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La Revue de médecine interne 35 (2014) 686–689

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

as clinique des Printemps de la Médecine interne

nfiltration cutanée : une grande galère après 4 biopsies. . .

ace and limb rash in a 58-year-old woman

. Derouxa,∗, G. Fiandrinob, N. Pinelb, C. Cluzel c, I. Challendec, F. Sarrot-Raynauda,. Bouilleta, M.T. Lecciac, I. Templierc, S. Georgin-Lavialled

Service de médecine interne, CHU Grenoble, hôpital A. Michallon, boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, FranceService d’anatomopathologie, CHU Grenoble, hôpital A. Michallon, boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, FranceService de dermatologie, CHU Grenoble, hôpital A. Michallon, boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, FranceService de médecine interne et centre de référence des maladies auto-inflammatoires et des amyloses, hôpital Tenon, 20, rue de la Chine, 75020 Paris,rance

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 20 juin 2014

ots clés :yndrome hyper-IgG4seudolymphome cutanéegG4

eywords:gG4-related systemic diseaseutaneous pseudolymphoma

gG4

. L’observation

Une femme, âgée de 58 ans, était adressée pour un avishérapeutique sur des lésions cutanées du visage et des membres.ans ses antécédents, on notait une urticaire avec angiœdème etne rhinite allergique dans l’enfance. Elle n’avait pas de traitement,as d’antécédents familiaux notables et ne possédait pas d’animauxamiliers. En dehors d’un tabagisme à 17 paquets-années sevré, elle’avait pas d’exposition à des toxiques particuliers et travaillaitomme agent des douanes.

Elle présentait depuis maintenant six ans un placardrythémato-papuleux malaire gauche, très prurigineux, évolu-

nt par poussées. La lésion mal circonscrite, mesurant environ5 × 100 mm, infiltrait la lèvre supérieure et les paupières. Elle’était secondairement bilatéralisée 4 ans auparavant (Fig. 1) et

∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne, unité D, CHU de Grenoble,8000 Grenoble, France.

Adresse e-mail : aderoux@chu-grenoble.fr (A. Deroux).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.05.016248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par E

depuis quelques mois étaient apparues des lésions érythéma-teuses infiltrées identiques du coude et de la face postérieure desavant-bras. Le reste de l’examen physique était sans particularité,en dehors de rares adénopathies juxta-centimétriques cervicales.Il n’y avait pas d’hépato-splénomégalie. L’examen neurologique,abdominal, cardiovasculaire et pulmonaire était normal et l’étatgénéral conservé.

La biologie ne montrait pas de syndrome inflammatoire (CRP< 3 mg/L, ferritinémie : 35 �g/L). L’hémogramme, la formule san-guine, le bilan hépatique, l’hémostase et les CPK étaient normaux.L’électrophorèse des protides sériques montrait une hypergamma-globulinémie polyclonale modérée à 14 g/L sans pic monoclonal.Les ACAN et les ANCA étaient négatifs en immunofluorescence.On notait une consommation très modérée du complément avecCH50 à 80 % (n : 82–102), C3 à 747 mg/L (n : 825–1140) et C4 à159 mg/L (n : 157–257). Les sérologies VIH, hépatite B, hépatite

C, Borrelia, syphilis, Bartonella et Leishmania étaient négatives. Ilexistait une cicatrice sérologique pour l’Epstein-Barr virus (EBV)et le cytomégalovirus (CMV). L’immunophénotypage lymphocy-taire sanguin réalisé à de multiples reprises ne montrait pas

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Fig. 1. Placard érythémateux maculaire bilatéral.

e populations lymphocytaires anormales. Le scanner thoraco-bdomino-pelvien était normal, et l’IRM faciale ne mettait envidence qu’une infiltration cutanée isolée malaire bilatérale. Lacintigraphie au 18-FDG ne révélait pas d’hyperfixation localisée,t le myélogramme était sans particularité. La première biopsieutanée 6 ans auparavant ne montrait qu’une hyperplasie follic-laire réactionnelle au sein du tissu sous-cutané adipeux, maisans prélèvement dermique ni épidermique. Les antihistaminiquest les antipaludéens de synthèse prescrits dans l’hypothèse d’uneanniculite lupique étaient inefficaces. Une deuxième biopsiealaire droite retrouvait un infiltrat lymphoïde périvasculaire

u interstitiel sans atypie particulière et quelques plasmocytes.’immuno-histochimie mettait en évidence un contingent cellu-aire exprimant les marqueurs B et T. L’étude du réarrangement du

