INFANTILES STXBP1

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Universidad de JaénCentro de Estudios de Postgrado

Trabajo Fin de Máster

GENOTIPO Y RESPUESTA

FARMACOLÓGICA EN LAS

ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS

INFANTILES Y EN EL SÍNDROME

STXBP1.

Alumno/a: Paula Gregorio Pablos

Tutor/a: Francisco José Esteban Ruiz

Dpto: Biología Experimental

Julio de 2020

UNIVERSIDAD DE JAÉN

MÁSTER EN BIOTECNOLOGÍA Y BIOMEDICINA

TRABAJO FIN DE MÁSTER

GENOTIPO Y RESPUESTA FARMACOLÓGICA

EN LAS ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS

INFANTILES Y EN EL SÍNDROME STXBP1.

Alumno/a: Paula Gregorio Pablos Tutor/a: Francisco José Esteban Ruiz

2

Resumen

Las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas son un conjunto de encefalopatías

epilépticas graves asociadas con la edad, caracterizadas por presentar epilepsia en las

primeras semanas o meses de vida, espasmos tónicos y un patrón de brote-supresión en el

electroencefalograma. Estos síndromes suelen estar acompañados por un retraso en el

desarrollo y un deterioro intelectual. Dentro de esta agrupación encontramos el síndrome

STXBP1, cuyas anomalías fenotípicas principales son la discapacidad intelectual, la

epilepsia y los trastornos del movimiento. En la actualidad, estos síndromes son difíciles de

diagnosticar y no tienen cura, por lo que su tratamiento se centra principalmente en paliar

los síntomas. El objetivo principal de este trabajo es establecer una relación entre el

genotipo y la respuesta farmacológica de las personas con EIEE y en concreto, del

síndrome STXBP1, con el fin de poder ofrecer un tratamiento personalizado. Para alcanzar

este objetivo, construimos redes de interacción con los genes asociados a las EIEE y sus

fármacos asociados, realizamos un estudio detallado de los fármacos prescritos y

analizamos la prevalencia de las mutaciones en la población relacionándola con el número

de fármacos asociados. Los resultados obtenidos muestran que los fármacos más

empleados en el tratamiento de las EIEE son los antiepilépticos, en concreto los de primera

generación. Además, este estudio evidencia la falta de información actual sobre las

respuestas farmacológicas y la incidencia de las mutaciones de las EIEE en la población, lo

que dificulta las investigaciones en este ámbito.

Palabras clave: EIEE, STXBP1, antiepilépticos, respuesta farmacológica.

3

Abstract

Early childhood epileptic encephalopathies are a group of severe epileptic encephalopathies

associated with age, characterized by presenting epilepsy in the first weeks or months of life,

tonic spasms and a suppression-burst pattern on the electroencephalogram. These

syndromes are often accompanied by delayed development and intellectual decline. Within

this group we find the STXBP1 syndrome, whose main phenotypic abnormalities are

intellectual disability, epilepsy and movement disorders. Currently, these syndromes are

difficult to diagnose and have no cure, so their treatment is mainly focused on relieve the

symptoms. The main objective of this work is to establish a relationship between the

genotype and the pharmacological response of people with EIEE and, specifically, of

STXBP1 syndrome, in order to be able to offer personalized treatment. To achieve this goal,

we built interaction networks with the genes associated with the EIEE and their associated

drugs, we carried out a detailed study of the prescribed drugs and we analyzed the

prevalence of mutations in the population, relating it to the number of associated drugs. The

results obtained show that the drugs most used in the treatment of EIEE are antiepileptics,

specifically those of the first generation. Furthermore, this study evidences the lack of current

information on pharmacological responses and the incidence of EIEE mutations in the

population, which makes research in this area difficult.

Keywords: EIEE, STXBP1, antiepileptics, pharmacological response.

4

Índice1. Introducción............................................................................................................................6

1.1 Encefalopatía epiléptica infantil temprana.......................................................................61.2 Encefalopatía epiléptica STXBP1..................................................................................10

2. Objetivos...............................................................................................................................143. Materiales y métodos............................................................................................................15

3.1 Extracción de información.............................................................................................153.2 Construcción de redes de interacción.............................................................................153.3 Estudio de prevalencia poblacional................................................................................153.4 Análisis de los fármacos prescritos en las EIEE.............................................................16

4. Resultados.............................................................................................................................174.1 Redes de interacción.......................................................................................................184.2 Análisis de prevalencia poblacional...............................................................................234.3 Análisis de los fármacos prescritos................................................................................29

5. Discusión...............................................................................................................................326. Conclusiones.........................................................................................................................337. Bibliografía...........................................................................................................................348. Anexo I..................................................................................................................................399. Anexo II.................................................................................................................................4210. Anexo III.............................................................................................................................6911. Fuentes de financiación.......................................................................................................7112. Curriculum Vitae.................................................................................................................71

5

1. Introducción

1.1 Encefalopatía epiléptica infantil temprana

La encefalopatía epiléptica (EE) se puede definir como aquella actividad epiléptica que

participa en el deterioro cognitivo, conductual y psicomotor del cerebro en desarrollo

(Duszyc et al., 2015). También se caracteriza por la aparición de convulsiones intratables

y anormalidades en el electroencefalograma (EEG), y los pacientes experimentan un daño

severo con un alto riesgo de comorbilidades y mal pronóstico (Nashabat et al., 2019;

Zhong et al., 2019).

La encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE, por sus siglas en inglés) y la

encefalopatía mioclónica temprana (EME) comprenden un grupo de encefalopatías

epilépticas de inicio temprano de tipo brote-supresión (EOEE-SB) (Olson et al., 2017).

Ambos tipos de encefalopatías epilépticas comparten características como: (i) la edad de

inicio; (ii) el patrón brote-supresión (brotes de alto voltaje de ondas lentas mezcladas con

picos multifocales, alternando con fases de supresión isoeléctrica (Lemattre et al., 2019))

en el electroencefalograma (EEG); (iii) y un retraso psicomotor severo y pronóstico grave,

lo que hace difícil su identificación.

Entre los puntos clave para discernir las EIEE de las EME se encuentran la etiología, el

tipo de crisis epilépticas -que prevalece en las primeras crisis clínicas-, la influencia de la

vigilia y el sueño durante el patrón brote-supresión (BS) en el EEG, así como la amplitud

de la fase de estallido y de supresión. Las EIEE suelen presentar convulsiones tónicas en

su inicio, su principal etiología son anormalidades cerebro-estructurales, su patrón BS en

los EEG no está influenciado por los estados de vigilia y sueño, y a veces se puede

observar una mayor amplitud de la fase de brote y una menor duración de la fase de

supresión en los EEG, en comparación con los casos de EME. Sin embargo, las EME se

suelen presentar en forma de convulsiones mioclónicas en el inicio de la enfermedad,

están más relacionadas con trastornos metabólicos y el patrón BS predomina durante el

sueño (Djukic et al., 2006; Chen et al., 2001; Al-Futaisi et al., 2005).

En 1976 Ohtahara et al. describieron por primera vez una EIEE con un patrón de BS en el

EEG (Djukic et al., 2006). En 1987, Clarke confirmó en once pacientes las características

de esta enfermedad y la nombró síndrome de Ohtahara (Aviña &Hernández, 2007).

Finalmente, en 2001, la liga internacional contra la Epilepsia (ILAE) incluyó este síndrome

6

como una entidad específica dentro de las EIEE (Engels, 2001), aunque aún en la

actualidad se sigue hablando de síndrome de Ohtahara para referirse a las EIEE (Tavyev

Asher & Scaglia, 2012). Históricamente, las EIEE se clasificaron en cinco síndromes

principales: síndrome de Ohtahara, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut,

síndrome de Dravet y síndrome de Landau-Kleffner (Nashabat et al., 2019).

Las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas agrupan las formas más graves de

encefalopatías epilépticas relacionadas con la edad (Lemattre et al., 2019). Los

síndromes que agrupa se caracterizan por presentar epilepsia intratable en las primeras

semanas o meses de vida, ya que más del 75% se manifiesta antes del primer mes de

vida (Alsahli et al., 2018), con espasmos tónicos y un patrón de BS en el EEG (Tavyev

Asher & Scaglia, 2012) durante la vigilia y el sueño. El curso clínico generalmente se

acompaña de un paro concomitante en el crecimiento cerebral que resulta en microcefalia

y atrofia cerebral (Tavyev Asher & Scaglia, 2012), un retraso en el desarrollo, profundo

deterioro intelectual, progreso hacia un grave deterioro psicomotor y muerte prematura

(Ostrander et al., 2018).

Los síndromes que agrupan las EIEE tienen una etiología muy variable, aunque se

presume que la mayoría de los casos de EIEE tienen una base genética (Ostrander et al.,

2018). Además, presentan otras variables como la edad de inicio, la gravedad, el tipo de

convulsiones, los patrones de EEG y otros síntomas asociados como trastornos del

espectro autista (TEA) (Nashabat et al., 2019). El EIEE es un grupo genéticamente

heterogéneo y gracias a la identificación de numerosos genes asociados a las EIEE en

los últimos años, mediante las secuenciaciones de nueva generación (NGS), se ha

avanzado en la compresión de su patogénesis (Zhong et al., 2019). En la actualidad, se

han identificado unos 85 genes asociados a las EIEE, según la bases de datos Mendelian

Inheritance in Man (OMIM) (www.omim.org).

La prevalencia de EIEE no está clara y solo afecta a un subconjunto de todos los bebés

con convulsiones, concretamente alrededor de 1.2 de cada 1000 nacidos vivos

(Ostrander et al., 2018). Por otro lado, las EIEE se asocian con una morbilidad y

mortalidad elevada debido a que la mayoría de los niños mueren en los primeros dos

años de vida y aquellos que sobreviven desarrollan farmacorresistencias (Chen et al.,

2018) y discapacidades intelectuales muy graves (Lemattre et al., 2019).

7

http://www.omim.org/

La elevada morbi-mortalidad asociada a las EIEE hace imprescindible un rápido

diagnóstico. El proceso diagnóstico de los síndromes epilépticos, en pacientes de corta

edad, consiste en realizar una buena anamnesis y una exploración física general y

neurológica que nos permita observar la presencia de encefalopatía (Fons-Estupiña,

2018). Para conocer la causa etiológica es necesario, además, la realización de otros

estudios complementarios como la neuroimagen, vídeo-EEG, estudios metabólicos y/o

estudios genéticos.

