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IV. DISCUSIÓN
La histamina modula numerosas respuestas, numerosos estudios han demostrado y
confirmado que la histamina tiene una función especial como modulador de la inflación y
de la respuesta inmune tanto en condiciones normales como patológicas.
La histamina pertenece a la familia de aminas biogénicas que incluye a la dopamina, la
noradrenalina y la serotonina. A nivel periférico, la histamina es sintetizada por mastocitos,
linfocitos, basófilos, plaquetas y células entero-cromafines de la mucosa gástrica. Atraviesa
de manera poco eficaz la barrera hemato-encefálica, por lo que la histamina presente en el
SNC proviene de las neuronas histaminérgicas y, en menor proporción, de los mastocitos.
Los cuerpos celulares de estas neuronas se localizan exclusivamente en el núcleo tubero-
mamilar del hipotálamo posterior, y dan origen a una extensa red de proyecciones a
prácticamente todo el SNC.1,2
Este auto fármaco o autacoide participa de los fenómenos de hipersensibilidad, estando
íntimamente relacionado con los procesos inmunes y alérgicos.3
Esta amina biogenica formada por un anillo imidazolico y grupo amino unido por dos
metilenos se forma por la descarboxilacion de la enzima histidina descarboxilasa, quien
descarboxila la molecula de L-histidina para formar la histamina. Luego de ser distribuida y
liberada por los mastocitos y basofilos sensibilizados al ponerse en contacto con antígenos
específicos desencadenan su liberación por una reacción de hipersensibilidad inmediata.3
Luego de ser liberada la histamina es metabolizada por la monoamino oxidasa tipo B
(MAOB), produciendo el ácido 3-(tele)-metil-imidazol-acético (48, 49). La oxidación es
llevada a cabo por la enzima diamino-oxidasa, la cual transforma a la histamina en ácido
imidazol-acético, el cual puede conjugarse para formar un ribósido (50). En el SNC no se
ha detectado la presencia de diamino-oxidasa, indicando que el catabolismo se debe a la vía
de
metilación.1,3Los receptores histaminergicos pertenecen a la superfamilia de receptores
asociados a proteínas G . Dentro de los cuales tenemos:
Receptores de histamina H1 (RH1)
Los RH1 se encuentran acoplados a proteínas Gαq/11 (Figura 2) y, al ser activados,
inducen la hidrólisis del 4,5-bifosfato de fosfatidil-inositol (PIP2) por acción de la
fosfolipasa C (PLCβ), generando 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG)
como segundos mensajeros. El IP3 se une a receptores presentes en el retículo
endoplásmico promoviendo la liberación del Ca2+ de los depósitos intracelulares. Además,
el vaciamiento de los depósitos de Ca2+ genera la apertura de canales situados en la
membrana celular, denominados canales activados por depósito (SOCs, del inglés Store-
Operated Channels), lo cual produce la entrada de Ca2+ del medio extracelular. Por su
parte, el DAG activa a las isoformas de la cinasa C de proteína (PKC) que dependen de
Ca2+ y fosfolípidos, lo que resulta en fosforilación de receptores, enzimas, canales iónicos
y otras proteínas, y de esta forma desencadena múltiples respuestas celulares.1
Al aumentar la concentración
intracelular de Ca2+, los RH1 pueden activar
otras vías de señalización, como la formación de óxido nítrico por activación e incremento
de la síntesis de la sintasa de óxido nítrico, la síntesis de monofosfato cíclico de guanosina
(GMPc) por activación de guanilil-ciclasas, la estimulación del intercambiador Na+/Ca2+ y
la apertura de canales de K+ activados por Ca2+. El influjo de Ca2+ acoplado al
vaciamiento de los depósitos de Ca2+ intracelulares estimula la formación de ácido
araquidónico y de AMPc, por activación de isoformas sensibles a Ca2+ de la fosfolipasa
A2 y de la adenilil-ciclasa, respectivamente.
La estimulación de los RH1 conduce a una gran variedad de acciones biológicas, entre las
que se encuentra la contracción del músculo liso bronquial produciendo broncoconstricció.
