am Patienten (100-500 Personen), 30-40% Erfolg (1-2 Jahre)

− Absicherung der Wirksamkeit /Sicherheit (Phase III):

bis zu 5000 Patienten, Nachweis der Unbedenklichkeit, generelle Wirksamkeit (normalerweise gegenüber Placebo (!) ) (1-3 Jahre)

� 3-9 Jahre, Wahrscheinlichkeit, dass ein Wirkstoff alle Phasen erfolgreich übersteht: 6%


Publikation von klinische Studien

EU-Ebene - European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EUDRA-CT)

− 2004 Einrichtung der Datenbank durch die EMA: alle in der EU durchgeführten klinischen AM-Studien müssen registriert werden

− zentrale Identifizierungsmöglichkeit für eine klinische Studie in Europa: EudraCT-Nummer

− März 2011: Freischaltung der für die Öffentlichkeit freigegebenen Daten (Informationen über pädiatrische klinische Studien und über Studien der Phasen

Forschung und Entwicklung (III)

(Informationen über pädiatrische klinische Studien und über Studien der Phasen II–IV an Erwachsenen)

Deutschland §42b AMG (AMNOG)

− Seit 2011: Hersteller müssen „alle Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen“ binnen sechs Monaten nach der Zulassung eines neuen Medikaments der zuständigen Bundesoberbehörde zur Eingabe in die entsprechende Datenbank zur Verfügung gestellt werden

− Kritikpunkt: betrifft nur ausgewählte Studien• ältere Studien?

• Einschränkung auf „konfirmatorische“ (Phase III) Studien


05. Juni 2013 Management im Gesundheitswesen III: Industrie 10http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html

Bei der Beantragung der Zulassung kann der Hersteller eines Arzneimittels zumeist zwischen drei Verfahren wählen:

• Das europäische Verfahren bei der EMA, das so genannte Zentrale Zulassungsverfahren, ermöglicht die Zulassung des Arzneimittels in allen EU-Mitgliedsstaaten gleichzeitig.

Es ist verpflichtend für biotechnologisch hergestellte Produkte und Arzneimittel

Zulassung von Arzneimitteln I

11

Es ist verpflichtend für biotechnologisch hergestellte Produkte und Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen („Orphan drugs“), seit 2005 auch für alle neuen Präparate gegen AIDS, Krebs, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer) sowie, seit 2008, Produkte gegen andere Viruserkrankungen und Autoimmunerkrankungen.

• Im Nationalen Zulassungsverfahren …

• …, das so genannte Dezentrale Zulassungsverfahren, …

Management im Gesundheitswesen Industrie05. Juni 2013 11

Bei der Beantragung der Zulassung kann der Hersteller einesArzneimittels zumeist zwischen drei Verfahren wählen:

• …, das so genannte Zentrale Zulassungsverfahren, …

• Im Nationalen Zulassungsverfahren vom BfArM erfolgt lediglich die Erteilung der Zulassung für den deutschen Markt. Nach §27 AMG muss eine Entscheidung innerhalb von sieben Monaten getroffen werden, wobei der Ablauf der Frist

Zulassung von Arzneimitteln II

12

innerhalb von sieben Monaten getroffen werden, wobei der Ablauf der Frist während der Behebung von Mängeln an den Zulassungsunterlagen gehemmt ist.

Nach der nationalen Zulassung in Deutschland ist eine Zulassung in anderen Mitgliedsstaaten der Europäischen Union im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung möglich.

• …, das so genannte Dezentrale Zulassungsverfahren, …


• …, das so genannte Zentrale Zulassungsverfahren, …

• Im Nationalen Zulassungsverfahren …

• Das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, das so genannte DezentraleZulassungsverfahren, ermöglicht die Übertragung einer nationalen Zulassungeines Arzneimittels auf andere EU-Mitgliedsstaaten.

Zulassung von Arzneimitteln III

Die Anerkennung der Zulassung im anderen Mitgliedsland muss innerhalb von90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts der dortigen Zulassungsbehörde erfolgen, es sei denn, dass schwerwiegende Gründe dagegen sprechen (AMG).