cell receptor (TCR) et du B cell receptor (BCR) ne retrouvait pas deopulation clonale. La décision d’un traitement par rituximab, puisar chloraminophène était néanmoins retenue dans l’hypothèse’un lymphome cutanée B après relecture des lames, mais sans effi-acité. Une nouvelle biopsie cutanée était finalement réalisée sur lealaire, puis sur le coude et retrouvait une prolifération lymphoïde

t plasmocytaire (Fig. 2) en nodules périvasculaires, sans anoma-ies phénotypiques. Les granulocytes étaient rares voire absents.’étude immuno-histochimique ne retrouvait pas de monotypieslasmocytaires, le contingent lymphocytaire était mixte, avec des

ymphocytes B et T essentiellement CD3+ et CD4+, avec perte par-ielle de l’expression de CD7. Devant ce tableau, vous compléteza prise de sang et le biologiste vous appelle quelques heuresprès pour vous informer d’un résultat anormal qui vous permet’évoquer le diagnostic.

. L’avis de l’expert

S. Georgin-Lavialle, service de médecine interne et centre deéférence des maladies auto-inflammatoires et des amyloses, hôpi-al Tenon, 20, rue de la Chine, 75020 Paris.

Il s’agissait d’une femme de 58 ans présentant depuis 6 ans des

ésions érythémato-papuleuses prurigineuses bilatérales du visagerégions malaires) et des bras (coudes et face postérieure des avant-ras) mal circonscrites évoluant par poussées (dont on ne connaîtas les facteurs déclenchant). Elle n’avait pas ou peu d’antécédents

Fig. 2. Examen histologique de la biopsie cutanée du coude droit.

personnels et familiaux. Elle avait fumé par le passé et travaillaitcomme agent des douanes (il n’était pas précisé la région). Ellen’avait pas de traitement et son état général était conservé. Lesexamens complémentaires étaient rassurants : pas de syndromeinflammatoire, pas d’anomalie de l’hémogramme, pas d’auto-anticorps, aucune sérologie positive. On notait seulement unediscrète hypergammaglobulinémie polyclonale et une hypocom-plémentémie modérée. Les examens morphologiques incluant unTEP-scan au 18-FDG ne montraient pas de syndrome tumoral. Seulel’IRM montrait une infiltration cutanée des zones malaires. Les exa-mens histologiques montraient une atteinte a priori uniquementdu derme avec un infiltrat très dense mixte fait de lymphocytesT et B et de plasmocytes siégeant en périvasculaire. Il ne semblaitpas y avoir d’argument pour un lymphome cutané épidermotrope :lymphocytes sans atypie, pas de clone BCR ni TCR retrouvé,pas de monotypie plasmocytaire. Les différents traitementsessayés ont été inefficaces : antihistaminiques, antipaludéensde synthèse, rituximab et chloraminophène. En conclusion, ils’agit de discuter les étiologies des infiltrats lymphocytairescutanés.

Ils peuvent avoir plusieurs origines : infectieuses (Borre-lia burgdorferi, lèpre, syphilis, leishmanioses. . .), inflammatoires(lupus tumidus, syndrome de Sjögren, Jessner-Kanof, syndromede Kimura, maladie de Rosai Dorfman, maladie de Castleman,syndrome hyper-IgG4, etc.), néoplasiques (lymphome cutané nonépidermotrope, lymphadénopathie angio-immunoblastique), tox-iques (rayons UV, eczéma de contact), traumatiques (piqûresd’insectes, tatouages), médicamenteux (dont vaccins, désensi-bilisation). Le pseudolymphome cutané regroupe les infiltratslymphoïdes cutanés bénins, en général, mimant morphologique-ment les lymphomes [1]. Dans le cas présent, les causesnéoplasiques semblent exclues du fait de la normalité de la NFS,du frottis sanguin, de l’aspect des lymphocytes en cytologie et his-tologie, du myélogramme et du TEP-scan. La négativité du CD7 (trouphénotypique) peut se voir dans les infiltrations T cutanées de fac onnon spécifique. Il s’agit donc d’un cas de pseudolymphome cutané.Au vu des éléments fournis dans l’énoncé on élimine les causestoxiques, médicamenteuses ou traumatiques sont peu compatiblesavec une localisation bilatérale des joues et bras chez une patientequi n’a pas pris de traitement (bien qu’il ne soit pas précisé si lespoussées sont déclenchées par des prises médicamenteuses), ni étéexposée à des toxiques et chez qui les lésions existent depuis 6 ans.

Concernant les causes infectieuses, toutes les sérologies réaliséessont négatives. On retiendra en priorité la possibilité d’une infec-tion à B. burgdorferi, pour les raisons suivantes : cause fréquente de

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seudolymphome cutané et sérologie négative n’excluant pas leiagnostic. Il faudrait faire une PCR spécifique B. burgdorferi sur laiopsie de peau qui est plus sensible et spécifique [2]. De plus, ellest douanière et pourrait travailler en Alsace, territoire endémiqueour la borréliose.