En las EIEE, un diagnóstico etiológico precoz basado en un estudio genético puede

proporcionar información detallada de la enfermedad, necesaria para determinar el

tratamiento más adecuado para el paciente. Además, permite dotar a las familias de la

información necesaria para la toma de decisiones y el cuidado del paciente (Olson et al.,

2017). En definitiva, las pruebas genéticas tempranas y eficientes puede cambiar

significativamente la práctica clínica y el resultado, en beneficio del paciente con EIEE

(Johannesen et al., 2020; Lee et al, 2020).

Actualmente, no existe cura para las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas, por

lo que el tratamiento que reciben estos pacientes es sintomático; es decir, se limita a

tratar las manifestaciones de la enfermedad. El tratamiento consiste principalmente en

antiepilépticos que pueden ir asociados a otro tipo de fármacos en caso de presentar

otros síntomas, como analgésicos, antipsicóticos, antidepresivos o somníferos. Muchos

de los pacientes acaban desarrollando, a largo plazo, resistencias al tratamiento

antiepiléptico. Esta resistencia puede deberse a causas farmacocinéticas que generen

concentraciones insuficientes del fármaco en el lugar de acción o a causas

farmacodinámicas que hacen ineficaz al antiepiléptico (Armijo et al., 2006). En los

pacientes con EIEE en los que la epilepsia no responde a los antiepilépticos, el

tratamiento de elección es la dieta cetogénica (Turkdogan et al., 2019).

Los fármacos antiepilépticos (FAE), también conocidos como anticonvulsivantes, son el

principal tratamiento de la epilepsia, debido a que garantizan un buen control de las crisis

epilépticas en aproximadamente el 70% de los niños (Sankaraneni & Lachhwani, 2015).

Desde la introducción de la fenitoína, en 1938 por Merritt y Putnam (Perucca, 2019), se

han ido diseñando y comercializado nuevos FAE, que a día de hoy se clasifican en 3

generaciones.

8

Los FAE clásicos o de primera generación son aquellos que se comenzaron a

comercializar desde 1938 hasta aproximadamente 40 años después; la mayoría de las

acciones farmacológicas antiepilépticas de estos fármacos se descubrió de forma

inesperada (Brodie, 2010).

Tras una etapa de estancamiento en el diseño de nuevos fármacos antiepilépticos,

surgieron los FAE de segunda generación, los cuales mejoraron en eficacia, menor

número de interacciones y tolerabilidad a los anteriores (Armijo et al., 2006). Finalmente,

surgieron los fármacos de tercera generación, con la finalidad de reducir las resistencias a

los FAE y actuar sobre la epileptogénesis (García-Peñas & Domínguez-Carral, 2012).

Dentro de la tercera generación de FAE diferenciamos dos grupos: los que implican

nuevos mecanismos y/o estructuras químicas, y los diseñados como análogos y

derivados de otros antiepilépticos ya existentes (García-Peñas & Domínguez-Carral,

2012). A pesar del variado arsenal terapéutico, actualmente los FAE de primera

generación se emplean como primera opción de tratamiento para muchas crisis

epilépticas, y los FAE de segunda generación son la primera opción en el tratamiento de

la epilepsia en pacientes de corta edad (Alonso & Lauzán, 2013).

Figura 1. Clasificación de los fármacos antiepilépticos por generaciones.

A pesar de que la identificación de la etiología genética de las EIEE ha mejorado nuestra

comprensión sobre ellas a nivel molecular, sigue sin establecerse una relación entre el

9

genotipo y el fenotipo (Nashabat et al., 2019) lo que dificulta un rápido diagnóstico de la

enfermedad y el inicio temprano en el tratamiento adecuado para el paciente.

1.2 Encefalopatía epiléptica STXBP1

En 2008, Saitsu et al. describieron por primera vez mutaciones en el gen STXBP1 en

pacientes con EIEE. Las descripciones de los pacientes con encefalopatía epiléptica

STXBP1 (EIEE4, OMIM 612164) incluían epilepsia de inicio muy temprano, dificultades

motoras y retraso psicomotor (Murillo, 2020). STXBP1 es un gen localizado en el brazo

largo del cromosoma 9, en la posición 34.11. Está formado por 20 exones (Al Mehdi et al.,

2019) y codifica la proteína de unión a sintaxina 1 (STXBP1, también conocida como

MUNC18-1), miembro de la familia de las proteínas SEC1, conservada evolutivamente

(Yamashita et al., 2016; O'Brien et al., 2019; Ortega-Moreno et al., 2016).

La proteína STXBP1 está formada por 603 aminoácidos distribuidos en 3 dominios, y se

expresa de forma ubicua en todo el cerebro (O'Brien et al., 2019). STXBP1 regula el

proceso de exocitosis de las vesículas sinápticas favoreciendo la formación del complejo

SNARE (receptor de proteína de unión al factor sensible a N-etilmaleimida soluble),

compuesto por la proteína sinaptobrevina situada en la membrana de la vesícula

sináptica y las proteínas de membrana SNAP25 y sintaxina-1 (Al Mehdi et al., 2019), todo

ello, mediante la unión específica a la sintaxina-1, cambiando su conformación y

regulando con ello al complejo SNARE (Ortega-Moreno et al., 2016) (Figura 2).

Figura 2. Función de la proteína STXBP1 en la formación del complejo SNARE (Suri et al., 2017).

10

En una mutación heterocigótica del gen STXBP1, se ve reducida la expresión de la

proteína STXBP1 y, por consiguiente, se produce una depresión sináptica en las

neuronas glutamatérgicas, principalmente en las GABAérgicas, lo que conduce a una

hiperexcitabilidad y a una actividad epiléptica anormal (Stamberger et al., 2016; Cogliati

et al., 2019). En ratones, se ha observado que la eliminación homocigótica de STXBP1

produce un bloqueo total en la transmisión sináptica y disminuye en gran medida la

supervivencia neuronal, lo que lleva a la neurodegeneración (Patzke et al., 2015).

En un primer momento, con el fin de delimitar los síntomas de los pacientes con

encefalopatía epiléptica STXBP1, se describieron 3 anomalías fenotípicas clave: la

discapacidad intelectual (ID), la epilepsia y los trastornos del movimiento (Uddin et al.,

2017). Hoy en día, se sabe que la epilepsia no es una característica definitoria del

síndrome, sino una manifestación más de una amplio conjunto de síntomas que se

presentan de forma variable, ya que algunas personas que presentan mutación en

STXBP1 no han manifestado la epilepsia en ningún momento (Murillo, 2020). Dentro de

este amplio conjunto de síntomas podemos encontrar ataxia, temblores, hipotonía,

microcefalia, retraso en el lenguaje, hiperactividad, trastornos del espectro autista (TEA) y

estrabismos (O'Brien et al., 2019; Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016). Un meta-

análisis realizado por -Stamberger et al., en 2016-, con 147 pacientes con encefalopatía

STXBP1, encontró que el 95% de los pacientes presentaba epilepsia, por lo que este

síntoma no es una característica definitoria del síndrome, pero se presenta en un alto

porcentaje de los afectados.

En los pacientes con encefalopatía STXBP1 que presentan epilepsia, ésta se caracteriza

por una aparición temprana con espasmos tónicos, a menudo inmediatamente después

del nacimiento, y convulsiones intratables con actividad epiléptica multifocal en EEG

(Saitsu et al., 2008; Kovacevic et al., 2018). Este amplio fenotipo, en el que el grado de la

enfermedad no parece estar relacionado con la gravedad de las convulsiones y con la

edad de inicio de la epilepsia, hace pensar que este síndrome no pertenezca a la

clasificación de las encefalopatías epilépticas infantiles tempranas, si no más bien a un

trastorno del desarrollo neurológico (Cogliati et al., 2019).

Hoy día no existen datos de prevalencia del síndrome STXBP1 en España aunque

teniendo como referencia los datos de prevalencia de Stamberger et al. (1/91.862) y los

nacimientos al año en España según el INE (400.000), cada año deberíamos presentar 4

11

nuevos casos, lo que confirma que el síndrome STXBP1 pertenece a la categoría de

enfermedad rara (Murillo, 2020).

Tabla 1. Estimación de casos con síndrome STXBP1 en la población española menor de 19 años en 2017,

tomando como referencia los datos de prevalencia de Stamberger et al. . También se presenta el número de

casos reales identificados por comunidad autónoma en ese mismo año (Murillo, 2020).

En la actualidad no existen criterios de diagnóstico formales para identificar la

encefalopatía epiléptica STXBP1 (lo que favorece su infradiagnóstico) aunque se

considera en individuos con encefalopatías epilépticas de inicio temprano asociada una

discapacidad intelectual (Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016). En la mayoría de los

casos, las crisis epilépticas han sido la llamada de atención que ha permitido el rápido

diagnóstico del paciente; sin embargo en aquellos casos en los que no se presentan

epilepsia, el diagnóstico se ha dilatado en el tiempo afectando en la calidad de vida del

paciente (Murillo, 2020).

El tratamiento del síndrome STXBP1 se centra en las convulsiones con antiepilépticos,

fisioterapia y terapia ocupacional para tratar los problemas conductuales y locomotores

(Stamberger et al., 2016). Los fármacos antiepilépticos (FAE) más utilizados, por su buen

control de las crisis epilépticas, son el fenobarbital, ácido valproico y vigabatrina (Khaikin

& Mercimek-Mahmutoglu, 2016). También hay estudios que respaldan la buena respuesta

del levetiracetam pero solo es efectivo en algunos pacientes (Dilena et al., 2016). Aún así,

se estima que el 20% de las personas que padecen el síndrome STXBP1 requieren de

12

más de un FAE, y alrededor de un 25% terminan desarrollando farmacorresistencias

(Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016).

En la actualidad, aunque se han hecho progresos considerables que han ayudado a

conocer un poco más el síndrome STXBP1, aún no se han establecido unas pautas

diagnósticas claras y tampoco se ha creado un protocolo que permita elegir el tratamiento

adecuado según las características concretas de cada paciente. Todo ello repercute

finalmente en la calidad de vida de la persona, y de ahí la importancia de su

investigación. En este trabajo vamos a estudiar la relación existente entre el genotipo de

las EIEE y la respuesta farmacológica, lo que proporcionaría una mejor base para la

compresión de las EIEE y en concreto del síndrome STXBP1, y facilitaría la elección del

tratamiento más adecuado.

13

2. Objetivos

El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Máster es tratar de establecer una relación

entre el genotipo de las personas que padecen las EIEE y, en concreto, el síndrome

STXBP1, y la respuesta farmacológica a los diferentes fármacos, con el fin de poder

ofrecerles una medicina personalizada que mejore sus resultados clínicos y reduzca los

efectos secundarios, ganando en calidad de vida.