Management im Gesundheitswesen Industrie05. Juni 2013 13

Entwicklung der kapitalisierten Kosten für vorklinische und klinische Tests pro zugelassenes neues Medikament

467 600

700

800

900

Mio

. USD

(zu

Pre

ise

n v

on

20

00

)

Total

Die Entwicklung neuer Medikamente ist teuer undin den letzten Jahrzehnten stark gestiegen

Vorklinisch

14

Quelle: DiMasi et al. (2003): The Price of Innovation, Journal of Health Economics 22: 151-185

138214

318 335

467

802

54

84

104

0

100

200

300

400

500

1979 1991 2003

Mio

. USD

(zu

Pre

ise

n v

on

20

00

)

Klinisch


Patentschutz vor Patentschutz vor ZulassungZulassung

Patentschutz nach ZulassungPatentschutz nach Zulassung

Forschung & Entwicklung

Vermarktung mitPatentschutz

Regulatorische Antwort I: Patentschutz

SPC

SPC: „Supplementary Protection Certificate“

Patent-anmeldung

desWirkstoffes

Arzneimittel-zulassung

Ablauf regulärerPatent-schutz

0 ca. 10 20 Max. 25

AblaufSPC

Jahre

15

Max. 15 J.


Bevölkerung

Industrielle Arzneimittelforschung orientiert sich nicht am Bedarf, sondern an der Gewinnerwartung

Pharmamarkt (Umsatz)

16

www.bukopharma.de

EU, USA, Japan, Kanada

Afrika, Asien, Lateinamerika


Mature TAs

Sexual Health

Signs of Aging

Obesity

Depression

Smoking Cessation

OsteoporosisHormone Tx

WeightControl

COPD

high

In

no

vati

on

Therapy Area ‘Heat Map’

Diabetes

Parkinson High-MortalityCancers

Stroke

Alzheimer

HIV

MI

Psychoses

Rheuma (RA)

Mature TAs

Sexual Health

Signs of Aging

Obesity

Depression

Smoking Cessation

OsteoporosisHormone Tx

WeightControl

COPD

high

In

no

vati

on

Therapy Area ‘Heat Map’

Diabetes

Parkinson High-MortalityCancers

Stroke

Alzheimer

HIV

MI

Psychoses

Rheuma (RA)

Der Fortschritt in der Pharmaforschung zielt auf bestimmte ‚Targets‘ in Spezialmärkten

Anti-bacterials

Fertility Control

UlcerControl

Allergy

HematologyLone

HTN, HL

Depression & Anxiety

Anemia

Sleep

IBD

UUIAsthma

OA/Pain

incremental

In

no

vati

on

low highUnmet Medical Need

Lower MortalityCancers

CHF, Arrhythmia

Psychoses

Anti-bacterials

Fertility Control

UlcerControl

Allergy

HematologyLone

HTN, HL

Depression & Anxiety

Anemia

Sleep

IBD

UUIAsthma

OA/Pain

incremental

In

no

vati

on

low highUnmet Medical Need

Lower MortalityCancers

CHF, Arrhythmia

Psychoses

Source: IMS Study New Commercial Models 2008 in 8 Healthcare Markets (US, CAN, EU 5, Japan)

17Management im Gesundheitswesen III: Industrie05. Juni 2013

HIV

Oncologie

Antidiabetika

Atemwegs-

medikamente

4%

6%

8%

10%

12%P

RO

GN

OS

E W

AC

HS

TU

M +

/-%

p.a

.

20

08

-20

13

Innovationfördert Wachstum

in der Onkologie

Onkologie mit umfangreicherPipeline

Therapeutic Classes: Share of Growth vs. Pipeline

Pharma Wachstumstreiber Nr. 1: Onkologie(IMS Health Pharma Marktprognose)

Quelle: MIDAS®, IMS Therapy Forecaster June 2009; 9 key markets-only; IMS R&D Focus Jun 2009

ZNS

Magenmittel

Herz-

Kreislauf

Osteoporose

medikamente

-6%

-4%

-2%

0%

2%

-100 0 100 200 300 400 500 600

PIPELINE PHASE II BIS REGISTRIERUNG

PR

OG

NO

SE

WA

CH

ST

UM

+/

-% p

.a.

