Infección Crónica Por El VHB

27An. Sist. Sanit. Navar. 2004 Vol. 27, Suplemento 2

RESUMENExisten muchos factores implicados en la patogé-

nesis de la infección crónica por el virus de la hepatitisB (VHB), como por ejemplo características del virus, laingesta de etanol, la coinfección con otros virus (VHC,VIH, VHD), e intervenciones terapéuticas como el usode fármacos citotóxicos o inmunosupresores, o agen-tes antivirales específicos. Las características clínicas,patológicas y serológicas de la hepatitis crónica porVHB, además, son muy heterogéneas.

Se puede reconocer la infección crónica por VHBante la persistencia del antígeno Australia (HBsAg)durante más de seis meses. La presencia de HBeAg sesuele asociar a la replicación viral activa y puede sermedida por la cantidad de DNA-VHB presente en elsuero o bien por la expresión hepática de HBcAg. Eldaño hepático que se produce en la hepatitis crónicapor VHB no es tanto por el efecto del virus sobre loshepatocitos sino por la reacción inmune que éste pro-voca en el huésped. Por ello puede verse cierta corre-lación inversamente proporcional entre la intensidadde la replicación viral y el grado de inflamación hepáti-ca. La presencia de hepatitis crónica activa en la biop-sia inicial no se ha asociado al desarrollo de cirrosis asícomo tampoco el diagnóstico histológico de hepatitiscrónica persistente puede asegurar que se vaya a desa-rrollar cirrosis en un futuro.

Palabras clave. Replicación viral. Hepatitis cróni-ca. Cirrosis.

ABSTRACTMany factors are involved in the pathogenesis of

chronic hepatitis B virus infection (HBV), such as, forexample, characteristics of the virus, ethanol intake,coinfection with other viruses (HCV, HIV, HDV), andtherapeutic interventions such as the use of cytotoxicdrugs or immunosuppressors, or specific antiviralagents. The clinical, pathological and serological char-acteristics of chronic hepatitis B virus infection arebesides very heterogeneous.

Chronic HBV infection can be recognised facingpersistence of the Australia antigen (HBsAg) for morethan six months. The presence of HBeAg is usuallyassociated with active viral replication and can be mea-sured by the quantity of DNA-HBV present in the serumor by the hepatic expression of HBcAg. The hepaticdamage that is produced in chronic hepatitis due toHBV is not so much due to the effect of the virus on thehepatocytes as to the immune reaction that it provokesin the host. For this reason a certain inversely propor-tionate correlation can be observed between the inten-sity of viral replication and the degree of hepaticinflammation. The presence of active chronic hepatitisin the initial biopsy has not been associated with thedevelopment of cirrhosis, nor does the histologicaldiagnosis of persistent chronic hepatitis guaranteethat cirrhosis will be developed in the future.

Key words. Viral replication. Chronic hepatitis.Cirrhosis.

Correspondencia:Dra. M. HerráizServicio de DigestivoClínica UniversitariaAvda. Pío XII, 3631008 PAMPLONATfno: 948 255400 - Fax: 948 296500E-mail: [email protected]

Servicio de Digestivo. Área Funcional de Diges-tivo. Clínica Universitaria de Navarra. Pam-plona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2004; 27 (Supl. 2): 27-32.

Infección crónica por el VHBChronic Hepatitis B Virus infection

C. Carretero, M. Herráiz

C. Carretero y M. Herráiz

28 An. Sist. Sanit. Navar. 2004 Vol. 27, Suplemento 2

INTRODUCCIÓNLa infección por el virus B de la hepati-

tis (VHB) es un problema de salud públicaimportante. Aproximadamente el 5% de lapoblación mundial está infectado por elVHB; de éstos, entre el 50 y el 70% tienenreplicación viral activa y están en riesgo desufrir enfermedad hepática progresiva. ElVHB es responsable de aproximadamente1,2 millones de muertes anuales1,2.

Como se ha explicado en capítulosanteriores, la transmisión del VHB esprincipalmente por vía parenteral3. Elriesgo de cronificación varía enormemen-te en función de la edad de adquisiciónde la enfermedad. La mayor parte de losadultos infectados se recuperan total-mente y consiguen la desaparición delHBsAg. En los pacientes con VHB adquiri-do por transmisión vertical, aproximada-mente el 90% acaba desarrollando unainfección persistente responsable deenfermedad hepática progresiva. Lospacientes con infección crónica por VHBtienen mayor riesgo de desarrollar cirro-sis y hepatocarcinoma.

HISTORIA NATURALLa infección crónica por VHB lleva

consigo un aumento en la morbimortali-dad por complicaciones hepáticas. Lascaracterísticas clínicas, patológicas yserológicas son muy heterogéneas. Lospacientes pueden tener lesiones hepáti-cas mínimas, hepatitis crónica de distintaseveridad, cirrosis, hepatocarcinoma ono presentar evidencia de enfermedadhepática.

