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Informe Gaba
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UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA- SEDE SAN BORJA
INDICE TEMATICO
I. Definición, Nombr y Fórmula Química
II. Fuentes Alimenticias de GABA (Ácido Gamma-Aminobutírico)
UNIVERSIDAD
PRIVADA
SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
CIENCIAS DE LA CONDUCTA APLICADA A LA MEDICINA
Tema: Neurotransmisor GABA
Docentes: Dr. Villa, Juana Dr. Montoya, Héctor
Sede: San Borja
Turno: MB
Participantes:
Blácido Vino, José Durand Garay, Saúl La Torre Ordóñez, Diego Parizaca Enciso, Vanesa Torres Rosales, Cristhofer Vargas Laguna, Hilary Yovera Robles, Víctor
2015Lima, Perú
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Hidratos de Carbono
Hierbas
Frutas y Verduras
Teanina
III. Función en el Cerebro (Inhibitoria)
IV. Alteraciones o Trastornos
Esquizofrenia
Canalopatías en neurología: Síndromes epilépticos idiopáticos
Datos sobre la fisiopatología de los trastornos por ansiedad
V. Bibliografía
VI. Anexos
I. DEFINICION, NOMBRE Y FORMULA QUIMICA
El ácido gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de
cuatrocarbonos, presente en bacterias, plantas y vertebrados. El ácido
gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de cuatrocarbonos,
presente en bacterias, plantas y vertebrados. Deriva del ácido
glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la
glutamatodescarboxilasa. En los animales se encuentra en el cerebro en
altas concentraciones y cumple un rol fundamental en
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la neurotransmisión, además, se encuentra en los islotes de
langerhans pancreáticos.
Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores
concentraciones en el tálamo e hipocampo. El ácido g-aminobutírico
(GABA) es el principal NT inhibitorio del SNC y ejerce un papel
importante en los procesos de relajación, sedación y sueño. Las BDZ
(Valium, Librium, etc.) se unen a los receptores GABA para efectuar su
acción sedante. Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están
asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson,
la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. En los
islotes de langerhans es secretado por las células alfa (α) inhibiendo la
secrección de insulina por las células beta (β).
Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida,
receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; y otros de acción lenta, los
receptores metabotrópicos GABAB.El receptor GABA-A consta de varios
polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos
neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos
(p. ej., lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.
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Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la
inhibición deGnRH (hormona liberadora de gonadotropinas). Se ha
demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento
de glutamato coinciden con la liberación elevada de GnRH durante
la pubertad. Ayuda a la recuperación muscular en deportistas y mejora
el sueño junto con laornitina.
II. FUENTES ALIMENTICIAS DE GABA (Ácido Gamma-Aminobutírico)
El cerebro tiene una cantidad de neurotransmisores, dentro de los cuales se encuentra el Ácido Gamma-Aminobutírico (GABA). Este ácido es un neurotransmisor inhibidor que por medio de la reducción de la excitabilidad de las neuronas, contribuye para que las ondas cerebrales operen en armonía; disminuye la actividad del cerebro mediante el bloqueo de los impulsos nerviosos.
La producción y el mantenimiento de los niveles de GABA apropiadas puede mejorar el sueño y disminuir la ansiedad. Está asociado con el control de la tensión y del estrés. La falta de este ácido puede causar palpitaciones, ansiedad, inquietud, insomnio, poco deseo sexual y
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estrés. Los alimentos ricos en GABA pueden corregir esa deficiencia y los síntomas asociados.
FUENTES ALIMENTICIAS:
El GABA se forma en el cerebro a través de un proceso químico que requiere ácido glutámico y vitamina B6.
Comer alimentos con glutamina y B6 ayuda a su cuerpo a producir GABA, ya que actúa directamente en el funcionamiento de la enzima glutamato-descarboxilasa. Los alimentos ricos en proteínas, carne de res, frijoles, pollo y pescado contienen altos niveles de glutamina. Los pimientos verdes, atún, espinacas, brócoli, ajo, hojas de mostaza y el pavo son ricos en vitamina B6.
HIDRATOS DE CARBONO COMPLEJOS
Los hidratos de carbono complejos son almidones que requieren más digestión que los simples. Los alimentos que contienen este tipo de carbohidratos son la pasta integral, las lentejas, la avena, el arroz de salvado, los plátanos, el germen de trigo y los cereales integrales. Los carbohidratos complejos pueden mejorar los estados de ánimo y aliviar los síntomas de estrés; no solo son ricos en vitaminas del grupo B, fibra y hierro, sino que también aumentan los niveles de glutamina, un aminoácido necesario para la producción de GABA.
HIERBAS
Valeriana (Valeriana officinalis) y la pasiflora (Passiflora incarnata), dos hierbas que se usan para tratar el insomnio y la ansiedad durante siglos,
aumentar los niveles de GABA en el cerebro. La pasiflora, aunque no tan poderoso como la valeriana, se puede combinar con la valeriana (según la Universidad de Maryland Medical Center).
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Aunque mucho menos fuerte, estas hierbas funcionan de manera similar a las benzodiacepinas, una clase de fármacos que también aumentan GABA.
FRUTAS Y VERDURASLas frutas y las verduras son ricas en nutrientes y los colores brillantes de estos alimentos estimulan los altos niveles de antocianinas, un grupo potente de antioxidantes. Estos alimentos también son fuentes ricas en vitamina B6, necesaria para sintetizar las enzimas que participan en el metabolismo de las proteínas, incluyendo el GABA. También se sabe que la vitamina B6 estimula el sistema nervioso y el inmunológico, proceso que está relacionado con la función del GABA. Las opciones ideales de alimentos que contienen esta vitamina incluyen espinaca, brócoli, guisantes, soja, plátanos, damascos, manzanas, paltas y cítricos.