Parmi les causes inflammatoires, on élimine le syndrome de Sjö-ren (absence de syndrome sec et d’auto-immunité) et la maladiee Castleman (pas de signes généraux, pas de syndrome tumoral,as de douleurs). Certaines causes semblent plus séduisantes. Le

upus tumidus, du fait de la topographie des lésions et de l’infiltraturement dermique et le tabac est un facteur favorisant. Lesntipaludéens de synthèse ont été inefficaces mais l’observance’a peut-être pas été respectée. On ne sait pas si les pousséesont déclenchées par le soleil et l’histologie n’est pas détaillée àavoir s’il y a présence de mucine et si l’infiltrat est péri-annexielu périsudoral, ces éléments pouvant orienter vers un lupus [3].e Jessner-Kanof est une entité frontière entre le lupus tumidust les infiltrations cutanées associées à B. burgdorferi, qui régresseouvent spontanément [4]. Le syndrome hyper-IgG4 à expres-ion cutanée semble tout à fait possible. C’est une entité rare deescription récente [5–8]. L’aspect clinique, évolutif, biologiquediscrète hypocomplémentémie, hypergammaglobulinémie poly-lonale isolées) et l’histologie sont compatibles. Il n’y a pas debrose dermique ici, mais elle n’est pas retrouvée dans 100 % desas avec localisation cutanée [6,9]. Un complément histologiquentéressant serait de mesurer le ratio des cellules IgG4+/IgG qui’il est supérieur à 40 % est fortement en faveur du diagnostic. Ilourrait y avoir d’autres atteints d’organes non décrites par lesuteurs (ganglions cervicaux ?). Un examen biologique simple quiermet d’orienter vers ce diagnostic : le dosage des IgG4 sériques,ont le résultat peut maintenant être obtenu en quelques heures,n Elisa. De plus ce diagnostic permettrait d’intégrer les antécé-ents de la patiente qui n’ont pour l’instant pas été exploitésrhinite allergique, urticaire avec angiœdème). En effet, un articlerès récent sur le syndrome hyper-IgG4 a montré que les masto-ytes étaient impliquées dans la physiopathologie en produisantes cytokines de type T helper 2 (IL4) et T régulatrices (IL10, TGFß1),insi que du TGFß qui favorise la fibrose [10]. Les mastocytes de cesatients expriment fortement les IgE ce qui pourrait expliquer leurerrain allergique fréquent.

Revenons au titre : « Infiltration cutanée : une grande galèreprès 4 biopsies. . . ». Un classique des Printemps de la Médecinenterne est que la solution est dans le titre. . .en effet, on peutetrouver le nom IgG4 en prenant les principales premières let-res des mots du titre ce qui va avec notre hypothèse principale. Jehoisis donc le dosage des IgG4 sériques comme dosage biologiqueimple et comme diagnostic celui d’une localisation cutanée d’unyndrome hyper-IgG4.

. La démarche diagnostique des auteurs

Le diagnostic de lymphome B cutané primitif était difficile àffirmer sur l’ensemble des données histologiques et évolutives.’atteinte anatomopathologique était en effet essentiellementomposée de cellules lymphocytaires et plasmocytaires sans argu-ent pour une pathologie hématologique primitive. Les seules

nomalies biologiques étaient une hypergammaglobulinémie etne consommation du complément. On s’orientait donc vers unyndrome hyper-IgG4, dans lequel ces anomalies sont présentesans respectivement 100 % et 56 % des cas [11].

Une nouvelle biopsie cutanée sur des lésions inflammatoires

e l’avant-bras droit était réalisée au cours de la consultation,vec immunomarquage à l’état frais par un anticorps anti-IgG4. Unosage sérique des sous-classes d’IgG était prélevé dans le mêmeemps. La concentration d’IgG4 était très élevée à 10,5 g/L pour

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une concentration d’IgG totale à 14,7 g/L, soit un rapport sériqueIgG4/IgG à 71 %. L’immunomarquage sur biopsie cutanée révélaitplus de 10 cellules marquées IgG4 par champ avec un rapportIgG4+/IgG+ supérieur à 40 %, permettant de porter le diagnostic depseudolymphome cutané lié à un syndrome hyper-IgG4, selon lescritères de 2011 [12]. Une corticothérapie était instaurée avec suc-cès chez notre patiente. La corticosensibilité des atteintes cutanéesétait un argument de plus en faveur du diagnostic, comme indiquédans les critères de la Mayo Clinic [13]. Le titre de l’observationutilise l’acronyme IgG4 pour cette patiente dont le diagnostic anécessité la réalisation de 4 biopsies cutanées (Infiltration cutanée :une grande galère après 4 biopsies).

