Informasjon til legen* og retningslinjer for håndtering av ... · forårsaket av herpes simplex- og varicella zoster-virus. • Encefalitt, meningitt: Etter markedsføring er det

Versjon 18, 11. oktober 2019

Akseptert av Statens legemiddelverk 11/2019

Informasjon til legen* og

retningslinjer for håndtering av

pasienter med multippel sklerose som behandles med

TYSABRI

Versjon 18: 11. oktober 2019 *Behandling med TYSABRI skal igangsettes og overvåkes av spesialist med erfaring fra diagnostisering og behandling av nevrologiske lidelser, ved sykehus med rask tilgang til magnetresonanstomografi (MRI).

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til RELIS: www.relis.no eller Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. TYSABRI er et biologisk legemiddel, og preparatnavn og batchnummer skal derfor angis ved rapportering av bivirkninger.

https://relis.no/content/3557/Bivirkninger

https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet/meld-bivirkninger/helsepersonellmelding/meldeskjema-for-helsepersonell

Versjon 18, 11. oktober 2019 Akseptert av Statens legemiddelverk 11/2019

2

Innholdsfortegnelse

1 INNLEDNING 3 2 OPPORTUNISTISKE INFEKSJONER, INKLUDERT PML 4

2.1 Definisjon 4 2.2 Herpesinfeksjoner 4 2.3 Progressiv multifokal leukoencefalopati 4 2.3.1 Epidemiologi 4 2.3.2 Etiologi 5 2.3.3 Patologi 5 2.3.4 PML hos pasienter som behandles med TYSABRI 5 2.3.5 Risikofaktorer for PML 5 2.3.6 Forlengelse av doseringsintervallet for å redusere risikoen for PML 9 2.3.7 Anbefalt oppfølging av pasienten 11 2.3.7.1 Testing for anti-JCV-antistoffer 11 2.3.7.2 Anbefalt oppfølging ved bruk av MRI for tidlig påvisning av PML 11 2.3.8 Diagnostisering av PML 13 2.3.8.1 Generelle prinsipper 13 2.3.8.2 Klinisk vurdering 14 2.3.8.3 Differensiering mellom PML og MS-anfall ved bruk av MRI 15 2.3.8.4 Laboratorieundersøkelser 17 2.3.9 Behandling av PML 17 2.3.9.1 Behandling av immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS) 18 2.3.10 Prognose 20 2.3.11 PML diagnostisert etter seponering av TYSABRI 20

3 VEILEDNING 21 3.1 Informasjon til pasienter om nytte og risiko 21 3.2 Pasientkort 21

4 REFERANSER 23 5 VEDLEGG 29

Liste over tabeller Tabell 1: MRI-protokoller 13 Tabell 2: Kliniske tegn ved MS og PML 14 Tabell 3: Tegn avdekket ved MRI 16

Liste over figurer Figur 1: Algoritme for beregning av PML-risiko 7 Figur 2: Kumulativ risiko for PML over tid hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter stratifisert etter tidligere bruk av immunsuppressiver 8 Figur 3: Kaplan-Meier-estimater av kumulativ risiko for primær (A) og sekundær (B) definisjon av forlenget doseringsintervall 10 Figur 4: Anbefalt oppfølging av pasienten 12


3

1 INNLEDNING Denne veiledningen er utarbeidet til leger som igangsetter og overvåker behandling med TYSABRI i overensstemmelse med vilkårene for markedsføringstillatelsen for legemidlet, for å sørge for at det brukes sikkert og effektivt. Den inneholder informasjon som skal brukes sammen med preparatomtalen (SPC) for TYSABRI (Vedlegg 1), samt skjema til bruk ved oppstart av behandling, skjema til bruk ved fortsettelse av behandling og skjema til bruk ved avslutning av behandling (Vedlegg 4). Denne veiledningen beskriver ytterligere tiltak for risikominimering. Se preparatomtalen for hovedveiledning. Legepakken inneholder også en kopi av pakningsvedlegget og pasientkortet (Vedlegg 2 og Vedlegg 3). Det anbefales at leger som igangsetter og overvåker behandling med TYSABRI videreformidler relevante deler av dette dokumentet til radiologer som er involvert i differensialdiagnostiseringen av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Denne veiledningen fokuserer først og fremst på PML, som per i dag er den viktigste bivirkningen som berører pasienter som behandles med TYSABRI, og gir praktiske råd som ikke er gitt i preparatomtalen. Andre viktige sikkerhetsproblemer som er forbundet med TYSABRI og informasjon om hvilke pasientgrupper som er egnet til behandling med TYSABRI, er fullstendig beskrevet i preparatomtalen, og leger bør sørge for at denne veiledningen brukes sammen med preparatomtalen.


4

2 OPPORTUNISTISKE INFEKSJONER, INKLUDERT PML Forskrivende lege bør være klar over muligheten for at PML og andre opportunistiske infeksjoner kan oppstå under behandling med TYSABRI og bør inkludere disse hendelsene i differensialdiagnostisering av alle infeksjoner som oppstår hos pasienter som behandles med TYSABRI. Tilfeller av PML er også rapportert hos pasienter opptil 6 måneder etter at siste dose av TYSABRI er gitt. Pasienter og deres partnere og omsorgspersoner må også informeres om symptomer som kan tyde på tidlig PML og fortsette å være årvåkne i ca. 6 måneder etter seponering (se pkt. 3.2, Vedlegg 3 og Vedlegg 4). Ved mistanke om en opportunistisk infeksjon må TYSABRI seponeres til en slik infeksjon kan utelukkes gjennom ytterligere evaluering.

2.1 Definisjon En opportunistisk infeksjon defineres som en infeksjon som forårsakes av en mikroorganisme som vanligvis ikke gir sykdom, eller som bare gir mild eller selvbegrensende sykdom hos personer med normalt fungerende immunsystem, men gir klinisk signifikant sykdom hos personer med svekket immunitet.

2.2 Herpesinfeksjoner TYSABRI øker risikoen for å utvikle encefalitt, meningitt og akutt retinal nekrose (ARN) forårsaket av herpes simplex- og varicella zoster-virus.

• Encefalitt, meningitt: Etter markedsføring er det rapportert alvorlige, livstruende og enkelte fatale tilfeller hos pasienter med multippel sklerose (MS) som får TYSABRI.

• ARN: Dette er en sjelden virusinfeksjon i retina som kan utvikle seg svært raskt og potensielt føre til blindhet. Etter markedsføring er det sett sjeldne tilfeller av ARN hos pasienter som får TYSABRI. Enkelte tilfeller har oppstått hos pasienter med herpesinfeksjon (f.eks. herpesmeningitt eller -encefalitt) i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med øyesymptomer som redusert skarpsyn og røde og smertefulle øyne bør henvises til undersøkelse av retina med tanke på ARN.

2.3 Progressiv multifokal leukoencefalopati

2.3.1 Epidemiologi PML er en subakutt, utviklende infeksjonssykdom i CNS, forårsaket av John Cunningham-virus (JCV). Den har vært beskrevet siden 1930-tallet, og nåværende betegnelse ble først brukt i 1958. Den ble først beskrevet som en sjelden komplikasjon ved lymfoproliferativ sykdom hos middelaldrende og eldre pasienter (Astrom 1958). Det har også vært rapportert tilfeller som en konsekvens av immunsuppressiv behandling hos pasienter med autoimmune sykdommer og pasienter som har fått transplantert solide organer. En studie av seroprevalens der det ble brukt en anti-JCV-antistofftest (STRATIFY JCV) med serum fra mer enn 6000 pasienter med MS, viste at prevalensen av anti-JCV-antistoffer er ca. 55 %. Prevalensen av anti-JCV-antistoffer ble rapportert å være i området 48,8-69,5 % i en tverrsnittsstudie av pasienter med MS i EU, uavhengig av behandling (Bozic 2014). I MS-populasjonen økte prevalensen av anti-JCV-antistoffer med alder, og var lavere hos kvinner enn hos menn i alle kohorter som ble testet. Disse funnene er i overensstemmelse med funn som er rapportert i litteraturen for friske voksne ved bruk av lignende metoder (Egli 2009; Kean 2009; Knowles 2003; Stolt 2003). Generelt ble prevalensen av anti-JCV-antistoffer verken påvirket av


5

tidligere bruk av immunsuppressive midler, tidligere eksponering for TYSABRI eller av varigheten av eksponeringen for TYSABRI.

2.3.2 Etiologi PML påvirker den subkortikale hvite substansen (Safak og Khalili 2003) og forårsakes av reaktivering av JCV, et humant polyomavirus (Berger 1998). Det antas at første infeksjon med JCV forekommer i tidlig barndom og at viruset deretter ligger latent, først og fremst i nyrene. Infeksjon med det opprinnelige viruset forårsaker ikke sykdom. Det antas imidlertid at mutasjoner i det ikke-kodende området og deretter i det kapsidprotein-kodende området av virusets deoksyribonukleinsyre (DNA) fører til en patogen form som kan komme over i hjernen og infisere CNS. I kombinasjon med et svekket immunsystem (f.eks. ved infeksjon med humant immunsviktvirus (hiv), systemisk immunsuppresjon, bruk av antineoplastiske midler eller ved visse maligniteter), kan reaktivering av dette nevrotrope viruset forekomme og føre til PML (Berger og Khalili 2011; Gorelik 2011; Kappos 2007; Khalili 2007; Reid 2011; Van Loy 2013; White og Khalili 2011).

2.3.3 Patologi Replikasjon av JC-virus i hjernen forårsaker en lytisk infeksjon i oligodendrocytter, noe som resulterer i en omfattende destruksjon av myelin. Mikroskopiske lesjoner utvikles i den subkortikale hvite substansen, som blir forstørret og kan flyte sammen og danne et karakteristisk mønster som ses ved magnetresonanstomografi (MRI-undersøkelse). I tillegg til å infisere oligodendrocytter, kan JCV også infisere cerebellare granulaceller, som fører til JCV-granulacellenevronopati (GCN). JCV-GCN er forbundet med mutasjoner i C-terminal ende av JCV-VP1-genet, som koder for hovedkapsidproteinet. JCV-GCN kan forekomme isolert eller i kombinasjon med PML. Det er rapportert svært sjeldne tilfeller av JCV-GCN hos pasienter som får behandling med TYSABRI (Agnihotri 2014; Schippling 2013).