TEANINA
Es un aminoácido, se encuentra principalmente en los tés verdes y negros hechos de la planta Camelia sinensis. De acuerdo con un artículo de 2006 en el Diario de Herbal Farmacoterapia, la teanina no sólo aumenta los
niveles de GABA en el cerebro, sino que también aumenta los niveles de dopamina y serotonina. Esto ayuda a explicar cómo el té, una bebida con cafeína, todavía puede tener un efecto calmante. De acuerdo con la información de PubMed, cuando en un estudio se les suministró L-teanina combinada con midazolam (un medicamento que produce somnolencia) a las ratas, se observó un efecto sinérgico junto con la disminución de la ansiedad y de la actividad motora.
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III. FUNCION EN EL CEREBRO (INHIBIDORA)
El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal (grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias a técnicas neuroquímicas más sensibles, se observó que el GABA (g- aminobutirato) no solo estaba en el cerebro, sino que además era el órgano que más GABA contenía.
El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1-glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador.
La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la unión neuromuscular de crustáceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicación de que también puede serlo en mamíferos, porque si no ¿Dónde quedaría la evolución?) En esta preparación, el GABA produce los mismos efectos que los de la estimulación del nervio correspondiente y la potencia para inducir inhibición producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulación del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarizacion) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABAérgicas muestran una distribución difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas algo más largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas.
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Sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos (las benzodiacepinas), actúan en buena parte porque favorecen la trasmisión GABAérgica.
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista específico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista especifico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el saclofén). Como dijimos, la ocupación del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad mebranaria al cloro. En cambio, la activación del receptor GABAB, da lugar a la activación de segundos mensajeros de la familia de las proteínas G.
GABA es conocido como un neurotransmisor inhibidor. Esto significa que cuando se acopla a nivel del receptor de una neurona, reduce el nivel de actividad de las neuronas y hace menos probable el envío de una señal eléctrica ("potencial de acción").
GABA logra esto porque los sitios de los receptores GABA también controlan la admisión de los iones de cloruro en las neuronas y los iones de potasio fuera de las neuronas. El cloruro aumenta la carga eléctrica negativa dentro de la neurona, y el potasio aumenta la carga positiva fuera de la neurona. Esto hace que sea más difícil para que la neurona envíe el potencial de acción y excite las neuronas adyacentes.
IV. ALTERACIONES O TRASTORNOS
1 ESQUIZOFRENIA
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1.1 INTRODUCCIONDesde el nacimiento de la esquizofrenia como entidad nosológica a
principios de siglo, los investigadores han postulado la existencia de un
trastorno bioquímico como responsable de esta enfermedad. A medida
que las técnicas han ido evolucionando y ha sido posible el estudio en
profundidad de las sustancias transmisoras, han aparecido múltiples
hipótesis implicando a diversas sustancias químicas en las alteraciones
conductuales de los pacientes esquizofrénicos. Muchas de ellas han sido
de difícil comprobación debido a las divergencias metodológicas
utilizadas en su estudio. Otros problemas han sido la propia
heterogeneidad de la esquizofrenia y, obviamente, la falta de
conocimiento sobre la fisiología básica del cerebro.
La esquizofrenia es una enfermedad compleja que afecta a alrededor del
1% de la población mundial y constituye una de las más importantes
causas de discapacidad crónica. Aunque su etiología es desconocida, la
enfermedad implica diversas anomalías neuromoforlogicas y
neuroquímicas y se acepta que factores genéticos, bien solos o
potenciados por factores ambientales y epigeneticos juegan un papel
importante en su patogénesis. Numerosos estudios realizados durante
los últimos cuarenta años han relacionado las alteraciones en la
neurotransmisión mediada por aminas biogenas, la neurotransmisión
glutamatergica y GABAergica con la patología de las psicosis
esquizofrénicas. Recientemente, a través del conocimiento de genes de
susceptibilidad así como de proteínas implicadas en la patología de la
enfermedad, están permitiendo un diagnostico precoz de la misma y el
desarrollo de una nueva generación de compuestos que puedan actuar
como antipsicóticos de una forma más selectiva. Actualmente, el
tratamiento sintomático de la esquizofrenia tiene un éxito solo parcial
por lo que la necesidad de desarrollar nuevas vías terapéuticas basadas
en un mayor conocimiento de la etiología y patogénesis de la misma es,
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desde todo punto de vista, imprescindible. Sin embargo hasta muy
recientemente, el avance sobre el conocimiento de la enfermedad ha
resultado extraordinariamente penoso y lento debido a una serie de
factores como la heterogeneidad en los fenotipos esquizofrénicos y la
ausencia de lesiones patológicos claras como las que han proporcionado
vías de estudio en enfermedades tipo Alzheimer, Parkinson y otros
procesos neurodegenerativos.
Por otra parte, la investigación sobre el mecanismo de acción de
fármacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia tampoco ha
proporcionado un conocimiento claro sobre la patogénesis de la misma.
