Embed Size (px)
Citation preview
Infections virales B et CNouveautés thérapeutiques
Dominique Larrey
CHU Montpellier
RHEVIR Septembre 2006
Infection virale CNouveautés thérapeutiques
RHEVIR Septembre 2006
Les traitements antiviraux
2 schémas thérapeutiques
pegIFN -2b (1,5 g/kg/sem) + ribavirine (800 - 1200 mg)
pegIFN -2a (180g/sem) +ribavirine (800 - 1200 mg )
Ribavirine selon génotype et poidsDurée: 24 - 48 semaines
Réponse virologique prolongée PEG IFN et ribavirine
Tous patients 54 – 56%
Génotype 1 42 – 46%
Génotype 2/3 76 – 82%
Génotype 4 30 – 70%
Génotype 5 65%
Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002
Echec d’éradication virologique PEG IFN et ribavirine
Tous patients 45%
Génotype 1 56%
Génotype 2/3 20%
Génotype 4 30 – 70%
Génotype 5 35%
Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002
Echec d’éradication virologique PEG IFN et ribavirine
Tous patients Adhérents
Tous patients 45% 25-28%
Génotype 1 56% 33-37%
Génotype 2/3 20% 6-12%
Génotype 4 30 – 70%
Génotype 5 35%
Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002
Analyse de la non réponseAnalyse de la non réponse
Bien revoir comment le TT précédent a eu lieu:
- Facteurs défavorables pendant le TT
- effets secondaires au TT et leur gestion ( baisse doses, durée )…..
- qualité du suivi virologique du patient
- qualité de l’accompagnement du patient
- difficultés psycho-économiques survenues pendant TT
- entourage ?
Analyse de la non réponseAnalyse de la non réponse
Définition virologiqueDéfinition virologique
- Absence de baisse de virémie significative à S12 ( moins de 2 log)
- ou ARN HCV toujours détectable à S24 ou S48
- Importance d’utiliser les tests virologiques appropriés
Analyse de la non réponseAnalyse de la non réponseUtiliser les tests virologiques appropriés
Test type seuil de dectection
BDNA bayer quantitatif 615 UI
Amplicor Monitor qualitatif 50 UI
TaqMan Cobas quantitatif 43 UI
PCR Tps réel quantitatif 15 UI Taqman Roche
Quel type de non réponse?Quel type de non réponse?
-Vrai non réponse: résistance virologique
-Fausse non réponse: insuffisance thérapeutique
Prévention de la non réponse
Repérage d’une consommation d’alcool à risque et proposition d’aide adaptée
identification et prise en charge d’un syndrome métabolique
Repérage et prise en charge des problèmes sociaux
Identifier les effets secondaires du TTT et mesure pour les prévenir ou les limiter
Organisation un accompagnement du patient pour permettre une meilleure observance : « coaching »Ou éducation thérapeutique
Protocole - PEGOBS
Objectif
Évaluer de façon prospective l'impact des consultations d'éducation sur l'observance et l'efficacité du traitement anti-viral de l'hépatite C.
Protocole - PEGOBS
Méthode
Étude prospective, randomisée, multicentrique, sur 237 patients répartis en deux groupes bénéficiant d'un suivi médical rapproché associé ou non à des consultations infirmières d'éducation thérapeutique.
Centres participants : Aix en Provence, Avignon, Alès, Arles, Bagnols/Cèze, Béziers,Montpellier, Narbonne, Nîmes, Perpignan.
Résultats
Analyse intermédiaire sur CHU Montpellier (n=128) patients, répartis en deux bras :
65 patients Bras A et 63 Bras B
Absence de différences significatives entre les groupes pour :
l'age, le sexe, le génotype, la valeur médiane de l'ALAT et de la charge virale.
Pourcentage de patients ayant déjà reçu un traitement par Peg interféron, similaire dans les deux groupes.