2.3.4 PML hos pasienter som behandles med TYSABRI I utvidede studier før markedsføring ble det rapportert to tilfeller av PML hos pasienter med MS, og en full sikkerhetsevaluering avdekket ytterligere ett tilfelle hos en studiepasient med Crohns sykdom (Yousry 2006). Etter markedsføring er risikoen for PML blitt godt karakterisert for de første 6 behandlingsårene, med bestemmelse av ulike nivåer for PML-risiko hos ulike undergrupper av pasienter (se pkt. 2.3.5).

2.3.5 Risikofaktorer for PML Følgende risikofaktorer er forbundet med utviklingen av PML under behandling med TYSABRI: • Forekomst av anti-JCV-antistoffer i blod eller serum. Pasienter som er positive for anti-

JCV-antistoffer har en økt risiko for å utvikle PML, sammenlignet med pasienter som er negative for anti-JCV-antistoffer. PML forekommer imidlertid bare hos et mindretall av pasienter som er anti-JCV-positive, fordi JCV-infeksjon bare er ett av flere trinn som kreves for å utvikle PML. Tester for anti-JCV-antistoffer er svært nyttig for å kategorisere risikoen for


6

PML, når et positivt testresultat brukes i kombinasjon med de andre risikofaktorene som er beskrevet nedenfor.

• Behandlingsvarighet. Risikoen for PML øker med varigheten av TYSABRI-behandlingen, spesielt utover 2 år.

• Tidligere immunsuppressiv behandling. Pasienter som tidligere har fått behandling med immunsuppressiver før behandling med TYSABRI har også økt risiko for å utvikle PML.

Pasienter som har alle tre risikofaktorene for PML (dvs. de er positive for anti-JCV-antistoffer, har fått behandling med TYSABRI i mer enn 2 år og har tidligere fått immunsuppressiv behandling) har en høyere risiko for PML. Hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter som får behandling med TYSABRI og som ikke tidligere har fått behandling med immunsuppressiver, har nivået av anti-JCV-antistoffrespons (indeks) sammenheng med risikonivået for PML (dvs. risikoen er høyere hos personer med høy antistoffindeks sammenlignet med de med lav indeks). Gjeldende data tyder på at risikoen for PML er lav ved en indeks på 0,9 eller lavere, og øker betydelig ved en indeks på over 1,5 hos pasienter som har fått behandling med TYSABRI i mer enn 2 år (Ho 2017). Uavhengig av hvorvidt PML-risikofaktorer er til stede eller ikke, bør det utvises økt klinisk årvåkenhet med tanke på PML hos alle pasienter som behandles med TYSABRI og i 6 måneder etter seponering av behandlingen. Algoritmen for beregning av risiko for PML (Figur 1) oppsummerer PML-risikoen ut fra anti-JCV-antistoffstatus, tidligere behandling med immunsuppressiver og varighet av behandlingen med TYSABRI (ut fra antall behandlingsår) og stratifiserer denne risikoen ved en indeksverdi når det er relevant.

- Anti-JCV-antistoffnegative pasienter: Beregnet risiko for PML er basert på data etter markedsføring fra ca. 125 000 pasienter som var eksponert for TYSABRI, der beregnet insidens av PML hos anti-JCV-antistoffnegative pasienter er 0,1/1000. Anti-JCV-antistoffnegative pasienter kan likevel ha risiko for PML, f.eks. på grunn av ny JCV-infeksjon, svingninger i antistoffstatus eller et falskt negativt testresultat.

- Anti-JCV-antistoffpositive pasienter: Risikoberegninger er utledet ved bruk av metoden som involverer dødelighetstabeller («Life Table Method»), basert på den sammenslåtte kohorten med 21 696 pasienter som deltok i de kliniske studiene STRATIFY-2, TOP, TYGRIS og STRATA. Ved bruk av denne metoden beregnes risiko for årlige intervaller fremover i tid (f.eks. er beregnet risiko som tilsvarer 25–36 måneders eksponering for TYSABRI lik beregnet PML-risiko for det neste året for pasienter som er behandlet med TYSABRI i 24 måneder). Den individuelle behandlingsvarigheten for hver pasient tas i betraktning, og pasienter som ikke fullførte er medregnet (f.eks. seponering av behandlingen).

- Anti-JCV-antistoffpositive pasienter som ikke tidligere har brukt immunsuppressiver: Indeksen kan ytterligere stratifisere PML-risiko hos pasienter som behandles med TYSABRI. En høyere anti-JCV-antistoffindeks er forbundet med økt risiko for PML.

- Anti-JCV-antistoffpositive pasienter som tidligere har brukt immunsuppressiver: Disse pasientene har økt risiko for PML, fordi tidligere bruk av immunsuppressiver er ansett som en uavhengig risikofaktor for PML. Risikoberegninger for PML for denne pasientpopulasjonen er basert på data fra kliniske studier med TYSABRI, der tidligere immunsuppressiv behandling omfattet følgende fem immunsuppressiver: mitoksantron,


7

metotreksat, azatioprin, cyklofosfamid og mykofenolatmofetil. Den nøyaktige mekanismen som gjør at disse fem immunsuppressivene medfører økt PML-risiko, er ukjent. Hos pasienter som tidligere har fått behandling med immunsuppressiver, viser gjeldende data ingen sammenheng mellom høyere indeks og PML-risiko. Den underliggende biologiske forklaringen på denne effekten er ukjent.

Figur 1: Algoritme for beregning av PML-risiko

Eksponering for

natalizumab

Beregnet PML-risiko pr. 1000 pasienter Pasienter som ikke tidligere har bruk immunsuppressiver

Pasienter som tidligere har brukt

immunsuppressiver Ingen indeksverdi

Antistoffindeks ≤ 0,9

Antistoffindeks > 0,9 ≤ 1,5

Antistoffindeks > 1,5

1-12 mnd. 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3 13-24 mnd. 0,6 0,1 0,3 0,9 0,4 25-36 mnd. 2 0,2 0,8 3 4 37-48 mnd. 4 0,4 2 7 8 49-60 mnd. 5 0,5 2 8 8 61-72 mnd. 6 0,6 3 10 6

JCV = John Cunningham-virus, PML = progressiv multifokal leukoencefalopati.

Beregninger av PML-risiko hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter ble utledet ved bruk av en metode som involverer dødelighetstabeller («Life Table Method»), basert på den sammenslåtte kohorten med 21 696 pasienter som deltok i de kliniske studiene STRATIFY-2, TOP, TYGRIS og STRATA. Ytterligere stratifisering av PML-risiko ved bruk av intervaller for anti-JCV-antistoffindeks for pasienter som ikke tidligere har brukt immunsuppressiver, ble utledet ved å kombinere den totale årlige risikoen med antistoffindeksfordelingen.

Beregninger av PML-risiko hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter som tidligere har fått behandling med immunsuppressiver er basert på kliniske data fra bruk av TYSABRI, der tidligere bruk av immunsuppressiver omfattet behandling med følgende legemidler: mitoksantron, metotreksat, azatioprin, cyklofosfamid og mykofenolatmofetil. Risikoen for PML hos anti-JCV-antistoffnegative pasienter ble beregnet ut fra data etter markedsføring fra ca. 125 000 TYSABRI-eksponerte pasienter. Eksponering er bare vist opptil 72 måneder fordi data etter 6 års behandling er mangelfulle. I tillegg kan en Kaplan-Meier (KM)-kurve være nyttig for enkelte leger for å gi en visuell fremstilling av kumulativ PML-risiko over tid ved bruk av en tid-til-hendelse-analyse (Figur 2). I KM-kurven representerer beregnet PML-risiko på et gitt tidspunkt den totale kumulative risikoen frem til dette tidspunktet (f.eks. ved tidspunktet 48 måneder, viser beregnet risiko på KM-kurven den totale risikoen opptil 48 måneder, ikke risikoen mellom 24 måneder og 48 måneder). I likhet med Figur 1, ble data for disse analysene også hentet fra den sammenslåtte kohorten med

Positiv antistoffstatus

Anti-JCV-antistoffstatus

Negativ antistoffstatus

0,1 / 1000 pasienter


8

21 696 pasienter som deltok i de kliniske studiene STRATIFY-2, TOP, TYGRIS og STRATA, og den individuelle behandlingsvarigheten for hver pasient er også tatt i betraktning, der pasienter som ikke fullførte er medregnet (f.eks. seponering av behandlingen). Figur 2: Kumulativ risiko for PML over tid hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter stratifisert etter tidligere bruk av immunsuppressiver

IS = immunsuppressiv; JCV = John Cunningham-virus; PML = progressiv multifokal leukoencefalopati. Merk: Antall tilfeller av PML etter 72 infusjoner Ingen tidligere IS = 11, Tidligere IS = 4. Hos pasienter med manglende data for anti-JCV.antistoffstatus og/eller tidligere bruk av IS, er multippel imputasjon brukt for å anslå statusen. (a) Gjennomsnittlig antall pasienter som deltok i studien og som ikke hadde PML ved slutten av den spesifiserte perioden over multiple imputasjoner. (b) Kumulativt antall tilfeller av PML ved slutten av den spesifiserte perioden. Kilde: TYSABRIMS/PRAC-ART20/POOLED/F-TTPML-KM-PRIORIS-MI5-V2-SAS


