Revue des Maladies Respiratoires (2012) 29S, A7—A18

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

FONDS DE DOTATION « RECHERCHE EN SANTÉ RESPIRATOIRE »

Appel d’offre Blanc 2010

Résumés des projets des lauréats, présentés auCPLF 2012

01Régulation des antioxydants endogènes dans lafibrose pulmonaire idiopathiqueProjet sous la direction de Marcel Bonay

Conclusion.— Notre travail a permis d’identifier le Nrf2 comme unenouvelle cible thérapeutique potentielle dans les fibroblastes deFPI, et de vérifier in vitro l’effet antifibrosant du sulforaphane [2].Références[1] Boutten et al., Trends Mol Med 2011.[2] Artaud-Macari et al., manuscrit en révision.

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Inserm UMR 700, Paris, France

Introduction.— Le stress oxydant a été impliqué dans la physiopa-thologie de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), en induisantla différenciation myofibroblastique. La voie de signalisation Nrf2,principale régulatrice des antioxydants endogènes [1], notammentdes enzymes de phase II (EPII), pourrait intervenir dans la genèsede la FPI. Le but de l’étude est d’analyser l’expression des EPII etde Nrf2 dans les fibroblastes pulmonaires, et de tester les effets dela modulation de Nrf2 sur le phénotype des fibroblastes, in vitro.Matériel et méthodes.— Les fibroblastes témoins et de FPI, obtenusà partir de cultures primaires d’explants pulmonaires, sont stimuléspar une cytokine profibrosante, le TGF-�, ou un activateur de Nrf2,le Sulforaphane (SFN). L’expression des ARNm des EPII est analyséepar RT PCR quantitative. Le phénotype des fibroblastes est carac-térisé par l’expression protéique de l’�-SMA et du collagène I, lacontractilité sur gel de collagène, la migration et la prolifération.L’expression protéique de Nrf2, de l’�-SMA et du collagène I estétudiée en Western Blot et en microscopie confocale. L’expressiondu 4-hydroxynonénal (4-HNE) est observée en immunocytochimie.Résultats.— Une augmentation du stress oxydant (4-HNE), une dimi-nution de l’expression des EPII et de la fraction nucléaire deNrf2 sont mises en évidence dans les fibroblastes de FPI par rapportaux témoins. Le TGF-� induit une diminution de l’expression des EPIIet du Nrf2 nucléaire, parallèlement à une différenciation myofibro-blastique. Le SFN diminue l’expression du 4HNE, augmente celle desEPII et du Nrf2 nucléaire dans les fibroblastes, restaurant ainsi unprofil de « témoins » aux fibroblastes de FPI. Le SFN est égalementcapable de reverser les effets de la stimulation par le TGF-�. LeSFN induit une dédifférenciation myofibroblastique. L’inactivationde Nrf2 par un si RNA diminue l’expression des EPII, et permetd’induire un phénotype myofibroblastique dans les fibroblastestémoins.Discussion.— Nos résultats suggèrent l’association d’une diminutiondu Nrf2 nucléaire au phénotype fibrosant des fibroblastes pulmo-naires humains. Les effets de la modulation de Nrf2 dans les

fibroblastes pulmonaires humains sont en accord avec les résul-tats obtenus dans le modèle de fibrose pulmonaire induite par labléomycine chez la souris Nrf2-/-.

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0761-8425/$ — see front matterdoi:10.1016/j.rmr.2011.10.952

2nfluence de la stimulation magnétiqueranscrânienne des muscles des voies aériennesupérieures sur les évènements respiratoiresbstructifs au cours du sommeil chez le sujetpnéique : résultats préliminaires.-C. Borel, F. Sériès

Centre de recherche de l’institut universitaire de cardiologie ete pneumologie, Québec, Canada