Por último, no existen modelos de la enfermedad fiables puesto que es
imposible reproducir en animales las características esenciales de
trastornos psíquicos típicos de seres humanos (estados de afectividad,
comunicación y relaciones sociales). En este sentido, como
aproximaciones posibles, se utilizan experimentalmente algunos
modelos como ratones deficientes en una de las subunidades del
recepto de glutamato NMDA, o deficientes en el transportador vesicular
de glutamato VGLUT2 que reproducen en parte la bioquímica de la
enfermedad.
Actualmente, se ha publicado un modelo celular que consiste en
reprogramas fibroblastos de individuos adultos controles y
esquizofrénicos obteniendo células troncales pluripotentes, que más
tarde eran diferenciadas a células con fenotipo neuronal en las cuales,
mediante arrays, se han estudiado variación en la expresión de genes,
crecimiento celular y respuesta al tratamiento con antipsicóticos
atípicos.
En general, la esquizofrenia se contempla ahora como una enfermedad
compleja con factores múltiples que contribuyen a su patogénesis. Los
factores desencadenantes de la misma pueden ser tan diversos como
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infección, complicaciones obstétricas, consumo de drogas, etc., aunque
siempre con un fondo genético importante. Es cierto que la
esquizofrenia no se han encontrado marcadores claros de tipo cuerpo de
inclusión, neuritas distroficas, o gliosis reactivas presentes en muchas
enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, de una forma más o
menos consistente, recientemente se ha descrito la evidencia de sutiles
anomalías en la citoarquitectura de la sustancia gris entorrinal y otras
regiones corticales, así como la existencia de neuronas aberrantes en la
sustancia blanca subyacente a regiones como la corteza pre frontal,
corteza temporal y regiones de hipocampo. Por otra parte, estudios
ultraestructurales e inmunohistoquimicos demuestran la existencia de
una disminución en el volumen del neuropilo cortical sin una pérdida
neuronal apreciable que sugieren déficits cualitativos y cuantitativos en
los procesos neuronales y de conectividad sináptica.
1.2 FACTORES GENETICOS IMPLICADOS EN ESQUIZOFRENIA
La esquizofrenia es una enfermedad con un fuerte componente
genético, en la que el factor de herencia se calcula entre el 80-85%.
Estudios genéticos de ligamiento y asociación han implicado a varios loci
del genoma que parecen tener relación con genes que confieren un alto
riesgo de esquizofrenia. Por otra parte, estudios en arrays comparando
perfiles de expresión genética en diferentes zonas del cerebro de
individuos afectados y controles, muestran datos, no siempre
consistentes, de variaciones en la expresión de genes implicados en la
neurotransmisión GABAergica Y Glutamatergica, transmisión sináptica,
el metabolismo cerebral, o genes relacionados con el proceso de
mielinizacion.
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Regiones cromosomicas y genes implicados en esquizofrenia
A través de estos estudios genéticos, se están empezando a identificar
proteínas codificadas por genes candidatos, como factores de riesgo en
esquizofrenia tales como disbindina, neurorregulina 1, DAOA (factor
activador de la D-amino oxidasa), COMT (catecol-O-metiltrasferasa) y
DISC (Disrupted in Schizophrenia). Entre todas ellas parece que DISC,
una proteína que se expresa en varias zonas del cerebro y que está
involucrada en el crecimiento de neuritas y migración neuronal, se
perfila como el mejor candidato para convertirse en un marcador fiable
en la mayoría de los casos. A pesar de todo ello, la base genética de la
enfermedad es compleja y la interpretación de los datos genéticos es
difícil (16-20)
1.3 FISIOPATOLOGIA
La teoría neuroquímica más aceptada sobre la fisiopatología de la
esquizofrenia es la denominada hipótesis dopaminergica que establece
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una relación entre la existencia de una hiperactividad del sistema
dopaminergico del Sistema Nervioso Central y la presencia de la
enfermad. Esta hipótesis se elaboró a partir de los siguientes hallazgos:
la eficacia de los fármacos bloqueantes de los receptores
dopaminergicos en el tratamiento de la esquizofrenia (pe, haloperidol),
las propiedades psicomimeticas de algunas sustancias con actividad
agonista dopaminergica (pe, anfetaminas) y la correlación positiva entre
altas concentraciones ácido homovanilico (metabolito de la dopamina)
en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la respuesta al tratamiento con
APS. Las vías dopaminergicas implicadas son los tractos meso cortical y
meso límbico. De todas formas, la teoría de la hiperactividad
dopaminergica es excesivamente simplista. Se ha postulado que los
síntomas negativos de la esquizofrenia pudieran estar relacionado con
una hipo actividad dopaminergicas en los circuitos meso corticales que
proyectan a los lóbulos frontales.
1.3.1 Bases Celulares de la esquizofrenia: TEORIA GABAERGICA
Mientras que las hipótesis dopaminergica y glutamatergica de la
esquizofrenia han sido originadas partiendo de datos farmacológicos, la
reciente implicación del GABA en la patogénesis de la enfermedad ha
venido de la mano de datos neuropatológicos en pacientes durante la
adolescencia. Actualmente un grupo pionero en el campo se ha centrado
en el estudio de una zona del cerebro, la corteza prefrontal dorsolateral.
Se trata de una región formada por varias capas que es crucial para ir
construyendo el cimiento de la experiencia, la memoria, el pensamiento
y las emociones en una forma coherente. Esta zona del cerebro sufre
una gran cantidad de cambios en sus circuitos durante la niñez y la
adolescencia El grupo de Lewis se ha centrado en dos tipos celulares, las
células piramidales de la corteza y las llamadas células en candelabro,
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unas interneuronas adyacentes a las anteriores en principio
gabaergicas.