9

2.3.6 Forlengelse av doseringsintervallet for å redusere risikoen for PML Det gjøres oppmerksom på at det eneste godkjente doseringsintervallet for TYSABRI er 300 mg administrert ved intravenøs infusjon én gang hver 4. uke. Se pkt. 4.2 i preparatomtalen (Dosering og administrasjonsmåte) for informasjon om gjeldende godkjent dosering. Tilgjengelige data etter markedsføring støtter at det er en signifikant reduksjon i risikoen for PML hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter som behandles med TYSABRI med et gjennomsnittlig doseringsintervall på ca. 6 uker, sammenlignet med det godkjente doseringsregimet, som er hver 4. uke (se pkt. 5.1 i preparatomtalen (Farmakodynamiske effekter)). I henhold til pkt. 4.4 i preparatomtalen (Advarsler og forsiktighetsregler) må det utvises forsiktighet dersom doseringsintervallet for TYSABRI forlenges, fordi det ikke er gjennomført noen prospektive, randomiserte, kontrollerte kliniske studier for å undersøke effekten ved dosering hver 6. uke, og nytte/risiko-forholdet for andre doseringsintervaller enn hver 4. uke er ikke fastslått. Effekten, tolerabiliteten og sikkerheten av å forlenge doseringsintervallet til hver 6. uke hos pasienter som har vært stabile på dosering hver 4. uke i ≥1 år, blir for tiden undersøkt i en prospektiv, randomisert, kontrollert klinisk studie (‘NOVA’-studien [109MS329], https://www.clinicaltrialsregister.eu/; https://clinicaltrials.gov, NCT03689972). Forlenget doseringsintervall - oppsummering av data etter markedsføring («real-world»-data) I 2017 ble det utført en forhåndsspesifisert, retrospektiv analyse av anti-JCV-antistoffpositive pasienter i USA som fikk TYSABRI, for å sammenligne risikoen for PML hos pasienter som fikk den godkjente doseringen og de som fikk behandling med forlenget doseringsintervall. Fordi det ikke var konsensus om én enkelt definisjon av praksis for forlenget doseringsintervall, ble tre definisjoner forhåndsspesifisert for å gjenspeile ulik behandlingspraksis. Tilfeller av PML ble imidlertid observert kun for den primære og sekundære definisjonen. I den primære definisjonen var forlenget doseringsintervall basert på eksponering for TYSABRI de siste 18 månedene. Påfølgende analyser viste at de fleste av de inkluderte pasientene med forlenget doseringsintervall hadde fått den godkjente doseringen av TYSABRI de første 18 månedene, og at median antall infusjoner disse pasientene fikk ved oppstart eller etter oppstart av den definerte perioden med forlenget doseringsintervall, var mellom 12,0 og 17,0 infusjoner på tvers av den primære og sekundære definisjonen. I den sekundære definisjonen var forlenget doseringsintervall identifisert som perioder på ≥6 måneder som kunne opptre når som helst i løpet av behandlingen. De fleste pasienter i sekundærdefinisjonen hadde byttet til forlenget doseringsintervall etter >1 år på godkjent dosering (median 25 doser). For begge definisjoner hadde pasienter med forlenget doseringsintervall et gjennomsnittlig doseringsintervall på ca. 6 uker. KM-estimater for tid til PML og risiko for PML ved forlenget doseringsintervall vs. godkjent dosering, er presentert i Figur 3. Konklusjonen av analysene var at behandling med forlenget doseringsintervall etter en periode med det godkjente doseringsintervallet, er forbundet med en statistisk og klinisk signifikant lavere risiko for PML enn ved den godkjente doseringen hos anti-JCV-antistoffpositive pasienter. Effektdata var ikke tilgjengelig for dette datasettet, og det kunne derfor ikke trekkes noen konklusjoner om nytte/risiko-forholdet ved bruk av forlenget doseringsintervall. Ifølge denne analysen kan risikoen for PML hos pasienter med forlenget doseringsintervall være lavere, men pasienter med forlenget doseringsintervall bør likevel overvåkes med tanke på PML i henhold til samme retningslinjer som for pasienter som får den godkjente doseringen (pkt. 4.4 i preparatomtalen (Advarsler og forsiktighetsregler)).

https://www.clinicaltrialsregister.eu/


10

Figur 3: Kaplan-Meier-estimater av kumulativ risiko for primær (A) og sekundær (B) definisjon av forlenget doseringsintervall

Kum

ulat

iv ri

siko

for P

ML

(per

10

00)

Kum

ulat

iv ri

siko

for P

ML

(per

10

00)

Eksponering for natalizumab (måneder) Eksponering for natalizumab (måneder)

Antall pasienter i risikogruppe† Antall pasienter i risikogruppe† SID-

gruppe 13 132 13 132 10 596 7850 5989 4236 2775 1823 1205 734 296 SID-

gruppe 15 424 13 104 8083 5629 4134 2829 1756 1117 718 440 172

EID-gruppe

1988 1988 1817 1502 1225 958 700 515 374 247 113 EID-gruppe

3331 3285 2949 2463 1990 1494 1063 756 535 342 145

Kumulativt antall PML-tilfeller‡ Kumulativt antall PML-tilfeller‡ SID-

gruppe 0 0 3 9 22 45 68 74 82 87 89 SID-

gruppe 0 0 6 11 22 43 58 63 68 70 71

EID-gruppe

0 0 0 0 0 0 1 3 3 3 3 EID-gruppe

0 0 0 1 2 2 5 7 10 12 12

KI = konfidensintervall; EID = extended interval dosing / forlenget doseringsintervall; HR = hasardratio; PML = progressiv multifokal leukoencefalopati; SID = standard interval dosing / standard doseringsintervall. *Cox-modellen med EID vs. SID omfattet kovariatene alder, kjønn, tidligere immunsuppressiv behandling, EID/SID-gruppe og kalenderåret behandlingen med TYSABRI startet. †Antall pasienter som fortsatt var med i studien og som ikke hadde PML ved slutten av den spesifiserte perioden. ‡Kumulativt antall tilfeller av PML ved slutten av den spesifiserte perioden. Resultater fra data fra effektmodellering Tidligere data fra eksponering/respons-modellering (Muralidharan 2017) antyder at effekten ville være lavere hos pasienter som startet med en annen dosering av TYSABRI enn 300 mg hver 4. uke. I uavhengige publikasjoner er det rapportert at behandlingseffekt for pasientgrupper som innledningsvis fikk dosering hver 4. uke og senere byttet til lengre doseringsintervaller (Bomprezzi og Pawate 2014; Yamout 2018; Zhovtis Ryerson 2016). Oppdaterte modeller for farmakokinetikk/farmakodynamikk/effekt med data fra kliniske studier som ble utført av innehaveren av markedsføringstillatelsen (MT-innehaveren), antyder at effekten ved dosering hver 6. uke er mer sammenlignbar med den godkjente doseringen dersom pasienten bytter til administrering hver 6. uke etter ≥1 års behandling med den godkjente doseringen. Farmakokinetikk/farmakodynamikk/effekt-modelleringsdata fra RESTORE (Fox 2014) (n = 175), der det bare ble inkludert pasienter som hadde blitt behandlet ≥1 år med den godkjente doseringen uten anfall det foregående året, ble utviklet for å undersøke risikoen for økt sykdomsaktivitet hos MS-pasienter med ulik kroppsvekt (40-59 kg, 60-79 kg, 80-99 kg, 100-120 kg) og doseringsintervall (én gang hver 5. uke, én gang hver 6. uke, én gang hver 7. uke og én gang hver 8. uke). Modellene tyder på at risikoen for at sykdomsaktiviteten kommer tilbake hos MS-pasienter som bytter til lengre doseringsintervall, øker med kroppsvekten (spesielt ≥80 kg) og lengden av doseringsintervallet (spesielt ≥7 uker) (Chang 2019). Disse modellene er ikke validert i prospektive studier. Det anbefales at legen overvåker alle pasienter som bytter doseringsintervall, med tanke på potensielle tegn på tilbakefall av MS-aktivitet, på samme måte som de ville ha overvåket pasienter som bytter til annen behandling. Det anbefales også at legen leser informasjonen i preparatomtalen og i dette dokumentet. Hyppigere oppfølging anbefales hos pasienter med høyere kroppsvekt (≥80 kg) eller lengre doseringsintervall (≥7 uker).

HR (95 % KI) fra Cox-regresjonsanalyse*: 0,06 (0,01–0,22); p < 0,0001 94 % reduksjon i PML-risiko (EID vs SID) p-verdi fra logrank-test < 0,0001

HR (95 % KI) fra Cox-regresjonsanalyse*: 0,12 (0,05-0,29); p < 0,0001 88 % reduksjon i PML-risiko (EID vs SID) p-verdi fra logrank-test < 0,0001

SID-1°-gruppe EID-1°-gruppe

SID-2°-gruppe EID-2°-gruppe


11

2.3.7 Anbefalt oppfølging av pasienten

2.3.7.1 Testing for anti-JCV-antistoffer Testing for anti-JCV-antistoffer i serum gir understøttende informasjon for stratifisering av risikoen ved TYSABRI-behandling. Testing for anti-JCV-antistoffer i serum anbefales før oppstart av TYSABRI-behandling eller hos pasienter som får TYSABRI og har ukjent antistoffstatus. Anti-JCV-antistoffnegative pasienter kan likevel ha risiko for PML, f.eks. på grunn av ny JCV-infeksjon, svingninger i antistoffstatus eller et falskt negativt testresultat. Det anbefales at anti-JCV-antistoffnegative pasienter og pasienter med lav indeks som ikke tidligere har fått behandling med immunsuppressiver testes på nytt hver 6. måned fra og med det tidspunktet de har fått behandling i 2 år, for å få informasjon om egnet MRI-oppfølging. Pasienter som tester positivt for anti-JCV-antistoffer på et eller annet tidspunkt skal anses å ha økt risiko for å utvikle PML, uavhengig av tidligere eller påfølgende resultater i antistofftester. Testing bør bare gjøres ved bruk av egnede og validerte tester, f.eks. STRATIFY JCV® DxSelect™ (Lee 2013). Tester for anti-JCV-antistoffer skal ikke brukes for å diagnostisere PML. Testing av anti-JCV-antistoffer skal ikke utføres i løpet av eller mindre enn 2 uker etter plasmautskifting, fordi antistoffer da er blitt fjernet fra serum.