Existen muchos factores implicados enla patogénesis de la infección y en la histo-ria natural de la infección, como por ejem-plo el genotipo viral, la persistencia de lareplicación, la aparición de mutantes vira-les o la integración del material viral en el

genoma de los hepatocitos. Otros factoresimplicados pueden ser la ingesta de eta-nol, la coinfección con otros virus (VHC,VIH, VHD…), intervenciones terapéuticascomo el uso de fármacos citotóxicos oinmunosupresores, o agentes antiviralesespecíficos4.

Se puede reconocer la infección cróni-ca por VHB ante la persistencia del antí-geno Australia (HBsAg) durante más deseis meses5. En la práctica clínica los por-tadores crónicos de HBsAg pueden serdivididos en dos grupos serológicos fácil-mente identificables, aquellos que sonHBeAg+ y aquellos que son anti-HBe+.Esta distinción tiene importancia pronós-tica6 (Tabla 1).

El ciclo de replicación del VHB no esdirectamente citotóxico para los hepato-citos, como puede observarse en elhecho de que muchos de los portadoresde VHB están asintomáticos y tienenmínimo daño parenquimatoso. Es la res-puesta inmune del huésped (mediadaprincipalmente por los linfocitos T) hacialos antígenos virales existentes en loshepatocitos quien determina el principaldaño hepático. Pacientes con inmunode-ficiencias, infectados con el VHB, con fre-cuencia tienen mínimo daño hepático,pero altas tasas de DNA viral3.

RESPUESTA INMUNE FRENTE ALVHB1

El VHB es capaz de causar infeccióncrónica en pacientes inmunocompeten-tes. A pesar de una eficaz respuestainmune del huésped, existen mecanismospor esclarecer que permiten la persisten-cia del VHB. La respuesta inmune especí-fica frente al VHB está mediada por lascélulas presentadoras de antígenos(macrófagos y células dendríticas) quepresentan partículas virales a los linfoci-

Tabla 1. Tabla resumen de serologías del VHB

HBsAg Anti HBs Anti HBc IgM Anti HBc IgG HBeAg

Hepatitis aguda + - + - +

Hepatitis crónica + - - + +/-

Vacunación - + - - -


INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VHB

tos B y linfocitos T helper y citotóxicos.La respuesta inmune implica una res-puesta humoral, que inactiva las partícu-las virales mediante la formación de com-plejos antígeno-anticuerpo, y unarespuesta T citotóxica frente a los antíge-nos de los hepatocitos infectados.

El objetivo de la respuesta humoral esla producción por parte de las células B deanticuerpos capaces de eliminar los viruscirculantes y de proteger frente a la rein-fección; es por ello, por lo que los anti-cuerpos anti-HBs son vitales para el acla-ramiento de los virus. Esta respuesta deanticuerpos frente al HBsAg es un procesomediado por los linfocitos T y puedeobservarse en pacientes que aclaran elvirus y se recuperan de una infecciónaguda. El papel de la respuesta humoralfrente a los antígenos de la nucleocápside(HBcAg y HBeAg) está por determinar.

El inicio de una respuesta inmune celu-lar frente a antígenos virales requiere elreconocimiento a través de receptoresespecíficos de células T. Los linfocitosCD4+ reconocen partículas virales quederivan de la fagocitosis y proteolisis delas proteínas del VHB y que se presentanen el contexto MHC-II. Con la activación delos receptores específicos de células T, losCD4+ colaboran en la respuesta inmunemediante la activación y estimulación delos linfocitos T citotóxicos (CD8+). Los lin-focitos T reconocen a través de su recep-tor específico de células T, partículas vira-les sintetizadas. Esto provoca laactivación de los linfocitos que respondencausando la lisis de los hepatocitos infec-tados. Por otro lado los CD8+ pueden eli-minar la infección del VHB presente en loshepatocitos sin dañar las células hepáti-cas infectadas. Esto se consigue mediantela secreción de citoquinas antiviralescomo el factor de necrosis tumoral α y elinterferón γ.

Los linfocitos T CD8+ tienen dobleefecto:

a) Pueden causar daño hepático porefecto citolítico, lo cual puede pro-vocar lesiones de hepatitis aguda ycrónica.

b) Eliminar el VHB mediante mecanis-mos no citolíticos.

SEROCONVERSIÓN HBeAg Y ELESTADO DE PORTADOR SANO DEHBsAg

La presencia de HBeAg se suele asociara la replicación viral activa la cual puedeser medida por la cantidad de DNA-VHBpresente en el suero o bien por la expre-sión hepática de HBcAg. Parece ser que eldaño hepático que se produce en la hepa-titis crónica por VHB no es tanto por elefecto del virus sobre los hepatocitos sinopor la reacción inmune que éste provocaen el huésped; es por ello, que puede versecierta correlación inversamente propor-cional entre la intensidad de la replicaciónviral y el grado de inflamación hepática.