En las células endoteliales vasculares, el incremento en la concentración intracelular de
Ca2+, que sigue a la activación de los RH1, aumenta la permeabilidad vascular. Este
proceso involucra la reorganización del citoesqueleto y efectos directos sobre las proteínas
que conforman.2,3
Receptores de histamina H2 (RH2)
Los RH2 fueron identificados al estudiar el efecto de la histamina en la secreción ácida del
estómago ; hoy día se conoce que se expresan en diversos tejidos a nivel periférico y en el
SNC. A nivel periférico, los sitios de alta expresión son el músculo liso vascular y
pulmonar, los hepatocitos, los condrocitos, las células endoteliales y epiteliales, los
neutrófilos, los eosinófilos, los monocitos, las células dendríticas y los linfocitos T y B . En
el SNC se encuentra abundantemente en las neuronas del hipocampo, la amígdala, los
núcleos del rafé, la sustancia negra, el neoestriado y la corteza cerebral, así como en baja
densidad en el cerebelo y el hipotálamo. Con respecto a su localización celular, a semejanza
de los RH1, los RH2 son eminentemente postsinápticos.3
Los RH2 se encuentran acoplados a proteínas Gαs, y su activación estimula a varias
isoformas de la enzima adenilil-ciclasa, produciendo un incremento en la formación de
AMPc. La cascada de eventos progresa con la activación de la cinasa de proteína
dependiente de AMPc (PKA): al unirse el AMPc a las subunidades reguladoras de la PKA,
se liberan las subunidades catalíticas de esta cinasa, las cuales fosforilan residuos de serina
y treonina de diversas proteínas, como la proteína de unión a CRE (CREB), una proteína
nuclear que se une al elemento de respuesta al AMPc (CRE) dentro del promotor de genes
que responden al AMPc, activando su transcripción . Además de la vía de señalización
primaria AMPc/PKA, se han reportado otros mecanismos en diversos tipos celulares. Por
ejemplo, la activación de los RH2 aumenta la concentración de Ca2+ en las células
parietales de la mucosa gástrica y disminuye la liberación de ácido araquidónico en
sistemas de expresión heteróloga . Al ser expresado en miocitos de rata, el RH2 puede
acoplarse tanto a proteínas Gαs como Gαq/11, dando lugar a diferentes efectos
funcionales.3
Receptores de histamina H3 (RH3)
Los RH3 se acoplan a proteínas Gαi/o, la activación de las proteínas Gαi/o induce
disminución en las concentraciones intracelulares de AMPc , lo que tiene como resultado la
inhibición de los eventos corriente abajo de esta vía de señalización, como la disminución
de la transcripción de genes activada por CREB. Los RH3 tienen otros efectos
intracelulares como inhibir la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipos N y
P/Q; inducir la liberación de ácido araquidónico por activación de la PLA2 (118); inhibir el
intercambiador Na+/H+ ;activar la vía de cinasas de proteína activadas por mitógenos
(MAPKs) ; activar a la cinasa B de proteínas (PKB o Akt).
Se ha reportado que los RH3 se encuentran activos en ausencia de histamina (122, 123).
Esta actividad constitutiva fue demostrada al observar que, en células transfectadas con el
RH3, se inhibe la formación de AMPc inducida por forskolina. El RH3 tiene alta afinidad
por la histamina y la metilación de ésta generó un compuesto más activo y selectivo para
los RH3, la R-α-metilhistamina. Este agonista es utilizado ampliamente para la
caracterización farmacológica de los efectos mediados por el RH3 (97), y en su forma
tritiada tiene una alta afinidad (KD 0.3 nM) por el receptor; por lo que es empleada
ampliamente como radioligando para detectar su presencia.1,3
Receptores de histamina H4 (RH4)
Los receptores de histamina H4 (RH4) fueron identificados por varios grupos mediante el
análisis bioinformático del genoma humano y de la secuencia del RH3; la clonación del
receptor humano fue realizada a partir del ADNc de leucocitos y de tejido fetal (129, 130).
El RH4 se encuentra principalmente en células de origen hematopoyético, como las células
dendríticas, los mastocitos, los eosinófilos, los monocitos, los basófilos y las células T; lo
que indica que el receptor tiene una función importante en el sistema inmune. Por otro lado,
existen niveles considerables de RH4 en células de tejido pulmonar, lo cual los hace un
atractivo blanco de estudio para enfermedades inflamatorias respiratorias Los RH4 se
acoplan a proteínas Gαi/o, inhibiendo por lo tanto la formación de AMPc. Otras vías de
señalización descritas para los RH4 son la activación de MAPKs en células HEK
transfectadas con el receptor y movilización de Ca2+ en mastocitos y eosinófilos, atribuida
esta última a la acción sobre la fosfolipasa C de las subunidades βγ de las proteínas Gαi/o 3
En el desarrollo de la práctica de histamina y fármacos antistamìnicos, en la primera parte
de la practica se empleo como animal de experimentación a un cavia porcellus cuyo
intestino se encontraba totalmente sano sin presencia de algún fármaco previamente
administrado , al cual se le administro los siguientes fármacos : histamina, adrenalina,
acetilcolina y finalmente clorfenamina ( antistaminico no selectivo).