2.3.7.2 Anbefalt oppfølging ved bruk av MRI for tidlig påvisning av PML Det er vist at MRI i klinisk praksis er et nyttig verktøy for oppfølging av pasienter med MS. Dette kan bidra til å skille mellom PML-lesjoner og MS-plakk hos pasienter som utvikler nye nevrologiske symptomer eller tegn etter at behandlingen er startet. Hyppige MRI-undersøkelser av pasienter med høy risiko for PML kan føre til tidligere PML-diagnose og bedre klinisk utfall (Prosperini 2016; Scarpazza 2019; Wattjes 2015). Anbefalinger for MRI-overvåking er oppsummert nedenfor: a) Før oppstart av behandling med TYSABRI bør det foreligge resultater fra en nylig

gjennomført full MRI-undersøkelse (vanligvis ikke eldre enn 3 måneder) (Tabell 1) som skal brukes som referanse. Dette skal gjentas minst én gang i året. Legen skal vurdere den årlige fulle MRI-undersøkelsen hos alle pasienter som får TYSABRI med tanke på tegn på PML.

b) Hyppigere MRI-undersøkelser (f.eks. hver 3. til 6. måned) ved bruk av en forkortet protokoll (Tabell 1) bør vurderes hos pasienter med høyere risiko for PML. Dette omfatter:

• Pasienter som har alle tre risikofaktorer for PML (dvs. er anti-JCV-antistoffpositive og har fått behandling med TYSABRI i mer enn 2 år og har tidligere fått immunsuppressiv behandling)

eller

• Pasienter med en høy anti-JCV-antistoffindeks som har fått behandling med TYSABRI i mer enn 2 år og som ikke tidligere har fått immunsuppressiv behandling.


12

Gjeldende data tyder på at risikoen for PML er lav ved en indeks på 0,9 eller lavere, og øker betydelig ved en indeks på over 1,5 hos pasienter som har fått behandling med TYSABRI i mer enn 2 år. Dette bør tas i betraktning ved valg av MRI-oppfølging, og legen rådes til å bruke skjønn for pasienter med indeksverdier mellom 0,9 og 1,5. Et sammendrag av anbefalt oppfølging er gitt i Figur 4.

Figur 4: Anbefalt oppfølging av pasienten

DWI = diffusion-weighted imaging / diffusjonsvektet avbilding; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; JCV = John Cunningham-virus; MRI = magnetresonanstomografi.


13

Tabell 1: MRI-protokoller Skannerfeltstyrke > 1,5 T, snittykkelse ≤ 5 mm uten mellomrom. Omfatter hele hjernen. Aksialbilder foreskrevet fra den subkallosale linjen.

Full MRI-protokoll (Skanning ved oppstart og deretter

rutinemessig hvert år hos alle pasienter)

Forkortet MRI-protokoll (Sikkerhetsovervåking av

høyrisikopasienter) • Sagittal og aksial 2D FLAIR eller 3D FLAIR • Aksial FSE protontetthet/T2 • Aksial DWI med ADC

Aksal SE T1-vektet før og etter kontrast eller 3D T1-vektet før og etter kontrast

• Gd-injeksjon av 0,1 mmol/kg i løpet av 30 sekunder

• 5-minutters forsinkelse etter kontrastinjeksjon

• Sagittal og aksial 2D FLAIR eller sagittal 3D FLAIR med aksial og koronal reformatering

• Aksial FSE protontetthet/T2 • Aksial DWI med ADC

2D = todimensjonal; 3D = tredimensjonal; ADC = apparent diffusion coefficient / tilsynelatende diffusjonskoeffisient; DWI = diffusjonsvektet avbilding; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; FSE = fast spin echo /raskt spinnekko; Gd = gadolinium; MRI = magnetresonanstomografi; SE = spinnekko. Dersom MRI-lesjoner som indikerer PML påvises, skal den fulle MRI-protokollen utvides slik at den inkluderer kontrastladende T1-vektet avbilding for å kunne påvise inflammatoriske karakteristika og mulig sammenfall av PML og PML-immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS), spesielt under oppfølging. Ved rekvirering av oppfølgings-MRI, anbefales det at behandlende lege informerer radiologene om at PML eller andre opportunistiske infeksjoner vurderes som differensialdiagnose.

2.3.8 Diagnostisering av PML Konsensuserklæringen om diagnostiseringskriterier for PML som er publisert av American Academy of Neurology, krever kliniske, radiografiske og virologiske funn eller typiske histopatologiske funn og forekomst av JCV (Berger 2013). Disse tidligere kriteriene omfatter ikke hjernebiopsi, men krever samsvarende kliniske funn og MRI-funn i tillegg til påvisning av JCV-DNA i cerebrospinalvæsken (CSF) ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for en sikker PML-diagnose. Ut fra et alternativt klassifikasjonssystem anbefales det imidlertid at leger kan bekrefte PML-diagnosen hos TYSABRI-behandlede pasienter med MS, til tross for at det ikke foreligger kliniske symptomer (Dong-Si 2012; Dong-Si 2014) (se pkt. 2.3.8.4). Alle tilfeller av PML skal meldes som bivirkninger som beskrevet på forsiden.

2.3.8.1 Generelle prinsipper Alle pasienter som behandles med TYSABRI bør regelmessig følges opp klinisk for å kunne påvise endringer i nevrologisk status på et tidlig tidspunkt. Hvis nye nevrologiske symptomer utvikles hos pasienter som behandles med TYSABRI, skal PML alltid vurderes som en diagnose. Pasientene og deres partnere og omsorgspersoner må informeres om symptomer som kan være tidlige tegn på PML (se pkt. 3.2, Vedlegg 3 og Vedlegg 4). De må rådes til å være årvåkne overfor disse symptomene mens pasienten behandles med TYSABRI, samt i ca. 6 måneder etter at den siste dosen med TYSABRI er gitt (PML er rapportert i opptil 6 måneder etter den siste dosen med TYSABRI hos pasienter som ikke hadde funn som tydet på PML da behandlingen ble avsluttet).


14

I alle tilfeller der ytterligere undersøkelse av endring i nevrologisk status eller endring i MRI av hjernen er indisert, må TYSABRI seponeres og behandlingen ikke gjenopptas før non-MS-patologi er fullstendig utelukket. Ut fra legemidlets farmakodynamikk forventes det at et kortvarig avbrudd (dager eller uker) i TYSABRI-behandlingen ikke svekker den terapeutiske effekten (se pkt. 2.3.6). Administrering av TYSABRI bør bare gjenopptas når PML med sikkerhet er utelukket (om nødvendig ved gjentatte kliniske, MRI- og laboratorieundersøkelser ved fortsatt mistanke om PML). Beslutningen om å seponere TYSABRI kan tas på grunnlag av innledende klinisk presentasjon, MRI-funn, utvikling av symptomer eller tegn og/eller respons på behandling med kortikosteroider. TYSABRI skal seponeres permanent dersom PML er bekreftet.

2.3.8.2 Klinisk vurdering Alle nye eller tilbakevendende nevrologiske symptomer bør raskt utløse en grundig utredning for å få bekreftet den underliggende patologien, og hos en pasient med kontrollert MS gir slike endringer i det kliniske bildet grunn til mistanke om PML (eller en annen opportunistisk infeksjon). Det er viktig å være klar over at forekomsten av nye nevrologiske symptomer ikke er påkrevd for å diagnostisere PML (ved andre bekreftende holdepunkter), og tilfeller av asymptomatisk PML er rapportert. Hos asymptomatiske pasienter med både høy og lav risiko skal alle nye mistenkte lesjoner ved en anbefalt MRI-undersøkelse for overvåking av PML-risiko, evalueres nøye, spesielt ved bruk av en forkortet protokoll (se pkt. 2.3.8.3). Tabell 2 fremhever de kliniske trekkene som kan hjelpe til med å skille MS fra PML. Det gjøres oppmerksom på at tabellen ikke er fullstendig og at det kan være en del overlapping mellom symptomene på de to tilstandene. Legen må være oppmerksom på at de kliniske tegnene på PML eller andre opportunistiske infeksjoner kan være vanskelig å skille fra MS, særlig tidlig i utviklingen. Det er viktig å være oppmerksom på forløpet og mønsteret av tidligere og nåværende symptomer og tegn. Dette vil lette håndteringen av pasienter som blir behandlet med TYSABRI. Tabell 2: Kliniske tegn ved MS og PML

Symptomer/tegn som tyder på: MS PML

Debut Akutt Subakutt

Utvikling

• I løpet av timer til dager • Stabiliseres vanligvis • Går over spontant, selv uten

behandling

• I løpet av uker • Progressiv

Klinisk presentasjon

• Diplopi • Parestesi • Paraparese • Optisk nevritt • Myelopati

• Afasi • Atferdsmessige eller kognitive endringer,

nevropsykologisk endring • Synsforstyrrelser knyttet til chiasma opticum • Hemiparese • Krampeanfall • Ataksi (for GCN)

GCN = granulacellenevronopati; MRI = magnetisk resonanstomografi; MS = multippel sklerose; PML = progressiv multifokal leukoencefalopati. Merk: PML kan ha andre kliniske tegn, som ikke er spesifisert i denne tabellen. PML kan påvises ved MRI før det oppstår kliniske tegn. Referanse: (Kappos 2011)


15

Hvis PML betraktes som en differensialdiagnose, bør ytterligere undersøkelser, inkludert MRI-undersøkelse (Tabell 3) og lumbalpunksjon og undersøkelse av CSF utføres så snart som mulig. Administrering av TYSABRI skal utsettes inntil PML (eller annen opportunistisk infeksjon) kan utelukkes. Foreliggende PML-symptomer gjenspeiler det multifokale mønsteret til demyeliniseringen. Nedsatt syn og motorisk og kognitiv svekkelse foreligger nesten alltid i fremskredne stadier av infeksjon med utbredte lesjoner, der kortikal blindhet, utpreget svekkelse (som hemiparese) og atferdsforstyrrelser er vanlig. Andre symptomer omfatter sanseforstyrrelser, vertigo og krampeanfall (Berger 1998). Disse symptomene og utviklingen av dem kan gjøre det enklere å skille mellom PML og de typiske symptomene på et MS-anfall, men noe overlapping kan forekomme. Symptomene på JCV-GCN ligner symptomene på PML (dvs. cerebellart syndrom). Ved JCV-GCN viser serie-MRI av hjernen alvorlig progressiv cerebellar atrofi over flere måneder, og JCV-DNA kan påvises i CSF. Som ved utvikling av nye nevrologiske symptomer som tyder på PML, skal behandlingen med TYSABRI avbrytes ved mistanke om JCV-GCN og/eller PML og seponeres permanent dersom JCV-GCN og/eller PML er bekreftet.