ntroduction.— Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil estaractérisé par la fermeture répétée complète ou partielle desoies aériennes supérieures (VAS). La stabilité des VAS dépend de’activité des muscles stabilisateurs pharyngés et de l’efficacitéécanique de leur contraction. Le sommeil et les anomalies res-iratoires influencent leur activité. La stimulation magnétiqueranscrânienne (SMTC) est un moyen d’activer la voie corticomo-rice des muscles striés. L’objectif de cette étude était d’évaluer’impact de la SMTC des muscles des voies aériennes supérieuresur le sommeil et le débit inspiratoire au cours des évènementsespiratoires obstructifs chez le patient apnéique.éthodes.— Huit patients (7 hommes) étaient inclus. Au cours d’uneremière visite, le seuil moteur d’éveil (intensité minimale permet-ant d’obtenir un potentiel évoqué moteur) du génioglosse étaitéterminé à l’aide d’une bobine circulaire (diamètre = 10 cm), pla-ée en regard de l’aire motrice du génioglosse. La nuit suivante,ne polysomnographie sous pression positive continue (PPC) étaitéalisée. Le niveau de PPC était progressivement abaissé au coursu sommeil, pour obtenir des limitations inspiratoires de débitLID) et des hypopnées. Les SMTC étaient appliquées en sommeilon-REM au cours des évènements respiratoires. L’intensité de sti-ulation variait entre le seuil moteur du génioglosse déterminél’éveil et le seuil d’éveil (apparition d’une activité alpha sur

’électroencéphalogramme [EEG]) à raison de 5 stimulations par

iveau d’intensité. Le débit inspiratoire était moyenné sur 3 cyclesespiratoires précédant et 3 cycles suivant la stimulation. Une ana-yse spectrale concomitante de l’EEG était réalisée.

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ésultats.— Les résultats sont exprimés en médiane [min ; max].our les 4 premiers sujets analysés, le seuil moteur d’éveil étaite 20 [17 ; 30] % de l’intensité maximale du stimulateur. Auours des évènements respiratoires (LID ou hypopnées), pour 3 dessujets, le débit inspiratoire moyen passaient de 0,28 [0,26 ;,59] L.s−1 avant la stimulation à 0,40 [0,30 ; 0,63] L.s−1 aprèstimulation sans modification de l’EEG. Un sujet n’augmentaitas le débit inspiratoire post-stimulation. Le temps inspiratoireoyen était de 1,6 [1,5 ; 2,1] seconde avant stimulation et 1,7

1,4 ; 1,8] seconde après stimulation. L’intensité de stimulationécessaire (par rapport au seuil moteur d’éveil) pour obtenirne augmentation du débit inspiratoire post-stimulation étaitariable d’un sujet à l’autre (+6 [3—15] % de l’intensité du seuiloteur).onclusion.— Au cours d’un évènement respiratoire obstructif pen-ant le sommeil, la SMTC peut augmenter le débit inspiratoire sansodification de l’activité EEG. Les résultats sur un plus grand effec-

if sont en cours d’analyse.

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3dentification de 2 phénotypes à haut risque

ortalité chez les patients BPCO.-R. Burgel a,b, J.-L. Paillasseur c, B. Peene d, D. Dusser a,b,. Roche a,e, J. Coolen f, T. Troosters d, M. Decramer d,. Janssens d

Université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité, Paris, FrancePulmonary department, hôpital Cochin, AP—HP, Paris, FranceClindatafirst, Clamart, FranceRespiratory Division, University Hospital Gasthuisberg, K.U.euven, Leuven, BelgiquePulmonary department, hôpital Hôtel-Dieu, AP—HP, Paris, FranceRadiology, University Hospital Gasthuisberg, K.U. Leuven,euven, Belgique

osition du problème.— L’âge, la sévérité de l’atteinte respira-oire et la présence de comorbidités sont des facteurs de risquee mortalité chez les patients atteints de BPCO. L’objectif de cettetude était d’utiliser une approche statistique globale pour identi-er des phénotypes de patients BPCO ayant des risques différentse mortalité.éthodes.— Les données transversales (cliniques, fonctionnelles

espiratoires et scanographiques) obtenues dans une cohorte de27 patients BPCO recrutés en état stable ont été analysées à’aide d’une analyse hiérarchique en cluster. Les variables ont étéréalablement transformées à l’aide d’une analyse en composanterincipale pour les variables continues et d’une analyse des corres-ondances multiples pour les variables catégorielles. Le nombre deluster a été déterminé à l’aide des données de survie obtenues lorsu suivi longitudinal.ésultats.— La meilleure classification des patients, fondée sur lesonnées de mortalité, comportait 3 clusters (ou phénotypes). Lehénotype 1 était composé de patients caractérisés par une atteinteespiratoire modérée, peu de comorbidités et ayant un très faibleisque de mortalité. Les Phénotypes 2 and 3 étaient à haut risquee mortalité, mais étaient très différents. Le Phénotype 2 étaitomposé de patients plus jeunes ayant une obstruction bronchiqueévère, un emphysème scanographique important, une hyperin-ation pulmonaire, un indice de masse corporelle bas et peu deomorbidités cardiovasculaires. Le Phénotype 3 était composé deatients plus âgés, ayant une atteinte respiratoire moins sévère,ais étant souvent obèses et ayant des comorbidités cardiovas-