20

08

-20

13

Kreisgröße=Umsatzprognose € in

2013

18Management im Gesundheitswesen III: Industrie05. Juni 2013

Arzneimittelprojekte der vfa-Mitgliedermit Aussicht auf Erfolg bis 2015

Verteilung auf verschiedene med. Gebiete (Projektanzahl: 359)


Quelle: vfa Statistics 2011 und die dort angegeben Quellen

Regulatorische Antwort II: Orphan Drug-Status

• für Krankheiten, die weniger als 5/ 10.000 Personen in EU betreffen (und andere Krankheiten, bei denen sich Forschung sonst nicht lohnt, z.B. für Kinder)

• Anreize

• Marktexklusivität für entsprechende Indikation für 10 Jahre ab Zulassung

• Reduzierte Zulassungsgebühren


HIVHIV-- Infektionen Infektionen 20032003

Gegenargument 1: Patentschutz verhindertfür viele Menschen den Zugang zu Medikamenten

21

SubSub--

Saharan Saharan

AfricaAfrica

30 30

MillionenMillionenWeltweit:Weltweit:

42 Millionen42 Millionen


� Medikamente für eine Jahrestherapie:10.000 US $ pro Person(Markenprodukte, USA, Dreier-Kombinationstherapie)

� Zur Verfügung stehen im südlichen Afrika:8 US $ durchschnittlich pro Jahr/Person

Unbezahlbar krank?

22

www.bukopharma.de

Ursache:

� Monopol führt zu hohen Preisen

� TRIPS-Abkommen der WTO:20-jähriger Patentschutz auf Medikamente

� Preissenkung auf 150$ durch indische Generika


Gegenargument 2: Pharmaindustrie liefert trotz Patentschutz wenig innovative Produkte


� Die meisten „Innovationen“ bringen keinen therapeutischen Fortschritt

� Schein-Innovation: geringfügige VeränderungenZiel: Erneuerung des Patentschutzes, Erhöhung des Marktanteils

Neu (und patentgeschützt) = besser?

24

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� Enormer Werbeaufwand drückt Produkte auf den Markt

� Grund für Health Technology Assessment, 4. Hürde etc.


WIRKUNG(Effectiveness)

EFFIZIENZ(Efficiency)

$$$ ?$$$$

"Funktioniert es?" "Nutzt es?"

WIRKSAMKEIT(Efficacy)

Homogene Patientengruppen

Inhomogene Patientengruppen

SicherheitVerträglichkeit

Zulassung vs. 4. Hürde

25

Ressourceneffekt

"Wieviel Nutzen bei

wie hohen Kosten?"

Kosten-Nutzenbewertung aus Sicht verschiedener

Perspektiven

BLACK BOX"Funktioniert es?" "Nutzt es?"

Klinisch-pharmakologischer

EffektWirkung auf Symptome

Wirkung auf Symptome im

täglichen Leben

Therapeutischer Effekt

Zulassung (AMG)

GKV-Leistungskatalog (SGB V, RL des G-BA)


Wirk-stoff

Entwicklung PatentinhaberVermarktungund Gewinn

AZTMichigan Cancer

FoundationGlaxoSmith Kline GlaxoSmith Kline

ddI NIH NIH Bristol-Myers Squibb

Gegenargument 3: Echte Innovationenkommen selten aus der Industrie – hier: AIDS-Wirkstoffe

26

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ddI NIH NIH Bristol-Myers Squibb

ddCMichigan Cancer

FoundationUSA Hoffmann-La Roche

AbacavirUniversity of Minnesota

BorroughsWellcome

GlaxoSmith Kline

d4TMichigan Cancer

FoundationYale University Bristol-Myers Squibb


Nationaler Arzneimittelmarkt

Pharmakovigilanz

Großhandelsvertrieb

Der nationale Arzneimittelmarkt:zwischen EU-Recht und Sozialversicherungsrecht

EU

Marktzulassung

PatentschutzSiehe letzte VL: Der

europäischen AM-Markt, Rahmen-RL; EMA

Großhandelsvertrieb

Einstufung

Werbung

Verschreibung & Abgabe

Gewinnkontrollen

Direkte Preiskontrollen

GKV/NHS

Preissetzung �� direkt und indirekt

(Fest-/ Höchstbeträge)

Erstattung (Positiv-, Negativlisten,

Zuzahlungen, Budgets)

Verschreibung & Abgabe


• Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG): regelt Zulassung sowie Transport- und Lagerungsvorschriften,

• SGB V regelt den Anspruch der GKV-Versicherten auf Versorgung mit

Arzneimitteln und ist rechtliche Grundlage für regulative bzw. kosten-

dämpfende Eingriffe in den GKV-Arzneimittelmarkt ist (� Regulation II)