2.3.8.3 Differensiering mellom PML og MS-anfall ved bruk av MRI En full MRI-protokoll (Tabell 1), fortrinnsvis med og uten kontrast, anbefales for oppfølging av pasienter som behandles med TYSABRI, for å oppnå best mulige bilder som kan bidra til å ta de kliniske beslutningene (Yousry 2006; Yousry 2012). FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) er den mest følsomme sekvensen for påvisning av PML (Wattjes 2015). Diffusjonsvektede avbildingssekvenser kan også være til hjelp for å skille nye lesjoner fra kroniske MS-plakk og MRI-endringer fra et tidligere skann (Mader 2003; Wattjes 2015). Det bør velges MRI-sekvensparametre for hver skanner for å få god representasjon av CNS-anatomi og visualisering av MS-lesjoner. Konsistent bruk av standard MRI-protokoll vil lette gjenkjennelse av tidlige endringer på MRI (Tabell 3).


16

Tabell 3: Tegn avdekket ved MRI Tabellen viser tegn som må tas i betraktning for differensialdiagnostiseringen av MS og PML.

Tegn MS PML Lokalisering av lesjon Fokalt, periventrikulært eller i dyp

hvit substans. Lesjoner forekommer i alle områder av hjernen, synsnerven og ryggmargen.

Asymmetrisk, fokalt eller multifokalt. Subkortikalt eller i diffus hvit substans, kortikal grå substans og dyp grå substans, hjernestamme, midtre cerebellare pedunkler. PML er ikke sett i ryggmargen eller synsnerven.

Lesjonsform og lesjonsgrenser Ovale eller flammeformede. Skarpe grenser, ofte ødem rundt lesjon.

Uregelmessig form, fingeraktige projeksjoner mot cortex. Dårlig definerte grenser mot hvit substans, skarp grense mot grå substans.

Utbredelsesform Første forstørrelse i løpet av dager eller uker og reduksjon i størrelse i løpet av måneder.

Progressiv økning i størrelse.

Masseeffekt Store akutte lesjoner kan ha masseeffekt.

Ingen masseeffekt.

T2-vektede bilder Homogen hyperintensitet med omliggende ødem.

Diffus hyperintensitet, ofte med punktvise, mikrocystiske inklusjoner. Perilesjonelle noduler i nærheten av den primære lesjonen («milky way galaxy»).

T1-vektede bilder Akutte lesjoner: hypointense eller isointense. Økende signalintensitet over tid.

Isointense til hypointense ved utbrudd, med avtakende signalintensitet over tid.

FLAIR-bilder Hyperintense, skarpt avgrensede. Hyperintense. Mest følsomme sekvens for påvisning av PML.

Kontrastopplading i akutte lesjoner Homogen nodulær, ring eller åpen ring, opplading samsvarer med lesjonens form og størrelse. Går over i løpet av 1-2 måneder.

43 % av lesjonene har opplading ved tidspunktet for presentasjon. Usammenhengende eller nodulært utseende. Opplading samsvarer ikke med lesjonens form og størrelse. Økt opplading ved IRIS.

DWI Akutte hyperintense lesjoner. Kroniske isointense lesjoner.

Akutte hyperintense lesjoner. Differensierer nye PML-lesjoner i områder med kronisk sykdom i hvit substans. Ingen restriksjoner vedrørende ADC (apparent diffusion coefficient).

Atrofi Diffus atrofi med progressiv MS-sykdom.

Post-PML-IRIS-encefalomalasi og diffus hjerneatrofi i affiserte områder.

ADC = tilsynelatende diffusjonskoeffisient; DWI = diffusjonsvektet avbilding; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; IRIS = immunrekonstitusjonssyndrom; MRI = magnetresonanstomografi; MS = multippel sklerose; PML = progressiv multifokal leukoencefalopati. Referanser: (Kappos 2011; Wattjes og Barkhof 2014; Yousry 2012)


17

2.3.8.4 Laboratorieundersøkelser Påvisning av JCV-DNA i CSF ved bruk av PCR hos en pasient med eller uten symptomer og med MRI-funn som er forenlig med PML, bekrefter diagnosen PML. Et negativt JCV-PCR-resultat kan imidlertid ikke utelukke en mulig PML-diagnose, spesielt fordi lesjoner med lite volum er forbundet med lavere viruskopitall (Wijburg 2018). Hvis JCV-DNA ikke påvises i CSF og dersom klinisk eller MRI-basert mistanke om PML vedvarer til tross for at PCR-resultater fra et lokalt laboratorium eller et referanselaboratorium er negative (dvs. ikke påvist) for JCV-DNA, anbefales en ny lumbalpunksjon. Hjernebiopsi for å påvise JCV bør vurderes dersom JCV-DNA ikke er påvist i CSF ved gjentatte tester, spesielt dersom resultatet er basert på en analyse med en deteksjonsgrense (LoD) som er høyere enn 11 kopier/ml. Prøvene bør analyseres på grunnlag av kvantitativ real-time PCR-metodologi for å sikre maksimal sensitivitet og spesifisitet for deteksjon, og det anbefales å benytte en analyse med en deteksjonsgrense (LoD) på minimum 11 kopier/ml. Dette deteksjonsnivået er diagnostisk relevant, fordi PML er bekreftet hos pasienter med et lavt antall kopier i CSF. CSF-prøvene bør analyseres så raskt som mulig for å bidra til diagnostisering av PML. MT-innehaveren har ikke mulighet til å kunne sertifisere laboratorier. MT-innehaveren kjenner imidlertid til et sentralt laboratorium (Unilabs, København, Danmark) som tilbyr et real-time PCR-assay som er spesifikt for deteksjon av JCV-DNA i CSF. Real-time-testen ved Unilabs er utviklet og kvalifisert ved avdeling for “Translational Sciences” hos MT-innehaveren og overført til Unilabs for validering og klinisk bruk. Real-time-testen ved Unilabs har en LoD på 11 kopier/ml. JCV-DNA-analyse (real-time PCR) kan utføres ved Avdeling for mikrobiologi og smittevern, Universitetssykehuset i Nord-Norge HF, Tromsø eller ved Avdeling for mikrobiologi, OUS Rikshospitalet HF, Oslo. Detaljer rundt prosedyren for innhenting, håndtering og transport av prøver til det sentrale laboratoriet fås hos medisinsk ansvarlig i Biogen Norway AS.

2.3.9 Behandling av PML

Immunrekonstitusjon

Tilgjengelige data tyder på at tidlig påvisning av PML er viktig for et optimalt klinisk utfall (Clifford 2015; Crowder 2005; Dong-Si 2015; Dong-Si 2014; Geschwind 2001; Prosperini 2016; Shitrit 2005) og at behandling med TYSABRI skal avbrytes umiddelbart ved mistanke om PML (Clifford 2015; Grebenciucova og Berger 2018). Rask fjerning av TYSABRI fra kroppen ved bruk av plasmautskifting og/eller immunadsorpsjon er rapportert, for å oppnå raskere gjenoppretting av immunfunksjonene i CNS (Calabrese 2011; Clifford 2015; Clifford 2010; Dahlhaus 2013; Fernández 2013; Ghezzi 2011; Grebenciucova og Berger 2018; Hellwig og Gold 2011; Kappos 2011). Det har vært anbefalt at behovet for plasmautskifting bør overveies grundig, og dersom plasmautskifting brukes bør pasienten overvåkes nøye med tanke på utvikling av IRIS (se pkt. 2.3.9.1). IRIS oppstår hos nesten alle pasienter som behandles med plasmautskifting ved PML forbundet med TYSABRI, og synes å oppstå raskere enn hos pasienter som ikke er behandlet med plasmautskifting (Carruthers og Berger 2014; Clifford 2010). I en retrospektiv analyse av pasienter som hadde fått behandling med