Los objetivos concretos son:

1. Construir redes de interacción que nos permitan visualizar la relación existente entre

los genes asociados a las EIEE y los fármacos relacionados.

2. Analizar la prevalencia poblacional de las mutaciones que se presentan en los genes

asociados a las EIEE.

3. Realizar un estudio detallado de los fármacos prescritos, haciendo más hincapié en

los fármacos antiepilépticos, con el objetivo de encontrar alguna línea de asociación.

14

3. Materiales y métodos

Para alcanzar los objetivos mencionados se han llevado a cabo diferentes análisis.

3.1 Extracción de información

En primer lugar, se procedió a realizar una selección de las bases de datos públicas

farmacogenéticas y farmacogenómicas, a través de las cuales recopilamos la información

de partida. La bases de datos seleccionadas fueron PharmGKB

(http://www.pharmgkb.org/), Drugbank (https://www.drugbank.ca/), CPIC

(https://cpicpgx.org/) y DGIdb (http://www.dgidb.org/contact). También se realizó una

búsqueda completa sobre todos los genes relacionados con las EIEE. La lista de genes

utilizada (Anexo 1) se obtuvo de la base de datos OMIM (https://omim.org/). La línea de

trabajo establecida puede verse reflejada en el siguiente diagrama de flujo:

3.2 Construcción de redes de interacción

Con el objetivo de visualizar las interacciones entre los genes implicados en las EIEE y

los fármacos prescritos de una forma esquemática, introducimos las dos listas obtenidas

por las bases de datos farmacogenéticas y farmacogenómicas, en el programa cytoscape

(http://www.cytoscape.org). Cytoscape es un software de código abierto que permite

visualizar e integrar redes complejas.

3.3 Estudio de prevalencia poblacional

Con el fin de conocer si los genes que presentan mayor cantidad de fármacos prescritos

poseen también una mayor incidencia de sus mutaciones en la población, llevamos a

15

http://www.cytoscape.org/

https://omim.org/

http://www.dgidb.org/contact

https://cpicpgx.org/

https://www.drugbank.ca/

http://www.pharmgkb.org/

cabo un estudio de prevalencia poblacional utilizando la base de datos SNPnexus (https://

www.snp-nexus.org/v4/). SNPnexus es una herramienta analítica de libre acceso dirigida

a interpretar y traducir los hallazgos obtenidos “in silico” (Dayem et al., 2018). Para los

polimorfismos de un nucleótido (SNP) conocidos, la herramienta proporciona la

frecuencia de alélica, gracias a los datos proporcionados por el Proyecto HapMap, el

Proyecto 1000 Genomes y la información obtenida de la base de datos de agregación

genómica (gnomAD) (Karczewski et al., 2020). Realizamos una consulta por lotes

utilizando el ensamblaje GRCh38/hg38 y dbSNP como identificador.

3.4 Análisis de los fármacos prescritos en las EIEE

Se realizó un estudio detallado de los fármacos prescritos en las EIEE, con el fin de poder

establecer una línea de tendencia en la prescripción y las características del antiepiléptico

más empleado. Partimos de los fármacos presentes en las listas generadas por las bases

de datos farmacogenéticas y farmacogenómicas, y los clasificamos según el código ATC

proporcionado por la base de datos PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/).

PubChem es la base de datos de información química de acceso libre más grande del

mundo, y está mantenida por el National Center for Biotechnology Information (NCBI).

16

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

https://www.snp-nexus.org/v4/

https://www.snp-nexus.org/v4/

4. Resultados

En primer lugar, se realizó una búsqueda exhaustiva de los 85 genes asociados a las EIEE y

de los 3 genes asociados a las encefalopatías epilépticas infantiles o de primera infancia

(Anexo 1) en las cuatro bases de datos seleccionadas, de los cuales sólo obtuvimos

información de 39 de los genes. La información extraída se agrupó en dos listas según la

información que aportaban las bases de datos.

Phenotype Gene Database

EIEE3 SLC25A22 DGIdb

EIEE6 SCN1A DGIdb/PharmGKB/CPIC/Drugbank

EIEE7 KCNQ2 DGIdb

EIEE9 PCDH19 PharmGKB

EIEE11 SCN2A DGIdb/PharmGKB

EIEE12 PLCB1 PharmGKB

EIEE13 SCN8A DGIdb/PharmGKB

EIEE14 KCNT1 DGIdb/PharmGKB

EIEE19 GABRA1 DGIdb/PharmGKB

EIEE24 HCN1 DGIdb

EIEE26 KCNB1 DGIdb

EIEE27 GRIN2B DGIdb/PharmGKB

EIEE28 WWOX DGIdb/PharmGKB

EIEE29 AARS DGIdb

EIEE30 SIK1 DGIdb

EIEE32 KCNA2 DGIdb


EIEE35 ITPA DGIdb/PharmGKB/CPIC


EIEE41 SLC1A2 DGIdb

EIEE42 CACNA1A DGIdb/PharmGKB

EIEE43 GABRB3 DGIdb

EIEE45 GABRB1 DGIdb/PharmGKB

EIEE46 GRIN2D DGIdb

EIEE50 CAD DGIdb

EIEE51 MDH2 DGIdb

EIEE52 SCN1B DGIdb

EIEE57 KCNT2 DGIdb/PharmGKB

17

EIEE58 NTRK2 DGIdb/PharmGKB

EIEE59 GABBR2 DGIdb/PharmGKB

EIEE62 SCN3A DGIdb

EIEE67 CUX2 PharmGKB

EIEE69 CACNA1E DGIdb/PharmGKB

EIEE70 PHACTR1 PharmGKB

EIEE71 GLS DGIdb

EIEE74 GABRG2 DGIdb/PharmGKB

IECEE1 PPP3CA DGIdb/PharmGKB

IECEE2 GABRB2 DGIdb/PharmGKB

IECEE3 ATP6V1A DGIdb

Tabla 2. Lista de los genes asociados a las EIEE presentes en las bases de datos seleccionadas.

4.1 Redes de interacción

Las dos listas generadas en el paso anterior (Anexo II y III) se introdujeron en la

herramienta de visualización Cytoscape con el fin de obtener las redes de interacción.

18

Figura 3. Red generada a partir de los datos recopilados en las bases de datos DGIdb y CPIC. Los nodos de

color morado representan los genes asociados a las EIEE y los nodos de color azul representan los fármacos

prescritos.

En la red de la figura 3 se encuentran representados los datos recopilados (genes -

fármaco - Interacción) de los 35 genes encontrados en las bases DGIdb y CPIC. La red

de interacción de la figura 3 y la tabla 3, nos muestran que de los 35 genes estudiados,

11 tienen un número de fármacos prescritos para tratar la sintomatología de los

19

síndromes con los que se relacionan, mucho mayor que el número de fármacos

asociados para los otros 24 genes.

Phenotype Gene Drugs

EIEE29 AARS 1

IECEE3 ATP6V1A 3

EIEE42 CACNA1A 10

EIEE69 CACNA1E 9

EIEE50 CAD 2

EIEE59 GABBR2 15

EIEE19 GABRA1 113

EIEE45 GABRB1 65

IECEE2 GABRB2 64

EIEE43 GABRB3 64

EIEE74 GABRG2 61

EIEE71 GLS 5

EIEE27 GRIN2B 60

EIEE46 GRIN2D 28

EIEE24 HCN1 4

EIEE35 ITPA 4

EIEE32 KCNA2 6

EIEE26 KCNB1 5

EIEE7 KCNQ2 7

EIEE14 KCNT1 3

EIEE57 KCNT2 5

EIEE51 MDH2 3

EIEE58 NTRK2 17

IECEE1 PPP3CA 2

EIEE6 SCN1A 63

EIEE52 SCN1B 1

EIEE11 SCN2A 60

EIEE62 SCN3A 60

EIEE13 SCN8A 59

EIEE30 SIK1 4

EIEE34 SLC12A5 2

EIEE41 SLC1A2 6

20

EIEE39 SLC25A12 1

EIEE3 SLC25A22 1

EIEE28 WWOX 2

Tabla 3. Genes asociados a las EIEE y el número de fármacos asociados correspondiente, presentes en las

bases de datos DGIdb y CPIC.

Figura 4. Red generada a partir de los datos recopilados en las bases de datos Drugbank y PharmGKB. Los

círculos de color morado representan los genes asociados a las EIEE y los círculos de color azul representan los

fármacos prescritos.

21

En la figura 4, se ve representada la red generada a partir de la información obtenida por

las bases de datos Drugbank y PharmGKB. Estas bases de datos, como se puede ver en

la red de interacción, en ocasiones proporciona información muy general sobre los

fármacos prescritos, ya que a veces hace referencia a los grupos farmacológicos y no a

los fármacos en concreto. A diferencia de las bases de datos anteriores, estas nos

aportan información sobre las variantes genéticas.

Phenotype Gene Entradas

EIEE6 SCN1A 6

EIEE9 PCDH19 1

EIEE11 SCN2A 2

EIEE12 PLCB1 1

EIEE13 SCN8A 1

EIEE14 KCNT1 17

EIEE19 GABRA1 2

EIEE27 GRIN2B 5

EIEE28 WWOX 3

EIEE35 ITPA 10

EIEE42 CACNA1A 1

EIEE45 GABRB1 2

EIEE57 KCNT2 1

EIEE58 NTRK2 10

EIEE59 GABBR2 2

EIEE67 CUX2 1

EIEE69 CACNA1E 1

EIEE70 PHACTR1 1

EIEE74 GABRG2 2

IECEE1 PPP3CA 1

IECEE2 GABRB2 1

Tabla 4. Genes asociados a las EIEE y el número de entradas encontradas en las bases de datos Drugbank

y PharmGKb.

En la tabla 4, encontramos los genes asociados a las EIEE presentes en las bases de datos

Drugbank y PharmGKb, así como su fenotipo y el número de entradas o resultados

encontrados por búsqueda, ya que estas bases no aportaban una información precisa sobre

los fármacos prescritos, sino más bien grupos farmacológicos.

22

4.2 Análisis de prevalencia poblacional

Con el fin de conocer si los genes que presentan mayor cantidad de fármacos

documentados poseen también una mayor incidencia de sus mutaciones en la población

y viceversa, nos planteamos un estudio de prevalencia poblacional utilizando la base de

datos SNPnexus. Los resultados obtenidos se muestran en las tablas 5 y 6.

Gene Drugs Allelic variants Minor Allele G.F.