Patients sortis d'étude à S12
Bras A Bras B n=65 n=63
Sortie prématurée d’étude à S12
Motifs
Non réponse virale
Effets indésirables
Souhait patient
Autres
3 pts (4.6%) 12 pts (19%)
1 pt 3 pts
1 pt 3 pts
1 pt 5 pts
0 pt 1 pt
ARN-VHC sérique indétectable à S12 :
0
10
20
30
40
50
60
70
80
BRAS A BRAS B
BRAS A
BRAS B
P<0,03
% 75,4% 56.9%
HEPATITE CHRONIQUE CHEPATITE CHRONIQUE CNouvelles stratégies thérapeutiquesNouvelles stratégies thérapeutiques
PolythérapiesPolythérapies
PEG IFN + Ribavirine + AmantadinePEG IFN + Ribavirine + Amantadine
PEG IFN + Riba double dosePEG IFN + Riba double dose
AlbuferonAlbuferon
AutresAutres . Anti-protéases. Anti-protéases . Anti-hélicases. Anti-hélicases .Nucléotides anti-sens.Nucléotides anti-sens . Anti- TNF. Anti- TNF .Anti-récepteur CD 81.Anti-récepteur CD 81
TRIPEG- Tous génotypes
68,8%59,1%
73,3%66,7%
56,6%59,6%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
% A
RN
négatif
S12 S48 S72
Trithérapie Bithérapie + P
NS NS NS
Effets pharmacodynamiques de SCH 503034 Diminution moyenne
de l’ARN VHC Log10
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13Jours après début de traitement
AR
N V
HC
sér
ique
B
aiss
e m
oyen
ne L
og10
(IU
/mL)
PEG-IFN-α-2bseul
PEG-IFN-α-2b +SCH 503034200 mg x3/j
PEG-IFN-α-2b +SCH 503034400 mg x3/j
SCH 503034 :Distribution de la réponse virologique
Traitement N Réduction maximale de l’ARN VHC (Log10)
0 à 1 >1 à 2 >2 à 3 >3 NégatifNégatif
PEG-IFN α-2b 22 13 7 2
SCH 503034200 mg 3x/j
12 6 6
SCH 503034400 mg 3x/j
10 1 7 2
PEG-IFN α-2b + SCH 503034 200 mg 3x/j
12 6 2 4 11
PEG-IFN α-2b + SCH 503034 400 mg 3x/j
10 1 5 4 44
VX 950: Efficacité Antivirale
(Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)
Valopicitabine (NM283)
Ribonucleoside cytidine analoguePhase IIa et IIBvoie orale
AA NM283 800 mg QDNM283 800 mg QDBB NM283 400 mg QD + NM283 400 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWPeg-IFN 180 µg QWCC NM283 400-800 mg QD ramp (1NM283 400-800 mg QD ramp (1stst week) week) → 800 mg → 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWQD + Peg-IFN 180 µg QWDD NM283 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWNM283 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWEE Ribavirin BID + Peg-IFN 180 Ribavirin BID + Peg-IFN 180 µg QWµg QW
(O’Brien et al, AASLD 2005)(O’Brien et al, AASLD 2005)
AA 0.78 log0.78 log
EE 1.92 log1.92 log
B B 2.22 log2.22 log
C C 2.51 log *2.51 log *
DD 2.77 log *2.77 log ** p = .001 vs. RBV + PegIFN* p = .001 vs. RBV + PegIFN
-3-3
-2.5-2.5
-2-2
-1.5-1.5
-1-1
-0.5-0.5
00
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212
Study WeekStudy Week
SerumSerumHCV RNAHCV RNA((mean logmean log 10 10 change fromchange from
baseline)baseline)
Valopicitabine (NM283)Efficacité Anti-Virale
Infection virale BNouveautés thérapeutiques
RHEVIR Septembre 2006
Réponse Prolongée
- Disparition de l’ADN HBV- Séroconversion HBe- Séroconversion HBs- Normalisation ALT- Régression inflammation- Stabilisation/régression fibrose
Facteurs de réponse Prolongée
- Hépatite chronique B
- Ag HBe positif
- ALT élevées
- Charge virale faible
Facteurs de mauvaise réponse
- Hépatite chronique B
- Ag HBe positif:• ALT faibles et charge virale élevée• Echec du traitement court
- AgHBe négatif
Comment traiter ?
- Traitement de durée limitée Réponse prolongée ( 6 à 12 mois )
Interféron et interféron pégylé
- Traitement de longue durée Réponse maintenue ( Plusieurs années )
Analogues nucléosidiques
Lamivudine ( Zeffix ) Adefovir ( Hepsera ) Entécavir (Baraclude)
2 concepts pour le traitement :
Intérêt des Multithérapies
• Efficacité antivirale renforcée
• Meilleure prévention de la résistance
Incidence de la Résistance
Résistance à la lamivudine (rt204)
Résistance à l’adefovir (N236T/A181V)
0%0%
10%10%
20%20%
30%30%
40%40%
50%50%
60%60%
70%70%
80%80%
année 1année 1 année 2année 2 année 3année 3 année 4année 4
0%0%
24%24%
3%3%
42%42%
11%11%
53%53%
70%70%
Inci
den
ce d
e la
rés
ista
nce
Inci
den
ce d
e la
rés
ista
nce
18%18%
(Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687 ; Locarnini et al., EASL 2005)(Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687 ; Locarnini et al., EASL 2005)
année 5année 5
70%70%
29%29%
Mutations de Résistance du VHB
845 a.a. 845 a.a.
ProtéineProtéineterminaleterminale EspaceurEspaceur Pol/RTPol/RT RNaseHRNaseH
AA BB CC EED D YMDDYMDD
V173LV173LL180M L180M M204I/V/SM204I/V/S
GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA
I(G)I(G) II(F) II(F)
Lamivudine/FTCLamivudine/FTC
EntecavirEntecavir M204I/VM204I/V T184G S202I M250VT184G S202I M250V
AdefovirAdefovir A181VA181V N236TN236T
LdTLdT M204IM204I
Prévention de la résistance
- Réduire fortement la réplication virale avec des antiviraux très actifs
- Limiter le risque d’échappement- bonnes doses
- observance du traitement
- combinaisons thérapeutiques