18

natalizumab fra det ble godkjent, ble det ikke sett noen forskjell i 2-års overlevelse etter PML-diagnosen mellom pasienter som hadde fått behandling med plasmautskifting og pasienter som ikke hadde fått det. Legen bør bruke klinisk skjønn ved vurdering av om plasmautskifting skal brukes til behandling av PML (data on file). Antivirale midler og annen tilleggsbehandling I kliniske studier er det hittil ikke vist noen fordelaktig effekt av antivirale midler ved behandling av PML. Det er vist at meflokin, et kinolon som brukes mot malaria, hemmer JCV-replikasjon i cellekulturer (Brickelmaier 2009), og det finnes ubekreftede rapporter om at det har vært brukt ved behandling av PML med fordelaktig utfall (Calic 2015; Clifford 2010; Fabis-Pedrini 2016; Gheuens 2012; Lauda 2015; Lindå og von Heijne 2013; Schröder 2010; Wenning 2009). Retrospektive analyser har imidlertid ikke kunnet påvise noen nytte (Blankenbach 2019; Stefoski 2019; Tan 2011). Videre ble en internasjonal, randomisert klinisk studie med meflokinbehandling mot PML avsluttet tidlig etter at interimanalyser ikke viste noen holdepunkter for antiviral effekt mot JCV in vivo samt manglende effekt på klinisk funksjonsnedsettelse, MRI-parametre og overlevelse. De fleste pasientene var imidlertid hiv-positive, og en meningsfylt analyse av pasienter med PML som ikke var relatert til hiv, var ikke mulig (Clifford 2013). Mirtazapin er en 5-HT2A serotoninreseptorantagonist som i utstrakt grad er brukt i behandling av psykiatriske lidelser. In vitro-studier har vist at JCV bruker 5-HT2A serotoninreseptoren og sialylerte oligosakkarider for å komme inn i cellen (Elphick 2004; Maginnis 2015; Neu 2010), og at 5-HT2A serotoninreseptorantagonister kan hemme JCV-infeksjon i humane gliaceller (Elphick 2004). Mirtazapin har derfor vært brukt i behandling av PML fordi det kan hindre spredning av viruset. Fra in vitro-studier finnes det imidlertid også holdepunkter for at PML-mutante og villtype JCV-stammer bruker andre mekanismer, uten sialylering, for å infisere celler (Geoghegan 2017). Som med meflokin, tyder ubekreftede rapporter på en nytte av mirtazapin i behandling av PML forbundet med TYSABRI (Calic 2015; Clifford 2010; Fabis-Pedrini 2016; Gheuens 2012; Lauda 2015; Lindå og von Heijne 2013; Schröder 2010; Wenning 2009). Noen nytte kunne imidlertid ikke bekreftes i retrospektive analyser (Blankenbach 2019; Stefoski 2019; Tan 2011), selv om forfatterne av én analyse (Jamilloux 2016) hevdet at mirtazapin kan øke overlevelsen ved PML forbundet med TYSABRI på bakgrunn av økt 1-års overlevelsesrate hos 16 pasienter behandlet med mirtazapin, sammenlignet med en tidligere rapportert 1-års overlevelsesrate hos 336 pasienter der mirtazapinbehandling ikke ble vurdert (Dong-Si 2015). Granulocyttkolonistimulerende faktor har også vært brukt i behandling av PML forbundet med TYSABRI. Ved ett medisinsk senter ble 17 pasienter behandlet med filgrastim i et forsøk på å indusere immunaktivering. Åtte pasienter ble også behandlet med plasmautskifting, og IRIS ble rapportert hos de fleste pasientene i studien. Utfall på funksjonsevne var varierende (Stefoski 2019). Bruk av andre antivirale midler er rapportert i enkelttilfeller eller små kasusserier med PML forbundet med TYASBRI, men det er begrensede holdepunkter for klinisk nytte (Eckert 2018; Pavlovic 2015; Williamson og Berger 2017).

2.3.9.1 Behandling av immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS) Klinisk nevrologisk forverring hos pasienter med PML og/eller JCV-GCN kan være forårsaket av JCV-mediert ødeleggelse av CNS-vev, eller etter gjenoppretting av immunfunksjonen, ved en intracerebral immunologisk inflammatorisk reaksjon kjent som IRIS. IRIS mistenkes vanligvis når pasienter med PML viser tegn på klinisk forverring og er vanligvis (men ikke alltid) fulgt av gadoliniumopplading av PML-lesjoner med eller uten masseeffekt på MRI av hjernen. Den kliniske


19

forverringen er et resultat av en lokal inflammatorisk reaksjon inkludert ødem, og manifesterer seg som en forverring av nevrologiske symptomer inkludert hemiparese, ataksi, taleforstyrrelser, synsforstyrrelser, kognitive/atferdsmessige endringer og krampeanfall (avhenger av lokalisering av IRIS). Alvorlige følgetilstander kan oppstå, inkludert koma og dødsfall. Selv om mengden JCV i CSF kan forventes å avta ved IRIS, er det også mulig at det kan øke på grunn av nedbryting av blod/hjernebarrieren og frigjøring av JCV fra celler som lyseres ved IRIS. Hos pasienter behandlet med TYSABRI har IRIS oppstått innen noen dager til flere uker etter at TYSABRI er fjernet ved plasmautskifting eller immunadsorpsjon. Selv om den inflammatoriske reaksjonen etter immunologisk rekonstitusjon kan være nødvendig for å fjerne JCV-infiserte celler, kan det bli nødvendig å behandle den aktive immunreaksjonen for å forhindre mulig skade forårsaket av IRIS (Talan, 2009; Elston og Thacker, 2009). Dette kan være livstruende og det kan derfor være nødvendig med oppfølging ved en intensivavdeling. Etter plasmautskifting eller immunadsorbsjon kan det derfor være nyttig med regelmessig klinisk overvåking av pasientene, inkludert MRI-overvåking, for å oppdage IRIS tidlig. Diagnostisering og håndtering av IRIS er kontroversielt, og det er ikke enighet med hensyn til behandlingen. Det er imidlertid nylig foreslått at kortikosteroider kan være nyttig for å behandle IRIS, spesielt hos pasienter med alvorlig til livstruende IRIS (Calabrese 2011; Clifford 2015; Clifford 2010; Scarpazza 2017a; Tan 2011; Tan 2009). Følgende regimer med steroider er rapportert i litteraturen til behandling av IRIS: 1. Peroral prednison 1,5 mg/kg/dag i 2 uker med nedtrapping over 2 måneder 2. Intravenøs metylprednisolon (1 g/dag i 3 eller 5 dager) med peroral nedtrapping over 2 måneder

(Gheuens 2012; Hodecker 2017; Mitsikostas 2014; Purohit 2016). Dersom ytterligere forverring oppstår mens steroidet trappes ned og dette antas å være på grunn av fortsatt eller ny inflammatorisk reaksjon, kan en ytterligere kur med høyere dose steroider være nødvendig. Profylaktisk steroidbehandling er per i dag ikke anbefalt (Antoniol 2012; Scarpazza 2017a; Stefoski 2019; Tan 2011). Vitenskapelig og medisinsk kunnskap, inkludert både diagnostiske kriterier og håndtering av IRIS, utvikles raskt, så ta derfor kontakt med medisinsk ansvarlig i Biogen Norway AS for å få den sist oppdaterte informasjonen vedrørende behandlingsanbefalinger. Andre behandlinger Det finnes noen rapporter om bruk av maraviroc, som blokkerer CC kjemokinreseptor type 5-mediert vevsinflammasjon, for å forebygge og behandle IRIS hos pasienter med PML forbundet med TYSABRI (Bsteh 2017; Giacomini 2014; Hodecker 2017). Det har imidlertid vært uenighet om effekten på klinisk utfall (Scarpazza 2017b; Stefoski 2019). Videre kunne ikke en randomisert, placebokontrollert studie av maraviroc hos hiv-positive pasienter påvise beskyttelse mot IRIS etter oppstart av antiretroviral behandling (Sierra-Madero 2014). Intravenøse immunglobuliner har også vært brukt i et forsøk på å forsinke og behandle IRIS hos pasienter med PML forbundet med TYSABRI. Dataene er imidlertid begrenset til noen få kasusrapporter, og kliniske utfall har ikke vært konsistente (Calic 2015; Clifford 2010; Kuhle 2011; Lauda 2015; Thaker 2014). Krampeanfall har vært forbundet med IRIS, og det er anbefalt at risikoen for dette også tas i betraktning ved behandling av IRIS (Dahlhaus 2013; Hoepner 2014; Mitsikostas 2014). Mirtazapin


20

og meflokin kan senke krampeterskelen (Dahlhaus 2013; Hoepner 2014), og forebyggende antiepileptisk behandling har i noen tilfeller vist seg å være nyttig (Hoepner 2014).

2.3.10 Prognose Forbedret overlevelse ved PML etter TYSABRI-behandling har vært forbundet med diagnostisering av PML ved lavere alder, lavere grad av funksjonsnedsettelse før PML-diagnosen, lavere JCV-belastning ved tidspunktet for PML-diagnosen og en mer lokalisert påvirkning av hjernen påvist ved MRI ved diagnostisering (Dong-Si 2015). Det er videre rapportert bedre overlevelse og lavere grad av funksjonsnedsettelse hos asymptomatiske pasienter ved PML-diagnose enn hos pasienter som hadde symptomer ved tidspunktet for PML-diagnosen (Dong-Si 2014; Prosperini 2016). Se pkt. 2.3.9. for informasjon om utfall i forbindelse med plasmautskifting. Asymptomatisk PML (sammenlignet med symptomatisk PML) Det er rapportert tilfeller av asymptomatisk PML som først ble mistenkt ut fra MRI-funn og senere bekreftet ved positivt JCV-DNA i CSF. Asymptomatiske PML-pasienter hadde kortere tid fra mistanke om PML til PML-diagnose enn symptomatiske PML-pasienter (median på henholdsvis 11 dager vs. 30 dager). I tillegg hadde asymptomatiske pasienter mer lokalisert PML på MRI av hjernen ved tidspunktet for mistanke, sammenlignet med symptomatiske PML-pasienter. En høyere andel asymptomatiske PML-pasienter hadde unilobære PML-lesjoner på MRI ved diagnosetidspunktet, sammenlignet med symptomatiske PML-pasienter (henholdsvis 56,2 % vs. 36,9 %). Motsatt hadde 18,8 % av asymptomatiske pasienter utbredt PML på MRI sammenlignet med 40,8 % av symptomatiske pasienter. Asymptomatiske PML-pasienter hadde også en høyere overlevelsesrate enn symptomatiske pasienter (henholdsvis 92,2 % vs. 73,1 %).