AARS 1rs143370729 0.000200

rs786205157 NI

ATP6V1A 3

rs1553710694 NI

rs1553709380 NI

rs1553710664 NI

rs1553709855 NI

CACNA1A 10

rs886037946 NI

rs886037945 NI

rs886037944 NI

CACNA1E 9

rs886039323 NI

rs778291283 NI

rs12131800 NI

rs1558308998 NI

rs869312920 NI

CAD 2

rs62130681 NI

rs1057519262 NI

rs751610198 NI

rs769567624 NI

GABBR2 15

rs1554689320 NI

rs1554689315 NI

rs1554689319 NI

GABRA1 113

rs587777307 NI

rs587777309 NI

rs587777308 NI

GABRB1 65rs886039818 NI

rs886039817 NI

GABRB2 64 rs1554094145 NI

rs1554094149 NI

rs1554093885 NI

23

rs1554093894 NI

rs606231468 NI

GABRB3 64

rs886037941 NI

rs886037940 NI

rs886037939 NI

rs886037938 NI

GABRG2

61

rs796052508 NI

rs796052505 NI

rs397514737 NI

GLS 5

rs1558972120 NI

rs1559310284 NI

rs1558971345 NI

GRIN2B 60rs672601378 NI

rs672601377 NI

GRIN2D 28

rs1569064110 NI

rs1569065866 NI

rs1569065861 NI

rs886040861 NI

HCN1 4

rs1057519547 NI

rs1057519548 NI

rs587777495 NI

rs587777494 NI

rs587777493 NI

rs587777492 NI

rs587777491 NI

ITPA 4

rs1407446171 NI

rs746930990 NI

rs200086262 NI

KCNA2 6

rs786205232 NI

rs876657390 NI

rs786205231 NI

rs876657389 NI

KCNB1 5

rs587777849 NI

rs587777850 NI

rs587777848 NI

KCNQ2 7 rs587777219 NI

24

rs397514582 NI

rs397515420 NI

rs397514581 NI

rs74315392 NI

KCNT1 3

rs587777264 NI

rs886044717 NI

rs370521183 NI

rs397515404 NI

rs397515403 NI

rs397515402 NI

KCNT2 5 rs1060499537 NI

MDH2 3

rs782308462 NI

rs1057519567 NI

rs1057519566 NI

rs375002796 NI

NTRK2 17 rs886041091 NI

PPP3CA 2

rs1560570541 NI

rs1553923787 NI

rs199706529 0.000200

rs1553920374 NI

rs1553925558 NI

rs1553920376 NI

SCN1A 63

rs121918630 NI

rs121918629 NI

rs121918625 NI

rs121918624 NI

SCN1B 1rs931949929 NI

rs1135401736 NI

SCN2A 60

rs387906686 NI

rs387906685 NI

rs387906684 NI

rs387906683 NI

SCN3A 60

rs1553517274 NI

rs1057520753 NI

rs1057518801 NI

SCN8A 59 rs672601319 NI

25

rs397514738 NI

rs202151337 NI

rs587777723 NI

rs587777722 NI

rs587777721 NI

rs863223345 NI

rs876657399 NI

SIK1 4

rs786205163 NI

rs786205162 NI

rs786205161 NI

rs786205160 NI

rs786205159 NI

SLC12A5 2

rs863225306 NI

rs863225305 NI

rs863225304 NI

SLC1A2 6

rs781379291 NI

rs886037942 NI

rs886037943 NI

rs886037942 NI

SLC25A12 1rs886037851 NI

rs121434396 NI

SLC25A22 1

rs587777243 NI

rs121918335 NI

rs121918334 NI

WWOX 2

rs730880292 NI

rs730880291 NI

rs730880290 NI

rs587777248 NI

Tabla 5. Resultados obtenidos del estudio de prevalencia poblacional de las mutaciones obtenidas de OMIM

de los genes asociados a las EIEE de las bases de datos DGIdb y CPIC. Las siglas NI significan que no se

encontró información alguna.

26

Gene Entradas Allelic Variants Minor Allele G.F.

SCN1A 6rs2298771 0.211462

rs3812718 0.493411

PCDH19 1 rs132630323 NI

SCN2A 2rs2304016 0.020367

rs17183814 0.083866

PLCB1 1 rs6108160 0.163938

SCN8A 1 rs4512905 0.492812

KCNT1 17

rs496503 0.157947

rs487750 0.486222

rs498618 0.328075

rs498974 0.420927

rs546120 0.471246

rs755722 0.389377

rs7855716 0.237819

rs10735239 0.473043

rs10776845 0.259385

rs10776850 0.180911

rs10858173 0.321086

rs10118746 0.343850

rs11103182 0.362021

rs11103167 0.139976

rs1165016 0.366014

rs1318383 0.243011

rs1537416 0.455272

GABRA1 2rs2279020 0.403954

rs2290732 0.418930

GRIN2B 5

rs1072388 0.123203

rs1019385 0.428714

rs1806201 0.303315

rs2058878 0.360224

WWOX 3

rs11644322 0.245208

rs2550731 0.465655

rs4502225 0.106829

ITPA 10 rs1127354 0.089457

rs6051702 0.184105

27

rs7270101 0.059105

CACNA1A 1 rs2112460 0.421725

GABRB1 2rs4627835 0.124601

rs16860087 0.205671

KCNT2 1 rs1886629 0.098642

NTRK2 10

rs1387923 0.428914

rs1439050 0.421526

rs1778929 0.472444

rs1948308 0.467252

rs2120266 0.187300

rs2289658 0.087061

rs2378676 0.446086

rs4358872 0.438099

rs48779007 NI

rs10465180 0.382588

GABBR2 2rs2304389 0.193690

rs2779562 0.460663

CUX2 1 rs7958375 0.051318

CACNA1E 1 rs3845446 0.119409

PHACTR1 1 rs4615376 0.296925

GABRG2 2 rs211037 0.371605

PPP3CA 1 rs3730251 0.069489

GABRB2 1 rs2229944 0.117812

Tabla 6. Resultados obtenidos del estudio de prevalencia poblacional de las mutaciones de los genes

asociados a las EIEE presentes en las bases de datos Drugbank y PharmGKB. Las siglas NI significan que

no se encontró información alguna.

En las tablas 5 y 6, podemos observar la falta de información presente en la base de

datos SNPnexus sobre estas mutaciones y además, estas no presentan concordancia

entre las tablas. Esta situación hace imposible el establecimiento de alguna relación entre

el número de fármacos y la incidencia de la mutación en la población.

28

4.3 Análisis de los fármacos prescritos

Se realizó un análisis de los fármacos prescritos en las EIEE, con el fin de conocer una

línea de tendencia en la prescripción y el tipo concreto de antiepiléptico que más se

utiliza.

Fármacos Cantidad (%)

Antiepilépticos 178 21,84%

Analgésicos 42 5,15%

Antipsicóticos 19 2,33%

Somníferos 60 7,36%

Anestésico 124 15,21%

Otros 392 48,1%

Total 815 100%

Tabla 7. Grupos farmacológicos prescritos según las bases de datos DGIdb y CPIC.

Generación de antiepilépticos Cantidad (%)

Primera generación 131 73,6%

Segunda generación 26 14,61%

Tercera generación 21 11,78%

Total 178 100%

Tabla 8. Fármacos antiepilépticos prescritos clasificados por generaciones según las bases de datos DGIdb y

CPIC.

FAE de primera generación Cantidad (%)

Carbamacepina 4 3,05%

Fenitoína 16 12,21%

Ácido valproico 1 0,76%

Benzodiacepinas 100 76,34%

Fenobarbital 1 0,76%

Primidona 9 6,87%

Total 131 100%

Tabla 9. Fármacos antiepilépticos de primera generación prescritos según las bases de datos DGIdb y CPIC.

En cuanto a la información obtenida de las bases de datos DGIdb y CPIC expuesta en las

tablas 7 y 8, podemos observar que de los 815 fármacos prescritos 178 eran fármacos

antiepilépticos, es decir un 21,84%, y coincidiendo con las otras dos bases de datos los

29

más utilizados son los de primera generación, luego los de segunda generación y por

último los de tercera generación. En cuanto a los fármacos antiepilépticos de primera

generación (tabla 9), en este caso los más utilizados son las benzodiacepinas, la

fenitoína y la primidona, seguido de la carbamacepina, el fenobarbital y el ácido valproico.

No se encontró ningún resultado en estas bases de datos del antiepiléptico de primera

generación etosuximida.

Fármacos Cantidad (%)

Antiepilépticos 67 59,29%

Analgésicos 9 7,96%

Antipsicóticos 9 7,96%

Inmunosupresores 8 7,08%

Otros 20 17,70%

Total 113 100%

Tabla 10. Grupos farmacológicos prescritos según las bases de datos Drugbank y PharmGKb.

Generación de antiepilépticos Cantidad (%)

Primera generación 34 50,75%

Segunda generación 12 17,91%

Tercera generación 2 2,99%

No se especifica 19 28,37%

Total 67 100%

Tabla 11. Fármacos antiepilépticos prescritos clasificados por generaciones según las bases de datos

Drugbank y PharmGKb.

FAE de primera generación Cantidad (%)

Carbamacepina 12 35,29%

Fenitoína 7 20,59%

Ácido valproico 6 17,65%

Benzodiacepinas 4 11,76%

Fenobarbital 3 8,82%

Etosuximida 2 5,88%

Total 34 100%

Tabla 12. Fármacos antiepilépticos de primera generación prescritos según las bases de datos Drugbank y

PharmGKb.

30

En las tablas 10 y 11, donde se analiza la información recopilada por las bases de datos

Drugbank y PharmGKb, se puede observar que de los 113 fármacos prescritos, 67 eran

fármacos antiepilépticos, es decir un 59,29% y de entre ellos los más utilizados son los de

primera generación, seguidos por los de segunda generación y finalmente los de tercera.

En cuanto a los fármacos antiepilépticos de primera generación (tabla 12), los más

utilizados son la carbamacepina, la fenitoína y el ácido valproico, seguido de las

benzodiacepinas, el fenobarbital y la etosuximida. El fármaco primidona, antiepiléptico de

primera generación, no apareció en estas bases de datos.

Por otro lado, tras una revisión de la literatura existente, se ha observado que los

fármacos más empleados para tratar las crisis epilépticas en pacientes con el síndrome

STXBP1, son el levetiracetam, el ácido valproico, el fenobarbital y la vigabatrina (Lee et

al., 2020; Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016; Dilena et al., 2016). Estos cuatro

fármacos está actualmente autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y

Productos Sanitarios (AEMPS) para ser utilizados como antiepilépticos.