En la historia natural de la hepatitis cró-nica HBeAg+ podemos observar tres fases2,7:

Primera fase: inmunotoleranciaInicialmente los pacientes están asinto-

máticos, presentan altos niveles de vire-mia y valores de transaminasas normales oprácticamente normales. La histologíahepática muestra ausencia o mínima infla-mación y sin fibrosis, pero existe unaimportante expresión de HBcAg, sobretodo en el núcleo de los hepatocitos. Estosdatos sugieren que en esta fase existe cier-to grado de inmunotolerancia.

Esta fase puede observarse en aquelloscasos en los que la adquisición de la infec-ción se produce en la infancia.

Segunda fase: inmunoeliminaciónSe produce cuando se pierde la inmuno-

tolerancia frente al VHB. Se caracteriza porun aumento de transaminasas y un descen-so en los niveles de viremia. En esta faseexiste un marcado aumento en los fenóme-nos inflamatorios y de necrosis, por estemotivo disminuye la cantidad de HBcAg. Enalgunos casos los fenómenos necroinflama-torios son muy severos, conduciendo a laformación de septos fibrosos. Se produceuna destrucción de los hepatocitos infecta-dos por el VHB, disminuyendo la replicaciónviral (expresada por una disminución delDNA viral) y produciéndose la seroconver-sión de HBeAg a anticuerpos anti-HBe.

La seroconversión en ocasiones es brus-ca, precedida de un episodio de reactiva-



ción bioquímica, pero en aproximadamenteun tercio de los pacientes, el aclaramientode HBeAg se produce lentamente, apare-ciendo en un período de tiempo variable losanticuerpos anti-HBe. La expresión clínicade la reactivación bioquímica es variable,generalmente asintomática, aunque puededar lugar a cuadros de hepatitis aguda.Poco después de la seroconversión, la bio-química hepática tiende a normalizarse, elDNA viral es indetectable y únicamentepuede detectarse el HBsAg de forma persis-tente. Es lo que se denomina estado de por-tador sano de HBsAg.

Tercera fase: portador sanoEn esta fase la analítica hepática es nor-

mal, el DNA viral indetectable y el pacientepresenta serología de HBsAg+. Esta es latercera fase de la infección crónica porVHB, es la fase no replicativa de la enfer-medad y puede durar largo tiempo, inclusotoda la vida del paciente.

La reactivación de la replicación viralpuede darse posteriormente en el curso dela enfermedad, bien de forma espontáneao bien como consecuencia de situaciones

de inmunosupresión en el huésped, comopor ejemplo por tumores sólidos, neopla-sias hematológicas o empleo de fármacosquimioterápicos.

La reactivación puede ser silente o darun cuadro similar al de una hepatitis agudagrave (Fig. 1, 2).

HEPATITIS CRÓNICA HbeAg- (ANTIHbe+)

Las hepatitis crónicas causadas porcepas mutantes de VHB que estando enfase replicativa son anti-HBe+ se ven cadavez con mayor frecuencia. Los virus HBe-son capaces de evadir el sistema inmunita-rio, provocando infecciones de mayorduración. El curso clínico consiste en repe-tidas elevaciones de transaminasas segui-das de períodos de remisión. La reactiva-ción viene precedida por un aumento en lareplicación viral (que puede medirse por lacantidad de DNA viral) asociado a unaumento en los títulos de anticuerpos anti-HBc IgM. La frecuencia, duración y severi-dad de los episodios es variable. Los perío-dos de remisión se caracterizan por nivelesprácticamente normales o mínimamente

Fase 1

Fase 2

Fase 3

Transaminasas

HBeAg

}}

}Figura 1. Esquema de niveles de trasaminasas y HBeAg en las distintas fases de la hepatitis crónica

por VHB.


INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VHB

elevados de transaminasas, así como porbajos niveles de DNA VHB. Las reactivacio-nes repetidas causan un daño hepático quepuede conducir a la cirrosis. Los episodiosde reactivación disminuyen en frecuenciaconforme avanza el tiempo y tienden a sermenos severos, pudiendo llegar incluso aun período de remisión sostenida queincluye un aclaramiento del HBsAg y eldesarrollo de anticuerpos anti-HBs.

ACLARAMIENTO DEL HBsAgEl aclaramiento espontáneo del

HBsAg es relativamente infrecuente.Suele ocurrir hacia el final de la infeccióny parece ser más frecuente en pacientescon cirrosis. Suele acompañarse de laaparición de anticuerpos anti-HBs yrepresenta el final de la infección crónicapor VHB. Generalmente las pruebas hepá-ticas son normales.