Circuitos neuronales corticales en esquizofrenia. En azul, neuronas piramidales de la capa 3. En
rosa, interneuronas en candelabro. Se esquematizas las interrupciones en conectividad entre los
nucleo talamicos mediodorsales (MD) y las neuronas de la corteza prefrontal dorsolateral. (De:
Ross et al. 6)
Numerosos estudios post-mortem han mostrado que en esquizofrenia las
celular piramidales de esta zona tienen cuerpos más pequeños y un
menor número de espinas dendríticas. Muchos investigadores
sospechaban que este escaso número de ramificaciones era el resultado
de un proceso aberrante de eliminación de circuitos durante la
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adolescencia. El proceso poda o eliminación de sinapsis tiene por objeto
eliminar las más débiles y dejar las más potentes. La sospecha era que
en esquizofrenia este proceso no discrimina y elimina tanto sinapsis
débiles como potentes.
El mismo grupo demostró recientemente que esto no es cierto del todo.
La mayor parte de las sinapsis de la capa 3 del área en cuestión están
ya maduras funcionalmente antes del proceso de poda. La hipótesis de
este grupo es que las sinapsis de la capa 3 ya funcionales son más
débiles en esquizofrénicos antes de comenzar la eliminación de sinapsis,
por ello cuando empiezas a desaparecer sinapsis durante la poda, se
ponen de manifiesto problemas clínicos porque no hay sinapsis de
reserva para equilibrar la perdida.
En las células en candelabro se ha detectado una pérdida de la cantidad
de transportadores GABA, posiblemente relacionada con una
disminución en la señalización por BDNF o una hipofunción de los
receptores del tipo NMDA. Consistente con esta disminución en la
neurotransmisión GABAergica, se ha encontrado una up-regulacion de
receptores postsinapticos del tipo GABA-A.
Esto afecta al desarrollo de las células piramidales y, a la postre, a los
contactos con la corteza asociativa y al número de neuronas del talamo
mediodorsal.
La hipótesis de Lewis es que durante la niñez o al principio de la
adolescencia las células en candelabro fallan de alguna manera en sus
contactos con las piramidales y esto interfiere en la construcción de
contactos y redes necesarios para hacer sinapsis robustas. Todo ello
contribuye a que en la zona afectada se produzcan redes incapaces de
generar contactos coordinados y vigorosos que generen la llamada
memoria de trabajo. El resultado, sutil pero aparente, es que la perdida
de sinapsis que son podadas durante la adolescencia acaba generando
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un cerebro incapaz de organizar eléctricamente los pensamiento de una
forma lógica.
1.3.2 Las neuronas GABAergicas inhiben directamente a las neuronas dopaminergicas en los ganglios basales.
En 1972, Roberts propuso que el sistema GABAergico se encontraba
alterado en la esquizofrenia, y que podría ser el responsable de la
hipotetica hiperactividad dopaminergica asociada a esta enfermedad.
Las interacciones entre el GABA y la DA en el nucleo estriado y sistema
límbico han sido motivo de trabajos experimentales y se considera
plausible la hipótesis de una deficiencia GABAergica en la esquizofrenia.
Los estudio post—mortem de receptores no han revelado diferencias
significativas entre controles y esquizofrénicos, aunque recientemente
se ha detectado un incremento en la unión a receptores en la corteza
prefrontal, el nucleo caudado y el cíngulo de los esquizofrénicos.
1.4 EPIDEMIOLOGIA
Si bien la prevalencia de la esquizofrenia es variable a lo largo de la
vida, la mayoría de los estudios registran cifras con un valor promedio
en torno a 1 caso cada 100 habitantes. El trastorno parece tener una
distribución uniforme en todo el mundo. Algunos factores están
asociados a un mayor riesgo de padecer esquizofrenia: tener un familiar
sobre todo si es de primer grado o si hay más de un afectado, ser
soltero, vivir en un país industrializado, residir en un centro urbano,
haber sufrido problemas intrauterinos o complicaciones peri-natales. En
cuanto al sexo, la prevalencia es similar aunque existen diferencias en la
edad de inicio: la edad de debut entre los hombre se sitúa entre los 15 y
25 años y, en las mujeres, entre los 25 y 35 años.
1.5 MANIFESTACIONES CLINICAS
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Las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia son muy diversas y
ninguna es patognomónica, pudiendo observarse en otros trastornos
psiquiátricos y neurológicos. Asimismo, es esencial considerar la historia
psico y patobiografica del paciente así como el contexto sociocultural
para el diagnóstico. Los síntomas implican a múltiples áreas
psicopatológicas como la senso-percepcion (pseudo y alucinaciones),
contenido o características formales del pensamiento (ideas delirantes,
disgregación, alogia), afectividad (aplanamiento afectivo, afecto
inapropiado), conducta (desorganización, negativismo), atención
(hipoprosexia), concentración, voluntad (abulia), juicio e introspección
(ausencia de juicio de la realidad), psicomotricidad (agitación,
catalepsia). El cuadro clínico psicopatológico se asocia a un deterioro de
la función laborar o social. Los síntomas característicos de la
esquizofrenia se clasifican en tres grandes categorías: positiva (delirios y
alucinaciones), negativos (aplanamiento afectivo, alogia, abulia,
deterioro atencional) y desorganizada (disgregación, conducta
desorganizada, déficits de atención).