Al administrar histamina (0.5ml) en el intestino (íleon) de cavia porcellus se pudo observar
el efecto de contracción, debido a que la histamina estaba interactuando con su receptor H 1,
el cual se encuentran acoplado a proteínas Gαq/11 y, al ser activados, inducen la hidrólisis
del 4,5-bifosfato de fosfatidil-inositol (PIP2) por acción de la fosfolipasa C (PLCβ),
generando 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) como segundos
mensajeros. El IP3 se une a receptores presentes en el retículo endoplásmico promoviendo
la liberación del Ca2+ de los depósitos intracelulares. Además, el vaciamiento de los
depósitos de Ca2+ genera la apertura de canales situados en la membrana celular,
denominados canales activados por depósito (SOCs, del inglés Store-Operated Channels),
lo cual produce la entrada de Ca2+ del medio extracelular. Por su parte, el DAG activa a las
isoformas de la cinasa C de proteína (PKC) que dependen de Ca2+ y fosfolípidos, lo que
resulta en fosforilación de receptores, enzimas, canales iónicos y otras proteínas, y de esta
forma desencadena múltiples respuestas celulares dentro de ellas la contracción muscular. 1,3
Luego se procedió a lavar el musculo observándose un ligero descenso en la curva; se
procedió luego a agregar histamina nuevamente (0,1ml), lo cual se observa un aumento más
marcado en la curva (CONTRACCION MUSCULAR), seguido de ello se observa un
descenso muy marcado en la curva pudiendo explicarse que la histamina también estaba
interactuando con sus receptores H2 provocando una relajación potente del musculo liso del
tracto gastrointestinal. Luego de ello se volvió a administrar histamina (0.2ml)
observándose una ligera contracción del musculo liso intestinal, después al administrarle
adrenalina se observa un descenso de la curva esto se debe a que la adrenalina interactúa
de igual manera con receptores alfa y beta, pero en este caso con los de tipo II (alfa 2 y beta
2) produciendo una relación del musculo liso. Por ello es que presenta dos mecanismos : al
interactuar con receptores alfa 2 produce una hiperpolarización de la membrana
produciéndose la salida de potasio y de esta manera impidiendo la salida de calcio por ello
es que se presenta la relajación del musculo liso, por otro lado al interactuar sobre su
receptor beta 2 el cual se encuentra asociado a proteínas Gs y desencadenar toda la
amplificación de señal activa a su vez al fosfolamabano el cual recaptura el calcio
llevándolo al retículo sarcoplásmico y permitiendo así la relajación del musculo liso.2,3,4.
Luego se administró nuevamente histamina observándose un ligero aumento casi no notorio
luego procedimos a lavar el intestino observándose un descenso muy notorio de la curva.
Posteriormente agregamos acetilcolina observándose un aumento de la curva debido a que
la acetilcolina al interactuar con receptores M3, estos a su vez actuaron estimulando
principalmente a la proteínas Gq que desencadeno la activación de la PLC, con la
consiguiente producción de IP3 e IP4 (generando la movilización del Ca2+ intracelular al
citosol) y de diacilglicerol activando la PKC, produciéndose así la interacción calmodulina-
miosina dependiente de calcio dándose así la contracción muscular. Al agregar acetilcolina
estamos estimulando a la fosforilación de receptores (aumentar la producción de receptores
H) para histamina para así con ello pueda interactuar la histamina y así observarse un
aumento más marcado en la curva.5,6.