• Weitere rechtliche Rahmenbedingungen für den Arzneimittelmarkt sind

Rechtliche Vorschriften auf nationaler Ebene

28

• Weitere rechtliche Rahmenbedingungen für den Arzneimittelmarkt sind u.a.:- Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV)- Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV)- Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV)- Heilmittelwerbegesetz (HWG)- Betäubungsmittelgesetz (BtMG)- Heilberufsgesetze der Länder


Inhalt des Arzneimittelgesetzes

• Anforderungen an Arzneimittel, Herstellung und Zulassung

• Schutz der Bevölkerung vor Risiken, die mittels allgemeiner

• Lebenserfahrung allein nicht eingeschätzt werden können

• Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung (§40-42)

• Abgabe von Arzneimitteln


• Abgabe von Arzneimitteln

• Apothekenpflicht, Inverkehrbringen (§43)

• Verschreibungspflicht (§48)

• Sicherung und Kontrolle der Qualität

• Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken

• Haftung für Arzneimittelschäden

• Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

• Prinzipiell: Arzneimittel = apothekenpflichtig

• Ausnahmen:

• AM ist nicht zur Behandlung von Krankheiten, Leiden,

Körperschäden oder krankhaften Beschwerden deklariert,

• Vitamine in niedriger Dosierung, natürliche Heilwässer,

Heilerde, Bademoore, Pflaster und Brandbinden,

Apothekenpflicht

30

• Desinfektionsmittel zum äußeren Gebrauch oder zur

Anwendung in der Mundhöhle

�Einzelheiten regelt die Verordnung über apothekenpflichtige und

freiverkäufliche Arzneimittel (die u.a. auch Mittel gegen Husten

und Heiserkeit, Abführmittel und solche gegen Hühneraugen

freigibt)

• Selbstbedienung von apothekenpflichtigen AM ist nicht gestattet


• 2001/83/EG, Artikel 13(2): „Die Mitgliedstaaten schaffen ein besonderes

vereinfachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel im

Sinne des Artikels 14.“

• Begründung : „Angesichts der Besonderheiten …, wie etwa ihrer sehr

geringen Wirkstoffkonzentration, und der Schwierigkeit der Anwendung der

herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen Versuchen erscheint es

Besonderheiten bei Homöopathika

herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen Versuchen erscheint es

wünschenswert, ein besonderes vereinfachtes Registrierungsverfahren …

vorzusehen, die ohne therapeutische Indikation und in einer

Zubereitungsform und einer Dosierung, die kein Risiko für den Patienten

darstellen, in Verkehr gebracht werden.“

• in Deutschland durch AMG so umgesetzt

• Homöopathische AM unterliegen immer der Apothekenpflicht

31Management im Gesundheitswesen: Industrie05. Juni 2013 31

1. Verschreibungspflichtige Arzneimittel (AMG § 48)

- Arzneimittel, die auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Gesundheit des

Menschen gefährden können, wenn sie nicht unter ärztlicher Kontrolle sind

- Arzneimittel, die missbräuchlich angewendet werden können, z.B.

Schmerzmittel, Schlafmittel und Psychopharmaka

Verordnungspflicht

32

2. Betäubungsmittel (BtMG)


Regulierungsinstrumente: Wirkungsebenen und Ansatzpunkte

Ansatzpunkte

WirkungsebenenPreis/ Kosten

Kosten undQualität

Wirksamkeit und therapeutische Qualität

Makroebene:Gesamter GKV-Arznei-mittel-Markt, alle Kassen bzw. Leistungserbringer, Hersteller, Apotheken

• GKV-Negativliste

Erweiterung der Tabelle erfolgt in der nächsten

Stunde

33

Mesoebene: Gruppen von Ärzten und Patienten, Kassenarten, Indikationsgebiete, Arzneimittelgruppen

• Arzneimittelrichtlinien• Einschränkung der

Verordnungsfähigkeit aufeinen Teil der Patientenoder Indikationsgebiete

Mikroebene:Einzelne Ärzte, Patienten,Kassen, Hersteller, Indikationen, Arzneimittel

Quelle: Cassel D, Wille E (2006): Markt- und wettbewerbstheoretische Analyse der Regulierung des GKV Arzneimittelmarktes. Teil 3 des Gutachtens im Auftrag desBundesministeriums für Gesundheit. Steuerung der Arzneimittelausgaben und Stärkung des Forschungsstandortes für die pharmazeutische Industrie. Iges, Cassel, Wille, WIdO.


Stunde

Documents

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