En la siguiente tabla se exponen los criterios de la DSM-IV para la
esquizofrenia:
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1.6 DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
Para el diagnóstico de esquizofrenia se han utilizado numerosos criterio
diagnósticos basados en distintas valoración de conceptos como edad
de comienzo, duración mínima de los síntomas, predominio de un
tiempo de psicopatología u otra, deterioro de determinadas funciones
personales y la presencia de criterio de exclusión para síntomas
afectivos y/o toxico-orgánicos.
Se distinguen cuatro subtipos de esquizofrenia en función del tipo de
sintomatología predominante:
a) Tipo paranoide: Definido por la presencia de delirios o
alucinaciones (frecuentemente auditivas)
b) Tipo desorganizado: Caracterizado por una notable regresión a
comportamientos primitivos, desinhibidos, desorganizados y
afectividad inapropiada
c) Tipo catatónico: El rasgo distintivo es una marcada alteración de la
psicomotricidad (catalepsia, estupor, negativismo, estereotipias
motiras, ecopraxia).
d) Tipo indiferenciado: En esta categoría se incluyen los pacientes
que no cumplen los criterios para los demás subtipos.
1.7 EVOLUCION Y PRONOSTICO
El inicio de los sintomas tiene su aparicion en la adolescencia o inicio de
la edad adulta en forma de prodromos (quejas somaticas, cambio del
funcionamiento personal, interes por ideas filosoficas, ocultistas,
experiencias perceptivas raras) que pueden persistir de forma variable
desde dias hasta meses e incluso años (forma de inicio insidiosa). La
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fase aguda se caracterisza por la presencia de sintomas psicoticos en
forma de delirios y alucinaciones, lenguaje desorganizado, a menudo, los
sintomas negativos son prominentes en la fase aguda. En la fase de
estabilizacion la intencidad de los sintomas psicoticos agudos se reduce
y existe una recuperacion gradual del paciente. Algunos pacientes
pueden estar asintomaticos, otros pueden presentar algunas
manifestaciones atenuadas u otros sintomas no psicoticos (depresion,
insomnio, deficit cognoscitivos). El curso tipico de la esquizofrenia es la
presencia de exacerbaciones y remisiones. A cada exacerbacion le sigue
un deterioro adicional del nivel basal de funcionamiento del enfermo.
Aproximadamente un tercio de los pacientes llevan una vida social
inactiva, carente de objetivos y con frecuentes hospitalizaciones.
1.8 TRATAMIENTO
El tratamiento del paciente esquizofrenico debe estructurarse sobre
aspectos biologicos, psicologicos y sociales, siendo necesario la
articulacion de medidas terapeuticas asistenciales (hospitalizaciones, de
indole biologico (farmacos APS, terapia electroconvulsiva-TEC),
intervenciones psicoterapeuticas, familiares y socio-ambientales
(rehabilitacion e reinsercion). Aunque los farmacos antipsicoticos son la
piedra angular del tratamiento de la fase aguda y de mantenimiento,
diferentes investigaciones ponen de relvieve que las intervenciones
psicosociales pueden aumentar la respuesta clinica.
En ocaciones se añaden otros farmacos como coadyuvantes (litio,
carbamazepina, acido valproico,bezodiacepinas), para el tratamiento de
trastornos asociados (antidepresivos) o de efectos secundarios
extrapiramidales (anticolinergicos).
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2 CANALOPATÍAS EN NEUROLOGÍA: SÍNDROMES EPILÉPTICOS IDIOPÁTICOS
INTRODUCCIÓN
Los canales iónicos desempeñan importantes funciones en la generación y el control de la excitabilidad neuronal.
Los defectos genéticos de esos canales se asocian a diferentes formas de epilepsias idiopáticas dependientes de la edad pediátrica; habitualmente, presentan un curso benigno.Las epilepsias parciales o generalizadas que dependen de las modificaciones de los canales iónicos en sus características clínicas y electroencefalográficas se manifiestan, con frecuencia o exclusivamente, durante el sueño nocturno, un proceso activo (no-REM/REM) en el cual variados sistemas moleculares establecen un equilibrio dinámico.Las epilepsias estructurales o secuelares poseen evoluciones variables que dependen de las lesiones o enfermedades que las originan.
En esta revisión describimos algunas formas de epilepsias de origen idiopático dependientes de la edad, de carácter habitualmente nocturno, y cuyas relaciones génicas con mutaciones de determinados canales iónicos se han determinado.
EPILEPSIA MIOCLÓNICA BENIGNA
Esta forma benigna de epilepsia se presenta hacia los 4-36 meses de vida.Los ataques son masivos en el eje corporal y extremidades, con extensión de brazos y flexión de miembros inferiores y caída de la cabeza. Las crisis duran 1-3 seg y se presentan en salvas de alrededor de 10 seg, sin pérdida de la conciencia. Se registran antecedentes familiares de epilepsia y convulsiones febriles. Se ha descripto una forma de epilepsia mioclónica familiar de la infancia temprana (1-5 años), de similares características, con incidencia familiar del 20% y predominio de epilepsias generalizadas primarias.Aún no se ha identificado el gen que las origina.
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Se destaca su vinculación con etapas del sueño nocturno. El EEG interictal puede ser normal. Las descargas paroxísticas de ondas lentas se exacerban en la somnolencia y en las etapas iniciales del sueño lento (no- REM); desaparecen gradualmente cuando se profundiza el sueño (etapas III-IV).