Para finalizar agregamos Clorfenamina (antihistamínico no selectivo) para lo cual se logro
observar su efecto después de la agregación de histamina la cual no tuvo ningún efecto
sobre la musculatura lisa de igual manera se observo tal efecto al agregar acetilcolina lo
cual se pudo concluir que la Clorfenamina es un fármaco no selectivo porque interactúa
bloqueando tanto receptores de tipo H1 como para receptores muscarínicos (M3)
produciendo un bloqueo de la respuesta. Todos los antagonistas del receptor H1 son en
realidad agonistas inversos que aminoran la actividad constitutiva del receptor y compiten
con la histamina, en tanto que la unión de la histamina con el receptor induce una
conformación totalmente activa, la unión con antihistamínicos genera una conformación
inactiva.1,2,3.
En la segunda parte de la práctica trabajamos “in vitro” con el intestino del segundo cobayo
que fue sometido por tres días a una dosis de 0,7 ml de Dexametasona, fármaco
Glucocorticoide.
Los Glucocorticoides, en especial los administrados por vía inhalatoria, son los
medicamentos que, por su intenso efecto antiinflamatorio, son considerados de primera
elección para el tratamiento del control del asma a largo plazo. De hecho, estos compuestos
son recomendados actualmente para todos los pacientes asmáticos que tienen síntomas más
de una vez por semana, o que requieran un agonista adrenérgico β2 inhalado más de una vez
al día.7
Los GC son moléculas liposolubles, por lo que son absorbidas fácilmente en cualquier
superficie cutánea o mucosa. Circulan en sangre, en mayor parte, unidos a proteínas y la
fracción libre es la que difunde al interior de las células, ejerciendo su acción. Si bien el
mecanismo de difusión simple a través de la bicapa lipídica de la membrana es el más
aceptado, hay evidencias de que su ingreso a la célula está regulado a través de receptores
de membrana distintos al receptor esteroideo. 8
En el procedimiento experimental, al intestino tratado con Dexametasona se le aplicó dosis
diferentes de Histamina, la primera fue de 5 γ, observando que no había la respuesta
esperada que es la contracción, luego se le administraron 10 γ, y tampoco se evidenció el
efecto, seguimos con 20 γ y el efecto tampoco fue observado, esta respuesta es mediada por
la acción de los GC en los receptores histamínicos a nivel intestinal.
Los glucocorticoides (GC) realizan sus acciones a través de la unión a un receptor
intracitoplasmático específico llamado receptor glucocorticoides humano (RG). El RG es
un miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares de factores de
transcripción activados por ligando. Al igual que todos los miembros de esta superfamilia,
el RG en sus estado dimérico, media la transactivación de Genes Diana mediante su unión a
“elementos de respuesta a glucocorticoides” específicos en una región promotora del DNA. 9
En ausencia de ligando en RG inactivo, se encuentra en el citoplasma formando un
complejo proteico que incluye las proteínas Hsp90 y Hsp 70, unidas a través del extremo C-
terminal; formando que se conoce como complejo de receptores heteroméricos (interacción
entre el RG y las Hsps), el cual es de gran relevancia ya que se ha demostrado que posee
una secuencia llamada “señal de localización nuclear” necesaria en la posterior migración
nuclear del RG activado. Una vez que se une el RG a la hormona, se libera de sus
interacciones con las Hsp 90 o Hsp 70 induciendo un cambio en la conformación del
receptor, así su activación. 9
Una vez en el núcleo el RG a través de su dominio central, se vincula a lugares de unión al
ADN (secuencia palindrómicas de 15 pares de bases 5 – GGT ACA NNN TGT TCT -3)
conocidas como “elementos de respuesta a los glucocorticoides” (GRE), quienes están
situados en la región 5` promotora de los genes Diana. La interacción de los dímeros de
RG- GC con la doble hélice de ADN en estas regiones y su interacción con determinados
coactivadores, darán lugar a los dos mecanismos de acción génica: TRANSACTIVACIÓN
(Inducción de la transcripción génica) o TRANSREPRESIÓN (Represión de la
transcripción genética). 9
Son numerosos los coactivadores y corepresores que interaccionan con el GR. En su
mayoría no son específicos para un tipo de receptor. Muchos son componentes de
complejos multiproteicos con sitios de unión para numerosos receptores nucleares y
factores transcripcionales. Casi todos estos coactivadores interactúan con el dominio AF -2
del GR en presencia de la hormona. Los complejos coactivadores más estudiados con
relación al GR son:
a) BRG-1: (Brahma-related gen 1)
b) P/CAF: (p-300-CBP associated factor)
c) CBP/p-300
d) P 160
e) DRIP: (vitamin D3 receptor-interacting protein) 8
El complejo P/CAF en importante en la actividad trascripcional del GR y su capacidad de
regular la estructura cromatínica depende de su actividad enzimática de acetil transferasa de
histonas (HAT). Además, contiene factores asociados a la proteína de unión al TATA box
del DNA, que facilitan el reclutamiento de la maquinaria basal de transcripción. Con el
complejo BRG-1 tiene roles superpuestos o redundantes en la regulación trascripcional del
AF-1 del GR y pueden compensarse unos a otros en ciertas condiciones. El complejo
P/CAF también puede ser reclutado para actuar junto al CBP/p300 y a los coactivadores
p160. (2)
CBP y p300 tienen actividad enzimática HAT y pueden relacionarse en forma estable o
transitoria con un gran número de factores transcripcionales, incluyendo el GR.