2.3.11 PML diagnostisert etter seponering av TYSABRI Selv om de fleste tilfellene av PML har oppstått under behandling med TYSABRI, er det rapportert tilfeller som er identifisert mer enn 4 uker etter siste infusjon. Av de 566 bekreftede tilfellene av PML rapportert per 4. juni 2015, var tidspunktet for debut av PML kjent hos 98 % (555 tilfeller). Syttifire tilfeller (13 %) hadde debut av PML mer enn 4 uker etter siste infusjon av TYSABRI. Åtte av disse pasientene (11 %) var asymptomatiske, og første mistanke om PML var basert på MRI-funn. Ni pasienter (12 %) var døde og 65 pasienter (88 %) var i live på tidspunktet for analysen. TYSABRI-eksponering varierte fra 8 til 90 måneder (gjennomsnitt 43 måneder og median 42,5 måneder), der de fleste pasientene (81 %, 60 av 74) hadde fått behandling i >24 måneder. Tiden mellom siste TYSABRI-infusjon og debut av PML varierte fra 1 til 6 måneder, med gjennomsnitt på 2,1 måneder og median på 1,8 måneder. De fleste tilfellene (88 %, 65 av 74) oppsto innen 3 måneder etter siste infusjon med TYSABRI. Fordi PML er rapportert etter seponering av TYSABRI hos pasienter som ikke viser tegn på PML ved seponeringstidspunktet, skal pasienter og leger være oppmerksom på alle nye tegn eller symptomer som kan tyde på PML. Pasientene skal fortsatt overvåkes ved bruk av den samme MRI-protokollen som ble valgt med bakgrunn i pasientens PML-risiko i ca. 6 måneder etter seponering, der eventuell overgang til annen sykdomsmodifiserende behandling for MS som er forbundet med en mulig eller identifisert risiko for PML, tas i betraktning.


21

3 VEILEDNING Legen må informere pasientene om nytte og risiko ved bruk av TYSABRI og gi dem et spesielt pasientkort (se Vedlegg 3) før oppstart av behandling og deretter regelmessig fortsette å informere pasientene om risiko for PML. På grunn av økt risiko for utvikling av PML med økt behandlingsvarighet, skal nytte og risiko ved TYSABRI-behandling vurderes i hvert tilfelle av lege og pasient. Pasienten skal etter 24 måneder igjen informeres om risikoen for PML ved TYSABRI-behandling, og bør sammen med partner og omsorgspersoner informeres om tidlige tegn og symptomer på PML. Pasienter som avslutter behandling med TYSABRI skal også informeres om at tilfeller av PML har oppstått hos pasienter i opptil 6 måneder etter siste dose av TYSABRI. Ved avslutning av TYSABRI bør derfor samme overvåkingsprotokoll fortsatt følges i ca. 6 måneder etter seponering. Maler for skjema til bruk ved oppstart av behandling, skjema ved fortsettelse av behandling og skjema til bruk ved avslutning av behandling er gitt i Vedlegg 4. Se også nasjonale faglige retningslinjer fra Helsedirektoratet for informasjon vedrørende registrering av pasientbehandling.

3.1 Informasjon til pasienter om nytte og risiko Pakningsvedlegget som følger med i hver pakning med TYSABRI, forklarer både nytte og risiko i forbindelse med bruk av TYSABRI. Pakningsvedlegget er skrevet på et pasientvennlig språk. Et eksemplar av pakningsvedlegget er inkludert som del av denne pakken (Vedlegg 2) slik at legen kan gjøre seg kjent med det før han/hun veileder pasienten om TYSABRI-behandling. Legene bør informere pasientene om hvor viktig det er å ikke avbryte doseringen, særlig i de første månedene av behandlingen. Legen bør gi råd til gravide kvinner vedrørende bruk av TYSABRI under graviditet, der det tas hensyn til pasientens kliniske tilstand. Denne nytte-risikovurderingen bør også omfatte mulig tilbakefall av sykdomsaktivitet etter seponering av TYSABRI og overvåking av mulige hematologiske avvik hos nyfødte av pasienter som har vært eksponert for TYSABRI i tredje trimester. I tillegg er det i Vedlegg 4 gitt nasjonalt godkjente maler for skjema til bruk ved oppstart av behandling, skjema for fortsettelse av behandling etter 24 måneder og skjema til bruk ved avslutning av behandling, som spesifikt beskriver risikoen for PML ved TYSABRI-behandling og viktigheten av å følge opp med tanke på PML. Disse skal gis til pasienter og diskuteres med dem før oppstart av behandling, etter behandling i 24 måneder og ved avslutning av behandling, for å sikre at pasientene er grundig informert om risikoen for PML. Pasienten får med seg ett eksemplar av disse skjemaene og legen beholder ett eksemplar.

3.2 Pasientkort Det skal leveres ut et pasientkort til pasienten i forbindelse med oppstart av behandlingen, som pasienten skal fylle ut og ha med seg. Pasientkortet skal minne pasienten om at på grunn av risikoen for PML forbundet med TYSABRI, må de kontakte legen hvis de mener at deres MS har blitt verre eller de selv eller familiemedlemmene merker nye symptomer som endret humør, atferd eller hukommelse, svakere motorikk, tale- eller kommunikasjonsvansker. Partnere og omsorgspersoner bør også være oppmerksom på informasjonen som står i pasientkortet. I pasientkortet er det anbefalt at pasienten beholder kortet i 6 måneder etter siste dose av TYSABRI, fordi tegn og symptomer som kan tyde


22

på PML kan oppstå i opptil 6 måneder etter seponering, og pasienter og deres partnere og omsorgspersoner skal rapportere mistenkelige endringer i nevrologisk tilstand i denne perioden. Pasientkortet har et felt der legen fyller ut kontaktinformasjon før utlevering av kortet, slik at pasientene vet hvor de skal rapportere sine observasjoner. Det er vedlagt slike pasientkort (se Vedlegg 3) i denne legepakken. Flere kort kan bestilles hos Biogen Norway AS. Kontaktopplysninger finnes i pakken.


23

4 REFERANSER Agnihotri SP, Dang X, Carter JL, et al. JCV GCN in a natalizumab-treated MS patient is associated with mutations of the VP1 capsid gene. Neurology. 2014;83(8):727-32.

Antoniol C, Jilek S, Schluep M, et al. Impairment of JCV-specific T-cell response by corticotherapy: effect on PML-IRIS management? Neurology. 2012;79(23):2258-64. Epub 2012/11/21.

Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP, Jr. Progressive multifocal leuko-encephalopathy; a hitherto unrecognized complication of chronic lymphatic leukaemia and Hodgkin's disease. Brain. 1958;81(1):93-111.

Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013;80(15):1430-8.

Berger JR, Khalili K. The pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy. Discov Med. 2011;12(67):495-503.

Berger JR, Pall L, Lanska D, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with HIV infection. J Neurovirol. 1998;4(1):59-68.

Blankenbach K, Schwab N, Hofner B, et al. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in Germany. Neurology. 2019;92(19):e2232-e2239. Epub 2019/04/05.

Bomprezzi R, Pawate S. Extended interval dosing of natalizumab: a two-center, 7-year experience. Ther Adv Neurol Disord. 2014;7(5):227-31.

Bozic C, Subramanyam M, Richman S, et al. Anti-JC virus (JCV) antibody prevalence in the JCV Epidemiology in MS (JEMS) trial. Eur J Neurol. 2014;21(2):299-304. Epub 2013/11/30.

Brickelmaier M, Lugovskoy A, Kartikeyan R, et al. Identification and characterization of mefloquine efficacy against JC virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(5):1840-1849.

Bsteh G, Auer M, Iglseder S, et al. Severe early natalizumab-associated PML in MS: Effective control of PML-IRIS with maraviroc. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017;4(2):e323. Epub 2017/02/08.

Calabrese L. A rational approach to PML for the clinician. Cleve Clin J Med. 2011;78 Suppl 2:S38-41.

Calic Z, Cappelen-Smith C, Hodgkinson SJ, et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome with intravenous immunoglobulin in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod after discontinuation of natalizumab. J Clin Neurosci. 2015;22(3):598-600. Epub 2014/12/15.

Carruthers RL, Berger J. Progressive multifocal leukoencephalopathy and JC Virus-related disease in modern neurology practice. Mult Scler Relat Disord. 2014;3(4):419-30. Epub 2014/02/08.

Chang I, Muralidharan K, Campbel lN, et al. Modelling the Efficacy of Natalizumab in Multiple Sclerosis Patients Who Switch from Every-4-Weeks Dosing to Extended Interval Dosing. Presented at the European Academy of Neurology – 5th Congress (2019); Oslo, Norway.


24

Clifford DB. Progressive multifocal leukoencephalopathy therapy. J Neurovirol. 2015;21(6):632-6. Epub 2014/09/17.

Clifford DB, DeLuca A, Simpson DM, et al. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol. 2010;9(4):438-446.

Clifford DB, Nath A, Cinque P, et al. A study of mefloquine treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy: results and exploration of predictors of PML outcomes. J Neurovirol. 2013;19(4):351-8. Epub 2013/06/04.

Crowder CD, Gyure KA, Drachenberg CB, et al. Successful outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy in a renal transplant patient. Am J Transplant. 2005;5(5):1151-8.

Dahlhaus S, Hoepner R, Chan A, et al. Disease course and outcome of 15 monocentrically treated natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(10):1068-74. Epub 2013/04/19.

Dong-Si T. Classification of Natalizumab Case Reports with Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Neurology. 2012;1(78).

Dong-Si T, Gheuens S, Gangadharan A, et al. Predictors of survival and functional outcomes in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol. 2015;21(6):637-44. Epub 2015/03/14.

Dong-Si T, Richman S, Wattjes MP, et al. Outcome and survival of asymptomatic PML in natalizumab-treated MS patients. Ann Clin Transl Neurol. 2014;1(10):755-64. Epub 2014/10/09.

Eckert S, Weinstock-Guttman B, Kolb C, et al. Treatment of natalizumab-induced PML with cidofovir or CMX001 (brincidofovir) and mirtazapine (P5.380). Neurology. 2018;90(15 Supplement):P5.380.

Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors. J Infect Dis. 2009;199(6):837-46.

Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, et al. The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells. Science. 2004;306(5700):1380-3.

Elston JW, Thaker H. Immune reconstitution inflammatory syndrome. Int J STD AIDS. 2009;20(4):221-4.

Fabis-Pedrini MJ, Xu W, Burton J, et al. Asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy during natalizumab therapy with treatment. J Clin Neurosci. 2016;25:145-7. Epub 2015/11/02.

Fernández O. Best practice in the use of natalizumab in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2013;6(2):69-79.