Antiepilépticos Generación Mecanismo de acción

Ácido valproico Primera

El ácido valproico es un ácido graso conpropiedades anticonvulsivantes. Se desconoce sumecanismo de acción exacto, pero se sabe quees capaz de aumentar los niveles delneurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico(GABA) (Zhu et al., 2017), bloquea de los canalesde calcio de tipo T y además es capaz debloquear los canales de sodio (Abou-Khalil, 2019).

Levetiracetam Segunda

El levetiracetam es un derivado de la pirrolidona,cuyo mecanismo de acción principal consiste enunirse a la proteína 2A de las vesículas sinápticas,lo que interfiere en la liberación delneurotransmisor almacenado en la vesícula(Howard et al., 2018).

Fenobarbital Primera

El principal mecanismo de acción del fenobarbitalradica en su unión al receptor GABA-A, de estaforma prolonga la apertura de los canales de cloroasociados (Abou-Khalil, 2019).

Vigabatrina Segunda

La vigabatrina actúa inhibiendo selectiva eirreversiblemente a la enzima GABA-transaminasa (GABA-T), encargada de ladegradación metabólica del neurotransmisorinhibidor GABA (Ben-Menachem, 2011).

Tabla 13. Fármacos antiepilépticos más empleados en el tratamiento de la epilepsia en pacientes con elsíndrome STXBP1.

31

5. Discusión.

El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Máster es tratar de establecer una relación

entre el genotipo de las personas que padecen EIEE y la respuesta farmacológica a los

diferentes fármacos que se ofertan mediante un análisis de la información en las plataformas

competentes existentes, con el fin de poder ofrecerles una medicina personalizada que

mejorara su calidad de vida. Dado nuestro interés en el síndrome STXBP1, y al no existir

información sobre él en las bases de datos, también se analizó la información farmacológica

de modo independiente.

Como ya se mencionó en la introducción, la literatura científica existente sobre las EIEE,

indica que el tratamiento de estas encefalopatías epilépticas se basa principalmente en

antiepilépticos que pueden ir asociados a otro tipo de fármacos según los síntomas que

presente el paciente. Además, los FAE de primera generación aparecen como la primera

opción de tratamiento en la mayoría de las crisis epilépticas y los de segunda generación

como la primera opción en el tratamiento de la epilepsia en pacientes de corta edad (Alonso

& Lauzán, 2013). En el caso del síndrome STXBP1, el tratamiento también se centra en el

uso de antiepilépticos para tratar las convulsiones (Stamberger et al., 2016). Estudios

previos han señalado que los fármacos antiepilépticos más utilizados por su buen control de

las crisis epilépticas en pacientes con síndrome STXBP1 son el fenobarbital, el ácido

valproico, el levetiracetam y la vigabatrina (Khaikin & Mercimek-Mahmutoglu, 2016; Dilena et

al., 2016; Lee et al., 2020).

Los resultados de este estudio muestran, que los fármacos más empleados en el

tratamiento de las EIEE son los antiepilépticos, y dentro de este grupo farmacológico los

más prescritos son los fármacos de primera generación a pesar de que la población a tratar

es de corta edad, lo que no coincide con la línea de tendencia reflejada en otros estudios

que comentaban que los fármacos de segunda generación son los de elección para tratar a

una población pediátrica.

Estos resultados sugieren que los FAE de primera generación siguen siendo lo

suficientemente eficaces como para ser utilizados como primera línea de tratamiento,

dejando así otras alternativas más potentes por si se diera lugar a alguna

farmacorresistencia. Dentro de los FAE de primera generación, en ambas listas, la fenitoína

se posicionaba entre los tres primeros más empleados, el resto variaban de posición según

la lista. Por otro lado, al observar la lista de fármacos prescritos en estas encefalopatías se

32

detecta que algunos de estos fármacos se prescribieron con la intención de paliar las crisis

epilépticas gracias a sus mecanismos de acción secundarios. Además, por la gran variedad

de fármacos prescritos, todo apunta a que en las bases de datos utilizadas, se recopilan

todos los fármacos prescritos a los pacientes independientemente de si estaban

relacionados o no con la EIEE que padecían.

Es importante recalcar la falta de información recopilada en las bases de datos empleadas,

lo que dificultó en gran medida el estudio de prevalencia poblacional. Luego, es esencial

para futuros trabajos bioinformáticos y líneas de investigación de este síndrome y otras

enfermedades raras, el registro de información en las bases de datos públicas. Además, en

este estudio se detectó que no había concordancia entre las mutaciones obtenidas por

OMIM para cada gen asociado a las EIEE y las que aportaban las bases de datos Drugbank

y PharmGKb, por lo que sería interesante generar una base de datos única a partir de las

anteriores para aunar sus contenidos independientes y eliminar los redundantes.

Finalmente, se sugiere que futuros estudios sobre el presente tema, intenten establecer una

relación en entre el genotipo y la respuesta farmacológica más clara, con el fin de que con

un diagnóstico genético del paciente sea más fácil la elección del tratamiento adecuado.

6. Conclusiones

En conclusión, este estudio demuestra el elevado uso de los antiepilépticos en el tratamiento

de las EIEE y en el síndrome STXBP1, en concreto, de los fármacos antiepilépticos de

primera generación. Además, en este estudio se refleja la carencia de información actual

sobre las respuestas farmacológicas de los antiepilépticos y la incidencia de las mutaciones

de estas enfermedades raras en la población, lo que dificulta el avance de investigaciones

en este ámbito.

33

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38

8. Anexo I

Lista de genes asociados a las EIEE según la base de datos OMIM (https://omim.org/)

empleada en la realización de este estudio.

Phenotype Alternative phenotype Gene CytoLocation

EIEE1ISSX1; WESTsyn; OHTAHARAsyn; IEDE; XMESID

ARX Xp21.3

EIEE2 ISSX2 CDKL5 Xp22.13

EIEE3 SLC25A22 11p15.5

EIEE4 STXBP1 9q34.11

EIEE5 SPTAN1 9q34.11

EIEE6 DRAVETsyn; SMEI SCN1A 2q24.3

EIEE7 KCNQ2 20q13.33

EIEE8HYPEREKPLEXIA and EPILEPSY

ARHGEF9 Xq11.1

EIEE9EFMR; JUBERG-HELLMANsyn

PCDH19 Xq22.1

MCSZ EIEE10 PNKP 19q13.33

EIEE11 SCN2A 2q24.3

EIEE12 PLCB1 20p12.3

EIEE13 SCN8A 12q13.13

EIEE14 KCNT1 9q34.3

EIEE15 ST3GAL3 1p34.1

EIEE16 TBC1D24 16p13.3

EIEE17 GNAO1 16q13

EIEE18 SZT2 1p34.2

EIEE19 GABRA1 5q34

MCAHS2 EIEE20; GPIBD4 PIGA Xp22.2

39

https://omim.org/

EIEE21 NECAP1 12p13.31

CDG2M CDG IIm; CDGIIm; EIEE22

SLC35A2 Xp11.23

EIEE23 DOCK7 1p31.3

EIEE24 HCN1 5p12

EIEE25 SLC13A5 17p13.1

EIEE26 KCNB1 20q13.13

EIEE27 GRIN2B 12p13.1

EIEE28 WWOX 16q23.1-q23.2

EIEE29 AARS 16q22.1

EIEE30 SIK1 21q22.3

EIEE31 DNM1 9q34.11

EIEE32 KCNA2 1p13.3

EIEE33 EEF1A2 20q13.33

EIEE34 SLC12A5 20q13.12

EIEE35 ITPA 20p13

EIEE36 CDG1S ALG13 Xq23

EIEE37 FRRS1L 9q31.3

EIEE38 ARV1 1q42.2

EIEE39 HGC; AGC1D SLC25A12 2q31.1

EIEE40 GUF1 4p12

EIEE41 SLC1A2 11p13

EIEE42 CACNA1A 19p13.13

EIEE43 GABRB3 15q12

EIEE44 UBA5 3q22.1

EIEE45 GABRB1 4p12

40

EIEE46 GRIN2D 19q13.33

EIEE47 FGF12 3q28-q29

EIEE48 AP3B2 15q25.2

EIEE49 DENND5A 11p15.4

EIEE50 CDG1Z CAD 2p23.3

EIEE51 MDH2 7q11.23

EIEE52 SCN1B 19q13.11

EIEE53 SYNJ1 21q22.11

EIEE54 HNRNPU 1q44

EIEE55 GPIBD14 PIGP 21q22.13

EIEE56 YWHAG 7q11.23

EIEE57 KCNT2 1q31.3

EIEE58 NTRK2 9q21.33

EIEE59 GABBR2 9q22.33

EIEE60 CNPY3 6p21.1

EIEE61 ADAM22 7q21.12

EIEE62 SCN3A 2q24.3

EIEE63 CPLX1 4p16.3

EIEE64 RHOBTB2 8p21.3

EIEE65 CYFIP2 5q33.3

EIEE66 PACS2 14q32.33

EIEE67 CUX2 12q24.11-q24.12

EIEE68 TRAK1 3p22.1

EIEE69 CACNA1E 1q25.3

EIEE70 PHACTR1 6p24.1

EIEE71 GDwLNEE GLS 2q32.2

41

EIEE72 NEUROD2 17q12

EIEE73 RNF13 3q25.1

EIEE74 GABRG2 5q34

EIEE75 PARS2 1p32.3

EIEE76 ACTL6B 7q22.1

EIEE77 PIGQ 16P13.3

EIEE78 GABRA2 4p12

EIEE79 GABRA5 15q12

EIEE80 PIGB 15q21.3

EIEE81 DMXL2 15q21.2

EIEE82 GOT2 16q21

EIEE83 UGP2 2p15

EIEE84 UGDH 4p14

EIEE85 SMC1A Xp11.22

IECEE1 PPP3CA 4q24

IECEE2 GABRB2 5q34

IECEE3 ATP6V1A 3q13.31

9. Anexo II

Lista de genes asociados a las EIEE, los fármacos relacionados y sus interacciones,

obtenidos en las bases de datos DGIdb y CPIC. Los fármacos antiepilépticos se resaltan en

color azul.