Además, el CBP forma un complejo estable con la RNA polimerasa II. La activación del
CBP/p300 por el GR puede efectuarse directamente por el AF-1, o indirectamente, a través
de otros coactivadores interactuando con el AF-2, por ejemplo la familia de coactivadores
p160. 8
Familia de coactivadores p160:
1) SRC-1 (steroid receptor coactivador 1)
2) GRIP-1 (glucocorticoid receptor- interacting protein 1)
3) P/CIP (p300/CBP cointegrator associate protein) 8
Esta familia de coactivadores tiene actividad de HAT, al igual que las familias CBP/p300.
Actúan junto a numerosos factores transcripcionales, receptores nucleares y otros
coactivadores. El mecanismo de interacción, sin embargo, parece ser específico para cada
receptor. Algunos de los miembros de esta familia toma contacto con la zona AF-1 del GR
y parece estar comprometido en la coordinación de la actividad transcriptora de AF-1 y AF-
2. Sin embargo, su sitio de interacción principal es el AF-2, donde reconoce superficies de
interacción específicas hormono dependientes. 8
Por ejemplo, la interacción del GR con el GRIP-1 requiere una región específica
denominada NIDaux (dominio auxiliar de interacción de receptor nuclear).
DRIP: Del complejo DRIP forman parte el DRIP 150 y el DRIP 205. El primero actúa
sobre el AF-1 del GR, mientras que el segundo se une al AF-2 del GR. Probablemente
tengan un papel en la coordinación de la actividad de AF-1 y AF-2. 8
Algunos de los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoesteroides se deben a la
inducción de una proteína, la lipocortina-l o anexina-1, cuya función es inhibir la
fosfolipasa A, enzima responsable de liberar ácido araquidónico e iniciar la síntesis de
prostaglandinas y leucotrienos (mediadores químicos proinflamatorios). Sin embargo, el
principal mecanismo antiinflamatorio de los glucocorticoesteroides se debe a que
interfieren la acción de los factores de transcripción denominados factor nuclear kappa β
(NF-ΚB) y proteína activadora-1 (AP-l). Estos factores tienen un papel importante en la
inflamación, ya que ambos activan los genes para la COX2, numerosas citocinas de
particular importancia en la inflamación de las vías aéreas, como la IL - lβ, IL – 4, IL-5, IL
-8, IL-13, RANTES, eotaxina, TNF - α y GM-CSF, así como factores de adhesión y la
isoforma inducible de la sintasa de óxido nítrico. 7
El NF-kB fue identificado por primera vez como un regulador de la expresión del gen de
cadena ligera kappa de murina de los linfocitos B, pero posteriormente se ha encontrado en
muchas células diferentes. Varios diferentes NF-κB proteínas han sido caracterizados. La
forma activada de NF-kB es un heterodímero, que por lo general consta de dos proteínas,
una subunidad p65 (también llamado relA) y una subunidad p50. Otras subunidades, tales
como rel, RelB, v-rel, y p52, también pueden ser parte de activado por NF-kB, y es
probable que las diferentes formas de NF-kB puede conectar diferentes conjuntos de genes
diana. En las células sin estímulo, NF-kB se encuentra en el citoplasma y está obligado a
IκBα y IκBβ, que le impiden entrar en el núcleo. Cuando se estimulan estas células,
quinasas fosforilan IκB específica, provocando su rápida degradación por proteosomas. 10
pagina en ingles
La liberación de NF-κB de los resultados de IKB en el paso de NF-κB en el núcleo, donde
se une a secuencias específicas en las regiones promotoras de los genes diana.