EPILEPSIA AUSENCIA DE LA INFANCIA
Esta forma representa el 8% de las epilepsias en edad escolar, con predominio del sexo femenino; habitualmente, existen antecedentes familiares de epilepsia.Se describen tres formas clínicas:
EA 1. Las crisis de ausencia se asocian a convulsiones tónico-clónicas generalizadas. El gen alterado se presenta en el cromosoma 8q24.
EA 2. Las ausencias se acompañan de convulsiones febriles. En este tipo de crisis existen mutaciones del gen GABARG 2 (receptor GABA) y del canal de Na, SCN1B sobre la banda del cromosoma 5q31.1. La epilepsia ausencia y del lóbulo temporal en asociación con convulsiones febriles pueden ser la resultante de al menos dos genes sobre 3p y 18 p.
EA 3. Los pacientes presentan ausencias combinadas con convulsiones tónico- clónicas generalizadas. En esta forma existen mutaciones de genes vinculadas al canal de Cl CLCN2, ubicado en el cromosoma 3q26 y del canal de Ca CACNA1 H, gen tipo I codificado en el alfa- III Cav2.
En la epilepsia ausencia el EEG de base es normal con aparición de paroxismos de espigas-onda lentas, con epicentro en las regiones fronto-centrales. Estas descargas se acentúan durante el sueño no REM. Los pacientes sin remisión de las crisis (44%) evolucionan hacia otra forma de epilepsia generalizada (mioclónica juvenil).
EPILEPSIA AUSENCIA JUVENIL
Esta forma de epilepsia se manifiesta hacia los 10-12 años de edad, con crisis menos frecuentes que la forma que aparece en edades tempranas. Los ataques son de mayor duración y se asocian a fenómenos motores de carácter retropulsivo.Las crisis generalizadas ocurren al despertar del sueño nocturno.En esta epilepsia se ha demostrado una mutación del gen cainato-glutamato GRIK 1.
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El ritmo basal del EEG es normal. En el 80%, los paroximos se destacan en la etapa REM del despertar. Existe mayor sensibilidad durante la hiperventilación y la deprivación del sueño, que favorecen la aparición de descargas paroxísticas generalizadas.
EPILEPSIA PARCIAL BENIGNA CON ESPIGAS CENTRO-TEMPORALES
Esta epilepsia de carácter idiopático es dependiente de la edad y de localización topográfica funcional en las áreas temporales. Corresponde al 6-16% de todas las formas de epilepsia en la infancia y adolescencia.
Las crisis son de breve duración, con localización hemifacial y tónico-clónicas, y síntomas focales somatosensoriales en las mucosas, lengua, mejillas, acompañados de abundante salivación. En las crisis focales hay detención del habla con preservación de la conciencia. Es frecuente la asociación con ataques tónico-clónicos generalizados y, ocasionalmente, puede evolucionar a status epilepticus. Los episodios aparecen con predominio durante el sueño nocturno y pueden variar en su expresión clínica:
1. Crisis hemifaciales breves y detención del habla sin compromiso de la conciencia.2. Cuadro semejante al anterior, acompañado de ruidos guturales, fonatorios, pérdida de la conciencia y cuyo episodio finaliza con vómitos.3. Ataques focales similares a los descriptos asociados a ataques tónico-clónicos generalizados
EPILEPSIA PARCIAL OCCIPITAL BENIGNA
En este síndrome se describen dos formas clínico-electroencefalográficas.Tipo 1 (temprana): Es una forma de epilepsia de comienzo en la primera infancia, hacia los 3-6 años de edad, con predominio de síntomas neurovegetativos (epilepsia autosómica). Se manifiesta con desviación tónica de los ojos, la cabeza y el cuello y con vómitos.
Tipo 2 (tardía): Aparece alrededor de los ocho años de edad y es menos frecuente,con presencia dominante en la vigilia.
EPILEPSIA DEL LÓBULO FRONTAL NOCTURNA AUTOSÓMICA DOMINANTE
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Se caracteriza por ataques motores agrupados, de duración variable (entre segundos y 5 min) durante el sueño nocturno. La sintomatología varía desde un despertar abrupto hasta actividad motora tónica o distónica e hiperquinesia con movimientos extraños: deambulación errática, movimientos de ciclista o pélvicos, balismo. Algunos pacientes experimentan miedo, vértigos y sensación de caída o de ser empujados. También suelen presentarse vocalizaciones, hiperventilación, clonías e, incluso, generalización secundaria del episodio epiléptico, con incontinencia urinaria. Durante los episodios es habitual la preservación de la conciencia.
SÍNDROME EPILÉPTICO DE ESPIGA-ONDA LENTA DURANTE EL SUEÑO (NO-REM)
Este síndrome resulta de la asociación de varios tipos de crisis, parciales o generalizadas, que ocurren durante el sueño. Los pacientes presentan ausencias atípicas al despertar y durante la vigilia, con características de ausencias con crisis tónicas.Esta forma de epilepsia es dependiente de la edad (1-10 años), con predominio hacia los 4-5 años. Los ataques pueden ser motores, generalmente unilaterales, parciales o generalizados tónico- clónicos, con presentación más frecuente durante el sueño nocturno.
EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL
La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) representa el 4,3-10,7% de todas las epilepsias, con similar distribución en ambos sexos. Los ataques aparecen alrededor de los 12-18 años de edad (80%) y se manifiestan por sacudidas mioclónicas, especialmente al despertar. Son simétricas, breves, y los movimientos varían en amplitud y frecuencia sin alterar la conciencia. Es frecuente en la práctica médica que los adolescentes no refieran estos episodios hasta que aparecen crisis propulsivas o convulsiones tónico-clónicas generalizadas, que suelen acompañarse de episodios de ausencias. Las manifestaciones clínicas y la edad de presentación facilitan el diagnóstico. Esta forma de epilepsia no compromete las funciones cognitivas y responde favorablemente a diversas drogas anticonvulsivas, a pesar de que el tratamiento es prolongado (crónico) y fármaco-dependiente. Se trata de una epilepsia
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sensible a la deprivación del sueño reparador, a factores emocionales, a la estimulación fótica ambiental y al consumo de alcohol.
3 DATOS SOBRE LA FISIOPATOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD.
INTRODUCCIÓN
En forma cotidiana experimentamos una serie de emociones como la ira, la alegría, la tristeza y la ansiedad. Esta última está presente en nuestras vivencias diarias y desempeña un papel importante en la adaptación y defensa ante situaciones de tensión o amenaza. Existe un nivel de ansiedad que se considera normal e incluso útil, se le denomina umbral emocional y permite mejorar el rendimiento y la actividad. Sin embargo, cuando la ansiedad rebasa ciertos límites, aparece un deterioro de la actividad cotidiana. En este caso, a mayor ansiedad, habrá un menor rendimiento.
Sea el caso de un expositor ubicado frente a un público abundante, la activación de su umbral emocional puede inducirle a un mejor desempeño. Por el contrario, si la activación es excesiva, la ansiedad actuará de manera contraproducente al interferir con las actividades en forma negativa, lo que constituye el punto de partida para los trastornos por ansiedad. Los procesos cerebrales subyacentes al proceso ansioso son parcialmente conocidos y la mayor parte de este conocimiento se ha obtenido mediante el estudio de las acciones de los tratamientos ansiolíticos, por lo tanto, el objetivo del presente reporte es revisar de manera somera el conocimiento de la fisiopatología de la ansiedad con base en las acciones de los compuestos que tienen acciones ansiolíticas en el humano y en animales de laboratorio.
TRASTORNOS POR ANSIEDAD.
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Los trastornos por ansiedad son frecuentes y su presencia tiende a incrementarse debido a factores estresantes ambientales y a los problemas socioeconómicos actuales. Estos trastornos afectan entre el 5 y 10 % de la población general y en algunos casos los tratamientos farmacológicos son ineficaces. La ansiedad puede afectar a cualquier persona, es más frecuente en las mujeres que en los hombres (3:1), se caracteriza por una variada sintomatología (cuadro 1). Llegan a producir incapacidad y a menudo se complican por el abuso de sustancias adictivas, incluso, de los ansiolíticos. Los tratamientos farmacológicos actuales son eficaces en el control de la ansiedad, sin embargo, con frecuencia ejercen efectos colaterales que impiden su uso prolongado, lo que aunado al desarrollo de la dependencia que suele aparecer aún con el uso de dosis terapéuticas, así como a los costos elevados, genera la necesidad de realizar investigaciones sobre el sustrato anatomofisiológico de estos trastornos y a buscar alternativas en el manejo terapéutico, ya que los trastornos por ansiedad al cabo del tiempo pueden desembocar en cuadros de depresión mayor, lo que conlleva el riesgo de suicidio.
Los trastornos por ansiedad, dependiendo de la intensidad y duración de su sintomatología (cuadro 2), se clasifican en trastorno por angustia con agorafobia o sin ella, agorafobia sin historia de trastorno por angustia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizada.
TRASTORNOS POR ANSIEDAD Y SISTEMA LIMBICO.
En los trastornos por ansiedad participan algunas de las estructuras cerebrales que conforman el sistema límbico, y es ahí en donde se ha observado que los fármacos ansiolíticos ejercen algunas de sus acciones. El sistema límbico es el responsable de las emociones y de las
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estrategias asociadas a la sobrevivencia. Entre estas emociones se encuentran: el miedo, la furia, las sensaciones ligadas al sexo o al placer y también al dolor y a la angustia.
Experimentalmente se ha demostrado la participación de algunas de las estructuras límbicas en los procesos ansiosos. Por ejemplo, la lesión del área septal en su porción lateral produce cambios en una prueba útil para evaluar procesos conductuales sugerentes de ansiedad, la prueba de lamido de agua. Estos cambios son revertidos por la estimulación eléctrica de estos núcleos. También se ha sugerido la participación de la amígdala en el proceso de la ansiedad. La lesión de la parte anterior y posterior de la amígdala central y la parte anterior de la amígdala basolateral de la rata reduce la ansiedad.
Además, la aplicación in situ de benzodiacepinas (diazepam, lormetazepam y flurazepam) y del barbitúrico fenobarbital en la amígdala, producen acciones ansiolíticas. Estas acciones reductoras de ansiedad son antagonizadas por el flumazenil, un antagonista del complejo receptor GABA/benzodiacepinas.
El estrés crónico, disminuye los niveles cerebrales del ácido gamma-amino butírico (GABA) lo que coincide con observaciones en humanos en estado ansioso y depresivo, en quienes se han encontrado niveles disminuidos de GABA en el líquido cefalorraquídeo. En consistencia, la administración de fármacos ansiolíticos que tienen acciones agonistas GABAérgicos, disminuyen algunos síntomas de la ansiedad y de la depresión. Sin embargo, otros neurotransmisores como la serotonina (5-HT), la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) también están involucrados en la fisiopatología de los trastornos por ansiedad.