GENE DRUG INTERACTION

AARS L-ALANINE

ATP6V1A TILUDRONIC ACID inhibitor

ATP6V1A BAFILOMYCIN A1 inhibitor

ATP6V1A BAFILOMYCIN B1 inhibitor

42

CACNA1A PREGABALIN inhibitor|modulator

CACNA1A VERAPAMIL inhibitor

CACNA1A BEPRIDIL inhibitor

CACNA1A GABAPENTIN modulator

CACNA1A ELPETRIGINE blocker

CACNA1A ATAGABALIN modulator

CACNA1A BEPRIDIL HYDROCHLORIDE blocker

CACNA1A IMAGABALIN modulator

CACNA1A CELECOXIB

CACNA1A NISOLDIPINE

CACNA1E PYRIMETHAMINE channel blocker

CACNA1E CHEMBL157769 channel blocker

CACNA1E BEPRIDIL HYDROCHLORIDE blocker

CACNA1E GABAPENTIN modulator

CACNA1E GABAPENTIN ENACARBIL modulator

CACNA1E ATAGABALIN modulator

CACNA1E IMAGABALIN modulator

CACNA1E PREGABALIN modulator

CACNA1E CELECOXIB

CADN-(PHOSPHONACETYL)-L-ASPARTATE

CAD ASPARTIC ACID

GABBR2 BACLOFEN agonist

GABBR2 CHEMBL112203 agonist

GABBR2GAMMA-AMINOBUTYRIC ACID

agonist

GABBR2 CHEMBL40157 antagonist



GABBR2 PHACLOFEN antagonist



GABBR2 ARBACLOFEN agonist

GABBR2 ARBACLOFEN PLACARBIL agonist

GABBR2 SODIUM OXYBATE agonist

GABBR2 LESOGABERAN agonist

GABBR2 OXYBATE

43

GABBR2 CHEMBL112797

GABRA1 ZALEPLONpositive allosteric modulator|potentiator

GABRA1 LOREDIPLON positive allosteric modulator

GABRA1 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRA1 ETHCHLORVYNOLpositive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 ENFLURANE positive allosteric modulator

GABRA1 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRA1 BUTABARBITALpositive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 BUTALBITALpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 TOPIRAMATEagonist|positive allosteric modulator

GABRA1 ETOMIDATEagonist|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 TALBUTALpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 CLOBAZAMpositive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 MEPROBAMATEagonist|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 ESZOPICLONEpotentiator|positive allosteric modulator

GABRA1 ALPRAZOLAMpositive allosteric modulator|allosteric modulator

GABRA1 SECOBARBITAL potentiator|antagonist

GABRA1 METHARBITALpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 PICROTOXIN antagonist|channel blocker

GABRA1 METHOHEXITAL antagonist

GABRA1 AMOXAPINE antagonist|binder

GABRA1 ADINAZOLAM potentiator

GABRA1 THIOPENTAL potentiator

GABRA1 PRIMIDONEpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 HALAZEPAM potentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 PROPOFOL positive allosteric modulator

44

GABRA1 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator|allosteric modulator

GABRA1 PROGABIDE agonist

GABRA1 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRA1 MEPHOBARBITAL potentiator|antagonist

GABRA1 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator|allosteric modulator

GABRA1 METHOXYFLURANEagonist|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 ERGOLOID MESYLATES agonist

GABRA1 CLONAZEPAMpositive allosteric modulator|allosteric modulator

GABRA1 METHYPRYLONagonist|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 THIAMYLAL agonist|antagonist

GABRA1 HALOTHANE positive allosteric modulator

GABRA1 PHENOBARBITAL potentiator

GABRA1 DESFLURANE positive allosteric modulator

GABRA1 ZOPICLONE potentiator

GABRA1 FLUMAZENILantagonist|positive allosteric modulator|allosteric modulator

GABRA1 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRA1 SEVOFLURANEagonist|positive allosteric modulator

GABRA1 GABOXADOL agonist

GABRA1 ISONIPECOTIC ACID agonist

GABRA1 ISOGUVACINE agonist

GABRA1 MUSCIMOL agonist

GABRA1 CHEMBL34155 agonist

GABRA1 CGS-8216 agonist

GABRA1 CHEMBL1518572 agonist

GABRA1 CHEMBL373250 allosteric modulator




GABRA1 BRETAZENIL allosteric modulator

GABRA1 INDIPLON allosteric modulator|positive

45

allosteric modulator

GABRA1 OCINAPLON allosteric modulator

GABRA1 ZINC ION allosteric modulator

GABRA1 METHADONE allosteric modulator




GABRA1 RO-194603 allosteric modulator


GABRA1 FLUNITRAZEPAM allosteric modulator

GABRA1 ZOLPIDEM allosteric modulator

GABRA1 METHOCTRAMINE allosteric modulator

GABRA1 BICUCULLINE antagonist

GABRA1 GABAZINE antagonist

GABRA1T-BUTYLBICYCLOPHOSPHOROTHIONATE

channel blocker

GABRA1 AMOBARBITAL potentiator|antagonist

GABRA1 APROBARBITAL potentiator

GABRA1 BUTETHAL potentiator|antagonist

GABRA1 HEPTABARBITAL potentiator

GABRA1 HEXOBARBITAL potentiator|antagonist

GABRA1 GINKGO negative modulator

GABRA1 GLUTETHIMIDEagonist|positive allosteric modulator

GABRA1 BARBITAL potentiator|antagonist

GABRA1 BROMAZEPAM potentiator

GABRA1 CLOTIAZEPAM potentiator

GABRA1 FLUDIAZEPAM potentiator

GABRA1 KETAZOLAM potentiator

GABRA1 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 CINOLAZEPAM potentiator

GABRA1 NITRAZEPAM potentiator|antagonist

GABRA1 PRASTERONE antagonist

GABRA1 ADIPIPLON partial agonist

46

GABRA1 THIOCOLCHICOSIDE antagonist

GABRA1 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator

GABRA1CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE

positive allosteric modulator

GABRA1 LORAZEPAM positive allosteric modulator

GABRA1 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRA1MIDAZOLAM HYDROCHLORIDE


GABRA1 PENTOBARBITALpositive allosteric modulator|antagonist

GABRA1 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRA1 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRA1 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRA1FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE


GABRA1 ZOLPIDEM TARTRATE positive allosteric modulator

GABRA1 ISOFLURANE positive allosteric modulator

GABRA1 PF-06372865 agonist

GABRA1 BARBITURIC ACID antagonist

GABRA1 ALCOHOL antagonist

GABRA1 RESEQUINIL inverse agonist

GABRA1 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRA1 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator

GABRA1 OLANZAPINE

GABRA1 GANAXOLONE

GABRA1 TRICLOFOS SODIUM

GABRA1 CLORAZEPIC ACID

GABRA1 FLURAZEPAM

GABRA1 MIDAZOLAM

GABRA1 ACAMPROSATE CALCIUM

GABRB1 METHARBITAL positive allosteric modulator

GABRB1 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 LINDANE antagonist

GABRB1 ADINAZOLAM potentiator

GABRB1 HALAZEPAM potentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 DIAZEPAM potentiator|positive allosteric

47

modulator

GABRB1 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 PICROTOXIN channel blocker

GABRB1T-BUTYLBICYCLOPHOSPHOROTHIONATE

channel blocker

GABRB1 BROMAZEPAM potentiator

GABRB1 CLOTIAZEPAM potentiator

GABRB1 FLUDIAZEPAM potentiator

GABRB1 KETAZOLAM potentiator

GABRB1 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB1 CINOLAZEPAM potentiator

GABRB1 NITRAZEPAM potentiator

GABRB1 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator

GABRB1CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE


GABRB1 MEPROBAMATE agonist

GABRB1 CLOBAZAM positive allosteric modulator

GABRB1 ALPRAZOLAM positive allosteric modulator

GABRB1 BUTALBITAL positive allosteric modulator

GABRB1 TALBUTAL positive allosteric modulator

GABRB1 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRB1 LORAZEPAM positive allosteric modulator

GABRB1 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRB1 METHYPRYLON positive allosteric modulator

GABRB1MIDAZOLAM HYDROCHLORIDE


GABRB1 PRIMIDONE positive allosteric modulator

GABRB1 PROPOFOL positive allosteric modulator

GABRB1 PENTOBARBITAL positive allosteric modulator

GABRB1 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

48

GABRB1 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRB1 HALOTHANE positive allosteric modulator

GABRB1 ISOFLURANE positive allosteric modulator

GABRB1 ZOLPIDEM TARTRATE positive allosteric modulator

GABRB1 PF-06372865 agonist

GABRB1 GABOXADOL agonist

GABRB1 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator

GABRB1 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRB1 ESZOPICLONE positive allosteric modulator

GABRB1 CLONAZEPAM positive allosteric modulator

GABRB1 SEVOFLURANE positive allosteric modulator

GABRB1FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE


GABRB1 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRB1 ZALEPLON positive allosteric modulator

GABRB1 DESFLURANE positive allosteric modulator

GABRB1 CLORAZEPIC ACID

GABRB1 ENFLURANE

GABRB1 ADIPIPLON

GABRB1 TRICLOFOS SODIUM

GABRB1 ACAMPROSATE CALCIUM

GABRB1 METHOXYFLURANE

GABRB1 FLURAZEPAM

GABRB1 TOPIRAMATE

GABRB1 ETOMIDATE

GABRB1 OCINAPLON

GABRB1 MIDAZOLAM

GABRB1 ETAZOLATE

GABRB1 GLUTETHIMIDE

GABRB1 ETHCHLORVYNOL

GABRB1 FLUMAZENIL


GABRB2 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator


GABRB2 HALAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

49

GABRB2 PROPOFOLpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB2 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator






channel blocker

GABRB2 GINKGO negative modulator







GABRB2 FOSPROPOFOL potentiator
















GABRB2 MIDAZOLAM positive allosteric modulator

50

HYDROCHLORIDE

GABRB2 QUAZEPAM positive allosteric modulator














GABRB2 ETHCHLORVYNOL antagonist



GABRB2 ETOMIDATE


GABRB2 PAGOCLONE

GABRB2 FLUMAZENIL

GABRB2 ENFLURANE

GABRB2 MIDAZOLAM


GABRB2 ADIPIPLON

GABRB2 ETAZOLATE

GABRB2 GLUTETHIMIDE

GABRB2 FLURAZEPAM

GABRB2 TOPIRAMATE


GABRB2 OCINAPLON

GABRB3 TEMAZEPAMpositive allosteric modulator|potentiator


GABRB3 PIPERAZINE agonist

GABRB3 IVERMECTIN agonist

51

GABRB3 HALAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB3 PROPOFOLpotentiator|positive allosteric modulator