Fox RJ, Cree BA, De Sèze J, et al. MS disease activity in RESTORE: a randomized 24-week natalizumab treatment interruption study. Neurology. 2014;82(17):1491-8.


25

Geoghegan EM, Pastrana DV, Schowalter RM, et al. Infectious Entry and Neutralization of Pathogenic JC Polyomaviruses. Cell Rep. 2017;21(5):1169-1179.

Geschwind MD, Skolasky RI, Royal WS, et al. The relative contributions of HAART and alpha-interferon for therapy of progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. J Neurovirol. 2001;7(4):353-7.

Gheuens S, Smith DR, Wang X, et al. Simultaneous PML-IRIS after discontinuation of natalizumab in a patient with MS. Neurology. 2012;78(18):1390-3. Epub 2012/04/18.

Ghezzi A, Grimaldi LM, Marrosu MG, et al. Natalizumab therapy of multiple sclerosis: recommendations of the Multiple Sclerosis Study Group--Italian Neurological Society. Neurol Sci. 2011;32(2):351-8.

Giacomini PS, Rozenberg A, Metz I, et al. Maraviroc and JC virus-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. N Engl J Med. 2014;370(5):486-8.

Gorelik L, Reid C, Testa M, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) development is associated with mutations in JC virus capsid protein VP1 that change its receptor specificity. J Infect Dis. 2011;204(1):103-14.

Grebenciucova E, Berger JR. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Neurol Clin. 2018;36(4):739-750.

Hellwig K, Gold R. Progressive multifocal leukoencephalopathy and natalizumab. J Neurol. 2011;258(11):1920-8. Epub 2011/06/07.

Ho PR, Koendgen H, Campbell N, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol. 2017 Epub 2017/09/29.

Hodecker SC, Stürner KH, Becker V, et al. Maraviroc as possible treatment for PML-IRIS in natalizumab-treated patients with MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017;4(2):e325. Epub 2017/02/08.

Hoepner R, Dahlhaus S, Kollar S, et al. Prophylactic antiepileptic treatment reduces seizure frequency in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ther Adv Neurol Disord. 2014;7(1):3-6.

Jamilloux Y, Kerever S, Ferry T, et al. Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy With Mirtazapine. Clin Drug Investig. 2016;36(10):783-9.

Kappos L, Bates D, Edan G, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2011;10(8):745-58.

Kappos L, Bates D, Hartung HP, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2007;6(5):431-41.

Kean JM, Rao S, Wang M, et al. Seroepidemiology of human polyomaviruses. PLoS pathogens. 2009;5(3):e1000363.


26

Khalili K, White MK, Lublin F, et al. Reactivation of JC virus and development of PML in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2007;68(13):985-90.

Knowles WA, Pipkin P, Andrews N, et al. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40. J Med Virol. 2003;71(1):115-23.

Kuhle J, Gosert R, Bühler R, et al. Management and outcome of CSF-JC virus PCR-negative PML in a natalizumab-treated patient with MS. Neurology. 2011;77(23):2010-6. Epub 2011/11/09.

Lauda F, Fangerau T, Javaheripour-Otto K, et al. Natalizumab-associated cerebellar PML: a case report on how to slow down IRIS. J Neurol. 2015;262(4):1055-7. Epub 2015/02/07.

Lee P, Plavina T, Castro A, et al. A second-generation ELISA (STRATIFY JCV™ DxSelect™) for detection of JC virus antibodies in human serum and plasma to support progressive multifocal leukoencephalopathy risk stratification. J Clin Virol. 2013;57(2):141-6.

Lindå H, von Heijne A. Presymptomatic diagnosis with MRI and adequate treatment ameliorate the outcome after natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Front Neurol. 2013;4:11. Epub 2013/02/18.

Mader I, Herrlinger U, Klose U, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: analysis of lesion development with diffusion-weighted MRI. Neuroradiology. 2003;45(10):717-21. Epub 2003/08/27.

Maginnis MS, Nelson CD, Atwood WJ. JC polyomavirus attachment, entry, and trafficking: unlocking the keys to a fatal infection. J Neurovirol. 2015;21(6):601-13. Epub 2014/07/31.

Mitsikostas DD, Mastorodemos V, Tsagournizakis M, et al. Natalizumab-related progressive multifocal leukoencephalopathy in Greece. Mult Scler Relat Disord. 2014;3(2):203-10. Epub 2013/09/24.

Muralidharan KK, Steiner D, Amarante D, et al. Exposure-disease response analysis of natalizumab in subjects with multiple sclerosis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2017;44(3):263-275. Epub 2017/03/01.

Neu U, Maginnis MS, Palma AS, et al. Structure-function analysis of the human JC polyomavirus establishes the LSTc pentasaccharide as a functional receptor motif. Cell Host Microbe. 2010;8(4):309-19.

Pavlovic D, Patera AC, Nyberg F, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: current treatment options and future perspectives. Ther Adv Neurol Disord. 2015;8(6):255-73.

Prosperini L, de Rossi N, Scarpazza C, et al. Natalizumab-Related Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Multiple Sclerosis: Findings from an Italian Independent Registry. PLoS One. 2016;11(12):e0168376. Epub 2016/12/20.

Purohit B, Ganewatte E, Kollias SS. Natalizumab-Related Progressive Multifocal Leukoencephalopathy-Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome: A Case Report Highlighting Clinical and MRI Features. Malays J Med Sci. 2016;23(5):91-95. Epub 2016/10/05.


27

Reid CE, Li H, Sur G, et al. Sequencing and analysis of JC virus DNA from natalizumab-treated PML patients. J Infect Dis. 2011;204(2):237-44.

Safak M, Khalili K. An overview: Human polyomavirus JC virus and its associated disorders. J Neurovirol. 2003;9 Suppl 1:3-9.

Scarpazza C, Prosperini L, De Rossi N, et al. To do or not to do? plasma exchange and timing of steroid administration in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2017a;82(5):697-705. Epub 2017/10/31.

Scarpazza C, Prosperini L, Mancinelli CR, et al. Is maraviroc useful in multiple sclerosis patients with natalizumab-related progressive multifocal leukoencephalopathy? J Neurol Sci. 2017b;378:233-237. Epub 2017/05/12.

Scarpazza C, Signori A, Cosottini M, et al. Should frequent MRI monitoring be performed in natalizumab-treated MS patients? A contribution to a recent debate. Mult Scler. 2019:1352458519854162. Epub 2019/05/30.

Schippling S, Kempf C, Büchele F, et al. JC virus granule cell neuronopathy and GCN-IRIS under natalizumab treatment. Ann Neurol. 2013;74(4):622-6. Epub 2013/09/16.

Schröder A, Lee DH, Hellwig K, et al. Successful management of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy and immune reconstitution syndrome in a patient with multiple sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(11):1391-4. Epub 2010/07/12.

Shitrit D, Lev N, Bar-Gil-Shitrit A, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in transplant recipients. Transpl Int. 2005;17(11):658-65.

Sierra-Madero JG, Ellenberg S, Rassool MS, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial of a Chemokine Receptor 5 (CCR5) Antagonist to Decrease the Occurrence of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV-Infection: The CADIRIS Study. Lancet HIV. 2014;1(2):e60-e67.

Stefoski D, Balabanov R, Waheed R, et al. Treatment of natalizumab-associated PML with filgrastim. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(5):923-931. Epub 2019/04/08.

Stolt A, Sasnauskas K, Koskela P, et al. Seroepidemiology of the human polyomaviruses. The Journal of general virology. 2003;84(Pt 6):1499-504.

Talan J. HAART Therapy for HIV-AIDS Prompts PML and Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Neurology Today. 2009;9(4):1-27.

Tan I, McArthur J, Clifford D, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in natalizumab-associated PML. Neurology. 2011;77(11):1061-7.

Tan K, Roda R, Ostrow L, et al. PML-IRIS in patients with HIV infection: clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology. 2009;72(17):1458-64.

Thaker AA, Schmitt SE, Pollard JR, et al. Natalizumab-induced progressive multifocal leukoencephalopathy. Clin Nucl Med. 2014;39(7):e365-6.


28

Van Loy T, Thys K, Tritsmans L, et al. Quasispecies analysis of JC virus DNA present in urine of healthy subjects. PLoS One. 2013;8(8):e70950. Epub 2013/08/15.

Wattjes MP, Barkhof F. Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Curr Opin Neurol. 2014;27(3):260-70.

Wattjes MP, Rovira À, Miller D, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis--establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol. 2015;11(10):597-606. Epub 2015/09/15.

Wenning W, Haghikia A, Laubenberger J, et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;361(11):1075-80.

White MK, Khalili K. Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy--revisited. J Infect Dis. 2011;203(5):578-86.

Wijburg MT, Kleerekooper I, Lissenberg-Witte BI, et al. Association of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Lesion Volume With JC Virus Polymerase Chain Reaction Results in Cerebrospinal Fluid of Natalizumab-Treated Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2018;75(7):827-833.

Williamson EML, Berger JR. Diagnosis and Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with Multiple Sclerosis Therapies. Neurotherapeutics. 2017;14(4):961-973.

Yamout BI, Sahraian MA, Ayoubi NE, et al. Efficacy and safety of natalizumab extended interval dosing. Mult Scler Relat Disord. 2018;24:113-116. Epub 2018/07/05.

Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2006;354(9):924-33.

Yousry TA, Pelletier D, Cadavid D, et al. Magnetic resonance imaging pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2012;72(5):779-87.

Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J, et al. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(8):885-9. Epub 2016/02/25.


29

5 VEDLEGG

Vedlegg 1. Preparatomtale (SPC)

Vedlegg 2. Pakningsvedlegg

Vedlegg 3. Pasientkort

Vedlegg 4. Skjema for oppstart av behandling, skjema for fortsettelse av behandling og skjema for avslutning av behandling

Documents

Informasjon til legen* og retningslinjer for håndtering av ... · forårsaket av herpes simplex- og varicella zoster-virus. • Encefalitt, meningitt: Etter markedsføring er det