Debido a que el gen IκBα (anteriormente llamado MAD-3) tiene una secuencia de
reconocimiento κB en su región promotora, NF-κB induce la síntesis de IκBα, que entra en
el núcleo para unirse activado por NF-κB y llevar a la NF-κB al citoplasma, con lo que
cesarle en la activación de genes.
Por el contrario, la síntesis de IκBβ no es inducida por NF-κB, por lo que NF-κB es
probable que ser activado (unido al ADN) por un período más prolongado en los tipos de
células en las que IκBβ predominantes.
Muchos estímulos activan NF-κB, incluyendo citocinas, activadores de la proteína quinasa
C, virus, y oxidantes. 10
NF-κB regula la expresión de muchos genes en involucrados en respuestas inmunes e
inflamatorias. No es el único factor de transcripción implicado en la regulación de estos
genes, sin embargo, y con frecuencia funciona junto con otros factores de transcripción,
tales como Activador proteína 1 (AP-1) y el factor nuclear de interleucina-6, que también
están involucrados en la regulación de la inflamación y la inmunidad genes.
NF-κB actúa sobre los genes de citocinas proinflamatorias, quimiocinas (citocinas
quimiotácticas que las células en el tracto inflamatorias a los sitios de inflamación),
enzimas que generan mediadores de la inflamación, los receptores inmunes, y moléculas de
adhesión que juegan un papel clave en la contratación inicial de los leucocitos a los sitios
de inflamación. La activación de NF-κB por lo tanto, conduce a un aumento coordinado de
la expresión de muchos genes cuyos productos median las respuestas inflamatorias e
inmunes. Dentro de esos genes proteicos está la síntesis de receptores Histamínicos
proinflamatorios. 10
Varios factores de transcripción como el NF-κB y el AP-1 se unen a grandes moléculas de
coactivación, como la proteína de fijación CREB (CBP), la cual tiene actividad intrínseca
de histona acetil- transferasa (HAT) y forma un puente con la maquinaria de transcripción
basal y la ARN polimerasa II para iniciar la transcripción, por lo tanto los factores de
transcripción unidos a la CBP llevan a la acetilación de la histona e incrementan la
transcripción genética. 9
Los GC inhiben la actividad HAT de la fracción p65 del NF-κB y el RG recluta HDAC
para inhibir la acetilación de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL -1β y TNF-
α y de esta forma realizar represión de genes pro-inflamatorios. 9
Es por eso que en nuestra gráfica no se observa la acción contráctil de la histamina, debido
a la acción bloqueadora de los glucocorticoides en la síntesis de receptores histamínicos por
parte del NF-κB. Luego se le administraron 50 y se observó un pico más alto, esto es
porque a altas dosis los pocos receptores que quedaron, fueron estimulados y se generó la
contracción.
En el pico más alto se administró 20 de adrenalina, generando la disminución de la
contractilidad, generada por la estimulación de sus receptores adrenérgicos. Los
glucocorticoides incrementan la expresión de los receptores β2 por aumento en la tasa de
transcripción de los mismos, a nivel de varios tipos celulares, principalmente a nivel de
células del epitelio bronquial, lo cual previene el down regulation que se puede dar en los
pacientes asmáticos que reciben en forma crónica β2 de acción prolongada. La adrenalina
actúa a nivel de β2 acoplado a proteína Gs, fosforilando la proteincinasa A, mediante la vía
eferente de la Adenil Ciclasa, el PKA fosforila el fosfolambano generando la recapturación
de iones Ca2+, produciendo la relajación. También actúa a nivel de α2, acoplado a proteína
Gi, la porción β de esta proteína fosforila a canales de K+, produciendo la salida de
potasio de la célula, generando hiperpolarización y produciendo la relajación. 2
Luego se volvieron a administrar 50 de Histamina y se observó un pico más alto, esto es
porque a altas dosis los pocos receptores que quedaron, fueron estimulados y se volvió a
generar la contracción. Luego se administró 30 de Clorfenamina, y se observa el
descenso de la contracción, esto se debe a que la Clorfenamina es un antagonista
Histamínico de primera generación, bloqueando los receptores H1 presentes en el intestino
delgado (ileón). Bloquea estos receptores exactamente en su estado inactivo, por lo tanto
evita la contracción generada por la Histamina. 2
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