ulaires. La mortalité était associée à la sévérité de l’obstruction

ronchique chez les patients du Phénotype 2, mais pas chez ceuxu Phénotype 3.onclusions.— Cette étude identifie deux phénotypes différents deatients BPCO associés à un risque élevé de mortalité et suggère la

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Fonds de dotation « Recherche en santé respiratoire »

écessité d’une approche thérapeutique adaptée à chaque phéno-ype.

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4olicies and rules of FiO2 use during mechanicalentilation. PARFUM study. Carteaux, D.J. Cooper

Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre,onash University, Melbourne, Australie

ntroduction.— L’oxygène est la drogue la plus utilisée en pneu-ologie et réanimation. Chez les patients ventilés en particulier,

es cliniciens sont régulièrement amenés à adapter la FiO2 sur leentilateur afin de maintenir un objectif de PaO2. De manièretonnante, ces adaptations ne s’appuient aujourd’hui sur aucuneecommandation, faute d’essai clinique. Néanmoins, des don-ées expérimentales suggèrent que des stratégies de réglages dea FiO2 différentes pourraient influencer le devenir des patients,ssentiellement en cas d’hyperoxie et d’hyperoxémie. Il devientonc urgent de s’intéresser à ce problème. Le but de cette étudest de définir la pratique actuelle, première étape d’un travail col-aboratif visant à l’avenir à rationaliser le réglage de la FiO2 chezes patients ventilés.éthode.— Étude prospective multicentrique (3 centres austra-

iens, 3 centres francais) observationnelle. Tout patient ventilélus de 24 h a été prospectivement inclus sur une période desemaines. Les données démographiques, le SOFA quotidien et

’ensemble des gaz du sang (GDS) et des réglages de FiO2 ont étéecueillis. Les variations de PaO2 ont été analysées. La PaO2 suivaitne distribution log-normale et a donc subit une transformationogarithmique avant analyse. Un modèle de régression linéaire pouresures répétées a été utilisé afin d’évaluer la relation entre la

ogPaO2 et les autres variables d’intérêt. Les résultats préliminaireses 50 premiers patients inclus sont rapportés.ésultats.— Les 50 patients totalisaient 239 jours de ventilationécanique, 543 réglages de FiO2 et 1204 GDS. Parmi les 1204 GDS,

76 (39,5 %) présentaient une PaO2 > 100 mmHg, dont 302 n’étaientas suivies d’une diminution de FiO2. Par ailleurs, 158 de ces hyper-xémies (33 %) étaient associées à un taux de lactate > 2 mmol/L.e taux de lactates ainsi que le SOFA cardiovasculaire évoluait deanière significative (p = 0,01) dans le même sens que la PaO2.onclusion.— Ces résultats préliminaires soulignent la fréquence’un réglage de FiO2 conduisant à une hyperoxémie, particulière-ent en cas de défaillance hémodynamique, sans qu’aucune basehysiopathologique ne le supporte. Cette étude servira de supportde futurs essais interventionnels visant à comparer des stratégiese réglage de la FiO2 chez le patient ventilé.

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5ffet d’une dyspnée expérimentale induite parne charge inspiratoire métabolique sur lesotentiels évoqués laser. Dangers, L. Laviolette, T. Similowski, C. Morelot-Panzini

Service de pneumologie et réanimation, laboratoire dehysiopathologie respiratoire, Pitié-Salpêtrière, Paris, France

ntroduction.— La dyspnée expérimentale de type « effort excessif »nhibe le réflexe nociceptif RIII et les réponses corticales à une sti-ulation nociceptive thermique, induite par un rayonnement laser

potentiels évoqués laser-PEL), témoignant d’un phénomène de

ontre-irritation, caractéristique de la nociception (inhibition d’uneouleur par une seconde douleur hétérotopique). Cela suggère quee type de dyspnée et la douleur ont des voies de transmission