GABRB3 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator




GABRB3 ETAZOLATEallosteric modulator|positive allosteric modulator



channel blocker





GABRB3 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator



GABRB3 FOSPROPOFOL potentiator












GABRB3 MIDAZOLAM positive allosteric modulator

52

HYDROCHLORIDE





















GABRB3 GLUTETHIMIDE

GABRB3 MIDAZOLAM

GABRB3 ADIPIPLON

GABRB3 ETHCHLORVYNOL



GABRB3 ENFLURANE

GABRB3 FLURAZEPAM

GABRB3 ETOMIDATE

GABRB3 TOPIRAMATE

GABRB3 FLUMAZENIL


GABRB3 OCINAPLON

GABRG2 ZALEPLON positive allosteric modulator

GABRG2 LOREDIPLON positive allosteric modulator

53

GABRG2 TEMAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 ADINAZOLAM potentiator

GABRG2 HALAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 DIAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 OXAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 TRIAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 FLUMAZENIL antagonist

GABRG2 ESTAZOLAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 GINKGO negative modulator

GABRG2 BROMAZEPAM potentiator

GABRG2 CLOTIAZEPAM potentiator

GABRG2 FLUDIAZEPAM potentiator

GABRG2 PRAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 QUAZEPAMpotentiator|positive allosteric modulator

GABRG2 CINOLAZEPAM potentiator

GABRG2 NITRAZEPAM potentiator

GABRG2 CLOBAZAM positive allosteric modulator

GABRG2 CLORAZEPATE DIPOTASSIUM positive allosteric modulator

GABRG2 CHLORDIAZEPOXIDE positive allosteric modulator

GABRG2CHLORDIAZEPOXIDE HYDROCHLORIDE


GABRG2 MEPROBAMATE agonist

GABRG2 ALPRAZOLAM positive allosteric modulator

GABRG2 BUTALBITAL positive allosteric modulator

GABRG2 CLONAZEPAM positive allosteric modulator

GABRG2 DESFLURANE positive allosteric modulator

GABRG2 TALBUTAL positive allosteric modulator

GABRG2 LORAZEPAM positive allosteric modulator

GABRG2 METHARBITAL positive allosteric modulator

GABRG2 METHOHEXITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRG2 METHYPRYLON positive allosteric modulator

54

GABRG2 PROPOFOL positive allosteric modulator

GABRG2 PENTOBARBITAL positive allosteric modulator

GABRG2 PENTOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRG2 SEVOFLURANE positive allosteric modulator

GABRG2 THIAMYLAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRG2 THIOPENTAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRG2 HALOTHANE positive allosteric modulator

GABRG2 ZOLPIDEM TARTRATE positive allosteric modulator

GABRG2 ADIPIPLON partial agonist

GABRG2 PF-06372865 agonist

GABRG2 BUTABARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRG2MIDAZOLAM HYDROCHLORIDE


GABRG2 SECOBARBITAL SODIUM positive allosteric modulator

GABRG2 PRIMIDONE positive allosteric modulator

GABRG2FLURAZEPAM HYDROCHLORIDE


GABRG2 ISOFLURANE positive allosteric modulator

GABRG2 ESZOPICLONE positive allosteric modulator

GABRG2 RESEQUINIL inverse agonist

GABRG2 ENFLURANE

GABRG2 GLUTETHIMIDE

GABRG2 ACAMPROSATE CALCIUM

GABRG2 CLORAZEPIC ACID

GABRG2 METHOXYFLURANE

GABRG2 TOPIRAMATE

GABRG2 ETOMIDATE

GABRG2 TRICLOFOS SODIUM

GABRG2 MIDAZOLAM

GABRG2 FLURAZEPAM

GABRG2 ETHCHLORVYNOL

GLS6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE

GLS METHOTREXATE

GLS GLUTAMINE

GLS DEXAMETHASONE

GLS L-GLUTAMATE

55

GRIN2B AZD8108 antagonist

GRIN2B CERC-301 antagonist

GRIN2B CHEMBL3545349 antagonist

GRIN2B CNS-5161 blocker

GRIN2B NERAMEXANE MESYLATE antagonist

GRIN2B FELBAMATE antagonist

GRIN2B D-ASPARTATE agonist

GRIN2B (D)-SERINE agonist

GRIN2B GLYCINE agonist

GRIN2B ASPARTIC ACID agonist

GRIN2B CHEMBL280828 agonist

GRIN2B CHEMBL140784 agonist

GRIN2BN-METHYL-D-ASPARTIC ACID (NMDA)

agonist


GRIN2B CGP-37849 antagonist

GRIN2B CONANTOKIN G antagonist





GRIN2B SELFOTEL antagonist

GRIN2B MESORIDAZINE antagonist


GRIN2B MODAFINIL antagonist


GRIN2BAMANTADINE HYDROCHLORIDE

channel blocker|antagonist

GRIN2B DIZOCILPINE channel blocker

GRIN2B KETAMINE channel blocker

GRIN2B MAGNESIUM channel blocker

GRIN2B CHEMBL1184349 channel blocker

GRIN2B PHENCYCLIDINE channel blocker

GRIN2B TENOCYCLIDINE antagonist

GRIN2B ACETYLCYSTEINE activator

GRIN2B IFENPRODIL antagonist

GRIN2B NRX-1074 partial agonist

56

GRIN2B RAPASTINEL partial agonist

GRIN2B NEBOGLAMINE positive allosteric modulator

GRIN2B AV-101 antagonist

GRIN2B TRAXOPRODIL antagonist

GRIN2B RADIPRODIL antagonist

GRIN2B RALFINAMIDE antagonist

GRIN2B ACAMPROSATE CALCIUM antagonist

GRIN2B BESONPRODIL antagonist

GRIN2B DELUCEMINE antagonist

GRIN2B LANICEMINE blocker

GRIN2B ORPHENADRINE CITRATE antagonist

GRIN2B ORPHENADRINE (CHLORIDE) antagonist

GRIN2B GW468816 antagonist

GRIN2B INDANTADOL antagonist

GRIN2B LATREPIRDINE

GRIN2B DIMIRACETAM

GRIN2BMEMANTINE HYDROCHLORIDE

GRIN2B CHEMBL334533

GRIN2B L-GLUTAMATE

GRIN2B NERAMEXANE

GRIN2B MEMANTINE

GRIN2B ESKETAMINE

GRIN2B VALPROIC ACID

GRIN2BESKETAMINE HYDROCHLORIDE

GRIN2B KETAMINE HYDROCHLORIDE

GRIN2D TENOCYCLIDINE antagonist

GRIN2D ACETYLCYSTEINE activator

GRIN2D AZD8108 antagonist

GRIN2D NRX-1074 partial agonist

GRIN2D RAPASTINEL partial agonist

GRIN2D NEBOGLAMINE positive allosteric modulator

GRIN2D AV-101 antagonist

GRIN2D CNS-5161 blocker

GRIN2D INDANTADOL antagonist

GRIN2D RALFINAMIDE antagonist

57

GRIN2D ORPHENADRINE (CHLORIDE) antagonist

GRIN2D FELBAMATE antagonist

GRIN2D DELUCEMINE antagonist

GRIN2D LANICEMINE blocker

GRIN2D ACAMPROSATE CALCIUM antagonist

GRIN2D ORPHENADRINE CITRATE antagonist

GRIN2DAMANTADINE HYDROCHLORIDE

antagonist

GRIN2D NERAMEXANE MESYLATE antagonist

GRIN2D GW468816 antagonist

GRIN2D DIMIRACETAM

GRIN2D CHEMBL334533

GRIN2D ESKETAMINE

GRIN2D ORPHENADRINE

GRIN2DESKETAMINE HYDROCHLORIDE

GRIN2DMEMANTINE HYDROCHLORIDE

GRIN2D LATREPIRDINE

GRIN2D KETAMINE HYDROCHLORIDE

GRIN2D L-GLUTAMATE

HCN1 CILOBRADINE channel blocker

HCN1 IVABRADINE channel blocker

HCN1 ZATEBRADINE channel blocker

HCN1 CHEMBL2052019 channel blocker

ITPA FOLIC ACID

ITPA MERCAPTOPURINE

ITPA CITRIC ACID

ITPA INTERFERON ALFA-2B

KCNA2 DALFAMPRIDINE blocker|antagonist

KCNA2 ANANDAMIDE channel blocker

KCNA2GUANIDINE HYDROCHLORIDE

blocker

KCNA2 NERISPIRDINE blocker

KCNA2 TEDISAMIL blocker

KCNA2 STREPTOZOTOCIN

KCNB1 NERISPIRDINE blocker

58

KCNB1 DALFAMPRIDINE antagonist|blocker

KCNB1 LINOLEIC ACID activator|channel blocker

KCNB1GUANIDINE HYDROCHLORIDE

blocker

KCNB1 TEDISAMIL blocker

KCNQ2 DALFAMPRIDINE blocker

KCNQ2GUANIDINE HYDROCHLORIDE

blocker

KCNQ2 NERISPIRDINE blocker

KCNQ2 FLINDOKALNER activator

KCNQ2 TEDISAMIL blocker

KCNQ2 EZOGABINE blocker

KCNQ2 CELECOXIB

KCNT1 LOXAPINE activator

KCNT1 NICLOSAMIDE activator

KCNT1 CLOFILIUM channel blocker

KCNT2 FLUFENAMIC ACID activator

KCNT2 NIFLUMIC ACID activator

KCNT2 CLOFILIUM channel blocker

KCNT2 CHEMBL116590 channel blocker

KCNT2 MEDRONIC ACID

MDH2 CITRIC ACID

MDH2 CHEMBL1161866

MDH2 ALBUMIN HUMAN

NTRK2 CEP-2563 inhibitor

NTRK2 ALTIRATINIB inhibitor

NTRK2 CHEMBL2007421 inhibitor

NTRK2 CEP-11981 inhibitor

NTRK2 MK-2461 inhibitor

NTRK2 LOXO-101 inhibitor

NTRK2 LESTAURTINIB inhibitor

NTRK2 PLX-7486 inhibitor

NTRK2 AZD-7451 inhibitor

NTRK2 AZD-6918 inhibitor

NTRK2 CYCLOSPORINE

NTRK2 DITIOCARB

NTRK2 ENTRECTINIB

59

NTRK2 CORTICOTROPIN

NTRK2 DOXORUBICIN

NTRK2 PILOCARPINE

NTRK2 LITHIUM

PPP3CA MYRISTIC ACID

PPP3CA VOCLOSPORIN

SCN1A TOPIRAMATE inhibitor|blocker

SCN1A ZONISAMIDE inhibitor|blocker

SCN1A PHENACEMIDE inhibitor|blocker

SCN1APHENAZOPYRIDINE HYDROCHLORIDE

inhibitor|blocker

SCN1A DRONEDARONE inhibitor

SCN1A PERMETHRIN inhibitor

SCN1A VERATRIDINE activator

SCN1A SAXITOXIN channel blocker

SCN1A TETRODOTOXIN channel blocker

SCN1A CHEMBL270497 gating inhibitor

SCN1A LEVETIRACETAM blocker

SCN1A NW-3509 blocker

SCN1ABENOXINATE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1ACHLOROPROCAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1AMEXILETINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A RILUZOLE blocker