4. La discussion

Le syndrome hyper-IgG4 est une pathologie mise en évi-dence très récemment pouvant atteindre différents organes.L’atteinte est caractérisée par un taux sérique d’IgG4 supérieurà 135 mg/dL et la mise en évidence d’une infiltration plasmo-cytaire marquée par l’anticorps anti-IgG4. Une récente revuefranc aise fait le point sur cette pathologie [10]. L’atteinte cutanéeclinique et histopathologique du syndrome hyper-IgG4 est trèsproche du pseudolymphome cutané primitif B, comme le mon-tre une petite série rétrospective rapportant 7 cas répondant auxcritères diagnostiques de ce syndrome parmi 32 biopsies cutanéescorrespondant à des pseudolymphomes [7]. L’incidence restecependant faible mais très probablement sous-estimée du fait dela méconnaissance de la pathologie. L’histologie est composée d’uninfiltrat de lymphocytes et de plasmocytes, sans polynucléaires.L’immunomarquage permet de confirmer l’infiltration cutanée pardes plasmocytes exprimant une IgG4. L’atteinte cutanée isolée estrarement décrite mais peut être la seule expression de la maladie. Letraitement de référence est la corticothérapie selon un schéma malcodifié. La Mayo Clinic [13] propose un schéma avec un traitementd’attaque par 40 mg par jour de prednisone pendant 4 semainespuis réduction progressive de la dose pour arrêter le traitement à11 semaines. Quelques cas [10] rapportent l’efficacité du rituximaben cas de corticodépendance, ce qui n’a cependant pas été le cas denotre patiente.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Références

[1] Levy E, Godet J, Cribier B, Lipsker D. Le pseudolymphome cutané : une séman-tique ambiguë. Enquête auprès des dermatologues et des pathologistes. AnnDermatol Venereol 2013;140:105–11.

[2] Müllegger RR, Glatz M. Skin manifestations of lyme borreliosis: diagnosis andmanagement. Am J Clin Dermatol 2008;9:355–68.

[3] Kuhn A, Bein D, Bonsmann G. The 100th anniversary of lupus erythematosustumidus. Autoimmun Rev 2009;8:441–8.

[4] Ziemer M, Eisendle K, Müller H, Zelger B. Lymphocytic infiltration of the skin(Jessner-Kanof) but not reticular erythematous mucinosis occasionally rep-resents clinical manifestations of Borrelia-associated pseudolymphoma. Br JDermatol 2009;161:583–90.

[5] Ingen-Housz-Oro S, Ortonne N, Elhai M, Allanore Y, Aucouturier P, Chosi-dow O. IgG4-related skin disease successfully treated by thalidomide: areport of 2 cases with emphasis on pathological aspects. JAMA Dermatol2013;149:742–7.

[6] Sato Y, Takeuchi M, Takata K, Ohno K, Iwaki N, Orita Y, et al. Clinicopathologicanalysis of IgG4-related skin disease. Mod Pathol 2013;26:523–32.

[7] Iwata Y, Mizoguchi Y, Takahashi M, Tanaka B, Kuroda M, Yagami A, et al. Case ofimmunoglobulin G4-related skin disease: possible immunoglobulin G4-related

skin disease cases in cutaneous pseudolymphoma only by immunohistochem-ical analysis. J Dermatol 2013;40:998–1003.

[8] Cheuk W, Lee K-C, Chong L-Y, Yuen S-T, Chan JKC. IgG4-related Sclerosing dis-ease: a potential new etiology of cutaneous pseudolymphoma. Am J Surg Pathol2009;33:1713–9.

édeci

[

[

[Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD). ModRheumatol 2012;22:21–30.

A. Deroux et al. / La Revue de m

[9] Deshpande V, Zen Y, Chan JK, Yi EE, Sato Y, Yoshino T, et al. Consensus statementon the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 2012;25:1181–92.

10] Takeuchi M, Sato Y, Ohno K, Tanaka S, Takata K, Gion Y, et al. T

helper 2 and regulatory T-cell cytokine production by mast cells: a keyfactor in the pathogenesis of IgG4-related disease. Mod Pathol 2014,http://dx.doi.org/10.1038/modpathol.2013.236.

11] Ebbo M, Grados A, Daniel L, Vély F, Harlé JR, Pavic M, et al. Maladie systémiqueassociée aux IgG4 : une pathologie émergente ? Rev Med Int 2012;33:23–34.

[

ne interne 35 (2014) 686–689 689

12] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, et al.

13] Chari ST. Diagnosis of autoimmune pancreatitis using its five cardinal features:introducing the Mayo Clinic’s HISORt criteria. J Gastroenterol 2007;42(Suppl.18):39–41.