EVOLUCIÓN A CIRROSISEl desarrollo de cirrosis se ha asociado

estrechamente a un balance desfavorableentre la replicación del VHB y la inmunidadfrente al virus, que es incapaz de controlarla replicación, pero causa daño hepático. La

aparición de cirrosis es más frecuente enlos pacientes que no presentan seroconver-sión hacia anti-HBe y mantienen la replica-ción del virus a pesar de repetidos episo-dios de exacerbaciones bioquímicas, enaquellos que presentaron descompensa-ción hepática durante las exacerbaciones oen aquellos que presentaron reactivacio-nes, sobre todo con reaparición del HBeAg.

La presencia de hepatitis crónica acti-va en la biopsia inicial no se ha asociado aldesarrollo de cirrosis. La presencia depuentes de fibrosis o necrosis y replica-ción viral persistente o picos de exacerba-ción se han asociado con mayor frecuenciaal desarrollo de cirrosis en aquellospacientes anti-HBe+.

El desarrollo de cirrosis en pacientescon enfermedad subclínica, tiene relativobuen pronóstico.

En algunos estudios se han analizadodistintos factores asociados a muertedurante el seguimiento de la hepatitis cró-nica por VHB. Entre ellos se encuentran laedad avanzada, niveles bajos de albúmina,niveles bajos de plaquetas, bilirrubina ele-vada, presencia de esplenomegalia y posi-tividad para HBeAg en el momento del

Fallo hepático fulminante(< 1%)

Infección crónica5% adultos

40-80% si transm. vertical

Resolución90-95%

Lesiones hepáticasmínimas

Hepatitis crónicaactiva

Cirrosis20%

HCC3-5% anual

Infección porVHB

Figura 2. Cuadro resumen de la evolución de la infección por el VHB.



diagnóstico. En cambio, el cese de la repli-cación viral y/o la remisión bioquímicadurante el transcurso de la enfermedad secorrelacionan de modo significativo conuna mejor supervivencia.

VHB Y HEPATOCARCINOMAEl hepatocarcinoma (HCC)8 se desarro-

lla especialmente en aquellos pacientescon cirrosis. Estudios epidemiológicosindican que la edad, el sexo masculino,agentes químicos como la aflatoxina, elabuso de alcohol, las hormonas, lasenfermedades metabólicas, las hepatitisvirales y la cirrosis hepática son los fac-tores de riesgo más importantes para eldesarrollo de hepatocarcinoma. El VHB yel VHC parecen los factores más impor-tantes ya que se encuentran presentes enel 70-80% de los casos de HCC. La necro-sis hepatocitaria secundaria a la infec-ción crónica por VHB activa una respues-ta inflamatoria con producción de variascitoquinas. Algunas de ellas inducen enlas células hepáticas la entrada en elciclo de proliferación celular, pudiendoprovocar daños de reparación del DNA.Por otro lado la fibrosis altera la estruc-tura normal del hígado mediante la modi-ficación de las interacciones célula-célulao célula-matriz extracelular lo cual puedellevar a una pérdida en el control delciclo celular. A pesar de que la mayoríade HCC aparecen en el hígado cirrótico

pueden verse casos de HCC sobre hepati-tis crónica activa por VHB.

Otros mecanismos por los que el VHBes oncogénico parecen ser la integracióndel DNA viral en el DNA hepatocitario, laactivación de oncogenes o genes supreso-res de tumor y el reordenamiento cromo-sómico.

BIBLIOGRAFÍA1. MORENO R, GARCÍA L, GARCÍA C. Inmune

response to hepatitis B virus. En: Viralhepatitis. Butí M, Esteban R, Guardia J, Eds.2000, 9.

2. LAVANCHY D. Hepatitis B virus epidemiology,disease burden, treatment, and current andemerging prevention and control measures.J Viral Hepat 2004, 11: 97-107.

3. LUNG C, RATZIU V, YUEN M, POYNARD T. Viralhepatitis B. Lancet 2003; 362: 2089-2094.

4. SÁNCHEZ-TAPIAS JM. Natural history of chronichepatitis B. En: Viral hepatitis. Butí M, Este-ban R, Guardia J, Eds. 2000, 21.

5. LOCK A, MCMAHON B. Chronic hepatitis B.Hepatology 2001; 6: 1225-1241.

6. HADZIYANNIS S, VASSILOPOULOS D. Hepatitis B eAntigen–Negative Chronic Hepatitis B. Hepa-tology 2001, 4: 617-624.

7. GANEM D, PRINCE A. Hepatitis B Virus infection-Natural history and clinical consequences. NEng J Med 2004; 350; 11: 1118-1129.

8. CASTELLS LL. Hepatitis B virus and hepatocel-lular carcinoma. En: Viral hepatitis. Butí M,Esteban R, Guardia J, Eds. 2000, 33.

Documents

Infección Crónica Por El VHB