SCN1AHEXYLCAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A PRIMIDONE blocker

SCN1ADRONEDARONE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1ADYCLONINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A QUINIDINE SULFATE blocker

SCN1A PHENYTOIN SODIUM blocker

SCN1AMERETHOXYLLINE PROCAINE

blocker

SCN1A MEPHENYTOIN blocker

SCN1A CARBAMAZEPINE blocker

60

SCN1AETIDOCAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A ORPHENADRINE (CHLORIDE) blocker

SCN1A ORPHENADRINE CITRATE blocker

SCN1A RUFINAMIDE blocker

SCN1APRILOCAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1AINDECAINIDE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A LAMOTRIGINE blocker

SCN1A LIDOCAINE blocker

SCN1ALIDOCAINE HYDROCHLORIDE HYDRATE

blocker

SCN1ATOCAINIDE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A IRAMPANEL blocker

SCN1A NERISPIRDINE blocker

SCN1A RALFINAMIDE blocker

SCN1ATETRACAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A ESLICARBAZEPINE blocker

SCN1A ETHOTOIN blocker

SCN1AMORICIZINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1APROCAINAMIDE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1APROPARACAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1AQUINIDINE POLYGALACTURONATE

blocker

SCN1APROPAFENONE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A NKTR-171 blocker

SCN1A PRILOCAINE blocker

SCN1A PHENYTOIN blocker

SCN1A ESLICARBAZEPINE ACETATE blocker

SCN1A DISOPYRAMIDE PHOSPHATE blocker

SCN1A PROCAINE HYDROCHLORIDE blocker

SCN1A TETRACAINE blocker

SCN1A QUINIDINE GLUCONATE blocker

61

SCN1AROPIVACAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A FOSPHENYTOIN SODIUM blocker

SCN1A LACOSAMIDE blocker

SCN1AARTICAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1AMEPIVACAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1APROPOXYCAINE HYDROCHLORIDE

blocker

SCN1A OXCARBAZEPINE blocker

SCN1A SAFINAMIDE

SCN1A NITRAZEPAM

SCN1B ZONISAMIDE inhibitor

SCN2A LAMOTRIGINE inhibitor|blocker

SCN2A PROPOFOL inhibitor


SCN2A PHENYTOIN channel blocker|blocker



blocker

SCN2A PHENACEMIDE blocker


blocker


blocker



blocker





blocker



SCN2A TOPIRAMATE blocker

SCN2A MERETHOXYLLINE PROCAINE

blocker

62



blocker





blocker


blocker



blocker


SCN2A ELPETRIGINE blocker





blocker





blocker


blocker


blocker



blocker





blocker



63



blocker


blocker


blocker


blocker


blocker


blocker



blocker

SCN2A FOSPROPOFOL

SCN2A SAFINAMIDE

SCN2A TETRODOTOXIN




SCN3A TETRODOTOXIN channel blocker




blocker






blocker






SCN3A ETIDOCAINE blocker

64

HYDROCHLORIDE




blocker


blocker


blocker


SCN3A ELPETRIGINE blocker




blocker





blocker


blocker


blocker



blocker



blocker


blocker





blocker


blocker


65




blocker



blocker


blocker


blocker



blocker


blocker


blocker



blocker


SCN3A SAFINAMIDE



blocker


blocker




blocker







blocker

SCN8A MEXILETINE blocker

66

HYDROCHLORIDE







blocker






blocker



blocker



blocker



blocker





blocker


blocker

SCN8A ZONISAMIDE blocker







blocker


67



blocker


blocker


blocker


blocker


blocker


blocker


blocker


blocker


blocker



blocker



SCN8A TETRODOTOXIN

SCN8A SAFINAMIDE

SIK1 DABRAFENIB inhibitor

SIK1PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE

inhibitor

SIK1 BOSUTINIB inhibitor

SIK1 DASATINIB inhibitor

SLC12A5 BUMETANIDE inhibitor

SLC12A5 POTASSIUM CHLORIDE

SLC1A2 DIHYDROKAINATE inhibitor

SLC1A2 2S,4R-4-METHYLGLUTAMATE inhibitor

SLC1A2 O-BENZYL-l-SERINE inhibitor

SLC1A2 CHEMBL1628669 inhibitor

SLC1A2 MESALAMINE

SLC1A2 L-GLUTAMATE

SLC25A12 ASPARTIC ACID

68

SLC25A22 L-GLUTAMATE

WWOX GEMCITABINE

WWOX STAUROSPORINE

10. Anexo III

Lista de genes asociados a las EIEE, los fármacos relacionados y las variantes, obtenidas

en las bases de datos Drugbank y PharmGKb. Los fármacos antiepilépticos se resaltan en

color azul.

GENE DRUG VARIANT

SCN1A PHENYTOIN rs3812718

SCN1A ANTIEPILEPTICS, CARBAMAZEPINE rs3812718

SCN1A CARBAMAZEPINE rs3812718

SCN1A CARBAMAZEPINE, OXCARBAZEPINE rs2298771

SCN1ACARBAMAZEPINE, CLOBAZAM, ETHOSUXIMIDE, LAMOTRIGINE, OXCARBAZEPINE, LEVETIRACETAM, VALPROIC ACID .

rs2298771

SCN1A CARBAMAZEPINE rs3812718

PCDH19

CARBAMAZEPINE,CLOBAZAM,CLONAZEPAM,ETHOSUXIMIDE, GABAPENTIN, LACOSAMIDE, LAMOTRIGINE,NITRAZEPAM, OXCARBAZEPINE, PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, RUFINAMIDE, VIGABATRIN, ZONISAMIDE.

SCN2AANTIEPILEPTICS, CARBAMAZEPINE, LAMOTRIGINE, OXCARBAZEPINE, PHENYTOIN, TOPIRAMATE

rs2304016

SCN2A SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS rs17183814

PLCB1 SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS rs6108160

SCN8A LITHIUM rs4512905

KCNT1 ANTIEPILEPTICS rs546120









69









GABRA1 CARBAMAZEPINE, PHENYTOIN, VALPROIC ACID rs2279020

GABRA1 CARBAMAZEPINE rs2290732

GRIN2B RISPERIDONE rs1806201

GRIN2B CLOZAPINE rs1072388

GRIN2B VALPROIC ACID rs1019385

GRIN2B ACAMPROSATE rs2058878

GRIN2B QUETIAPINE rs1806201

WWOX GEMCITABINE rs11644322

WWOX ANTINEOPLASTIC AGENTS rs4502225

WWOX GEMCITABINE rs2550731

ITPA INTERFERON ALFA-2B, RIBAVIRIN rs1127354

ITPA AZATHIOPRINE rs7270101



ITPA AZATHIOPRINE, PURINE ANALOGUES rs1127354

ITPA AZATHIOPRINE rs1127354

ITPA METHOTREXATE rs1127354

ITPA MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE rs7270101

ITPA MERCAPTOPURINE rs1127354


CACNA1A ANTIDEPRESSANTS rs2112460

GABRB1 ANTIPSYCHOTICS rs4627835

GABRB1 ANTIPSYCHOTICS rs16860087

KCNT2 BISPHOSPHONATES rs1886629

NTRK2 ANTIDEPRESSANTS rs1439050

NTRK2 METHADONE rs2120266



70


NTRK2 CLOZAPINE rs10465180



NTRK2 CLOZAPINE rs1778929

NTRK2 LITHIUM rs1387923

GABBR2 OPIOIDS rs2304389

GABBR2 OPIOIDS rs2779562

CUX2 RIFAMPIN rs7958375

CACNA1E FENTANYL rs3845446

PHACTR1 SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS rs4615376

GABRG2CARBAMAZEPINE, PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, VALPROIC ACID

rs211037

GABRG2 CARBAMAZEPINE, PHENYTOIN, VALPROIC ACID rs211037

PPP3CA TACROLIMUS rs3730251

GABRB2CARBAMAZEPINE, PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, VALPROIC ACID

rs2229944

11. Fuentes de financiación

Este Trabajo Fin de Máster está financiado por una Beca Ícaro de la Universidad de Jaén

realizada en el grupo de investigación BIO 302.

12. Curriculum Vitae

PAULA GREGORIO PABLOS

Fecha de Nacimiento: 23 de Julio de 1996

Correo Electrónico: [email protected]

1. Formación reglada

❖ Graduada en Farmacia por la Universidad de Sevilla.

❖ TFG: “Inmunoterapia: la nueva esperanza en el tratamiento del cáncer. Linfocitos

CAR-T”

71

mailto:[email protected]

2. Formación complementaria

❖ Programa de Alumnos Tutores: Participante en calidad de alumna tutora durante el

curso 2016-2017.

❖ Alumna interna en el departamento de Tecnología Farmacéutica de la Universidad

de Sevilla, durante el curso 2016-2017.

❖ 1º Jornadas sobre la importancia de la Psicología en el ámbito farmacéutico en

la Facultad de Farmacia de Sevilla en 2016.

❖ Curso sobre “TÉCNICAS Y HABILIDADES PARA LA MENTORÍA” durante el 2016.

❖ Curso sobre “Sensibilización en igualdad de oportunidades” impartido por el

lnstituto de la Mujer y para la Igualdad de Oportunidades a través de la Escuela

Virtual de Igualdad.

❖ “Jornadas de cooperación al desarrollo, salud y farmacia” impartida por

Farmacéuticos sin fronteras, 2019.

❖ Título de Sistema personalizados de dosificación (SPD), por la Universidad de

Sevilla, 2019.

❖ Curso en “Igualdad de oportunidades: aplicación práctica en el ámbito

jurídico” impartido por el Ministerio de Igualdad, 2019.

❖ Participante en las “III Jornadas de estadística como herramienta científica” de

la Universidad de Jaén, presentando “Asociación entre genotipo y respuesta

farmacológica en la encefalopatía epiléptica STXBP1” en 2020.

3. Experiencia Profesional

Durante el desarrollo de el curso de 4º de Farmacia en Granada, pude realizar prácticas

a través de un convenio con la Universidad de Granada, en el Parque de las Ciencias

de Granada durante el segundo cuatrimestre, como divulgadora científica.

4. Idiomas

❖ Certificado de Nivel B1 de Inglés por la Universidad de Cambridge.

72

Documents

INFANTILES STXBP1