En la rata, los agentes agonistas GABAérgicos promueven un incremento de la función del GABA y una reducción de los indicadores de ansiedad en pruebas conductuales; pero también los efectos ansiolíticos de los antidepresivos se deben a la estimulación de los receptores 5-HT1A en el hipocampo dorsal.
De estas observaciones en animales de laboratorio y algunas en el humano, se ha sugerido que los fármacos que promueven un equilibrio en la neurotransmisión mediada por la 5-HT (p. ej.: los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoamino-oxidasa) y sobre el complejo de receptores de GABA (p. ej.: las benzodiacepinas) controlan algunas manifestaciones de los trastornos por ansiedad.
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Además, las hormonas esteroidales también ejercen acciones ansiolíticas en animales experimentales y en el humano por acciones agonistas sobre los receptores GABAª.
COMPLEJO DE RECEPTOR GABA.
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El GABA es el neurotransmisor inhibidor más importante en el Sistema Nervioso Central (SNC), donde aproximadamente el 30 % de las sinapsis son GABAérgicas. Se han propuesto dos tipos de receptores para el GABA: los receptores GABAA y los GABAB; los primeros están asociados con receptores a benzodiacepinas y canales de membrana para el ión cloro. Los segundos se relacionan con la adenilato ciclasa y parecen no estar modulados por las benzodiacepinas.
En el contexto de la ansiedad, se ha demostrado que las benzodiacepinas y otras drogas ansiolíticas ejercen sus acciones por la estimulación de los receptores GABAA. Estos receptores se encuentran localizados sobre la membrana neuronal y contienen un sitio de alta afinidad para las benzodiacepinas. El receptor GABAA es un pentámero integral de un complejo de glicoproteínas hetero-oligómetricas transmembranales, constituido por dos subunidades, una á de 50 KDa y otra ß de 55 kDa.
En un principio, se consideraba que la subunidad á era el sitio de afinidad para el GABA y la subunidad ß para las benzodiacepinas, sin embargo, algunos estudios proponen que ambas subunidades reconocen tanto al GABA como a las benzodiacepinas. El complejo de receptores GABAA (figura 1) está constituido por varias subunidades que forman un canal iónico y contiene el sitio de reconocimiento para el GABA y otras sustancias agonistas como las benzodiacepinas y los barbitúricos, y antagonistas como la picrotoxina, además, de un sitio de reconocimiento de algunos esteroides neuroactivos como la progesterona y de su metabolito, la alopregnanolona. Cuando los sitios de reconocimiento de los receptores son ocupados por los agonistas, se incrementa la actividad GABAérgica. Por el contrario, cuando son ocupados por antagonistas la actividad GABAérgica disminuye.
Por ejemplo, cuando las benzodiacepinas se acoplan a los receptores GABAA post-sinápticos, conducen a un incremento de la frecuencia de apertura del canal iónico, con un consecuente aumento del flujo de iones Cl- hacia el interior de la neurona. Esto provoca una hiperpolarización neuronal que produce un efecto inhibitorio.
Por el contrario, los antagonistas bloquean la apertura de los canales iónicos, con la consecuente desinhibición neuronal, cuyo efecto produce
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una excitación que puede provocar convulsiones. A partir de estudios químicos y farmacológicos, se ha establecido que los receptores GABAA están constituidos por un complejo de proteínas oligoméricas que forman subunidades con múltiples sitios de reconocimiento de varios agentes ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes. El hecho de que las drogas ansiolíticas y sedantes intervengan en la neurotransmisión GABAérgica hace que los receptores GABAA constituyan un sitio de interés para investigar los mecanismos cerebrales involucrados en la ansiedad y en las acciones de los fármacos ansiolíticos.
TERAPIAS FARMACOLOGICAS ANSIOLITICAS.
En la actualidad, podemos reducir a tres los grupos de fármacos eficaces en el tratamiento de la ansiedad: las benzodiacepinas, los antidepresivos con acciones ansiolíticas y los bloqueadores ß- adrenérgicos. Benzodiacepinas.
Las benzodiacepinas son los principales agentes utilizados en el tratamiento de la ansiedad. De entre las benzodiacepinas prescritas con mayor frecuencia están el diazepam, el clordiazepóxido, el oxazepam, el clonazepam, el lorazepam y el alprazolam. Para dar una idea del consumo, el diazepam hace algunos años se prescribió diez millones de veces en un año en los Estados Unidos de Norte América. En un país de 300’000,000 de habitantes significa que fue recetado al menos una vez para el 3 % de la población sin distinguir género o edad.
Las benzodiacepinas al igual que el alcohol y los barbitúricos, son depresores del SNC y al parecer ejercen una acción selectiva a nivel de
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algunas estructuras límbicas como el núcleo amigdalino, el hipocampo y el septum.
Las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas, con frecuencia se acompañan de efectos colaterales que resultan de sus propiedades sedantes e hipnóticas. La amnesia anterógrada, fatiga pasajera, mareo, sequedad de boca, taquicardia, ataxia y, particularmente importante, depresión.
En el humano, una dosis total de 5 ó 10 mg/ kg de diazepam altera la ejecución de pruebas neuropsicológicas. Estos cambios son similares a los que siguen a la lesión del lóbulo frontal. De igual forma, 1.5 y 2.5 µg/kg de clonidina disminuyen la atención y el aprendizaje espaciotemporal al igual que el diazepam a dosis de 5 y 10 mg/kg. Actualmente, se han desarrollado nuevos fármacos para el control de la ansiedad.
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V. BIBLIOGRAFIA
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