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SOBRE LA BIOTRASFORMACION DE LOS FARMACOS
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“AÑO DE LA PROMOCIÓN DE LA
INDUSTRIA RESPONSABLE Y
DEL COMPROMISO CLIMÁTICO”
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y
BIOQUÍMICA
EVALUACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
COMO BASE PARA LA EXENCIÓN DE PRUEBAS DE CONTROL DE
CALIDAD DE MEDICAMENTO
DOCENTE : Q.F. ESCAJADILLO BELLO HERMES.
ASIGNATURA :
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
ESTUDIANTES :
AGUILAR AGUILAR IRVIN
ASCATE POLO JENNY YURY
GARCIA NUÑUVERO YURY
MUÑOS CHAMAYA OLGA
QUISPE SANCHEZ MELVIA
ZAVALETA DAVIS SHARON
TRUJILLLO-2014
2
1
3
Pág. N°
I. INTRODUCCION 04
1.1.- Justificación. 06
1.2.- Marco teórico. 06
1.2.1. Definiciones de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. 07
1.2.2. Importancia de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia en el control de
calidad de medicamentos. 08
1.2.3. Clasificación Biofarmacéutica de medicamentos. 08
1.2.4. Necesidad de estudios de Bioequivalencia para asegurar la intercambiabilidad de los
productos “de marca” por productos “genéricos”. 09
1.2.5. Pruebas Biofarmacéuticas para evaluar la biodisponibilidad de medicamentos según la
USP. 09
1.2.6. Medicamentos genéricos del Petitorio Nacional que necesariamente deben demostrar ensayos
positivos de bioequivalencia. Clasificación según el SCB. Listado
10
1.2.7. Medicamentos genéricos del Petitorio Nacional que por las características fisicoquímicas de sus
PA (tipo I) están exonerados de presentar ensayos de bioequivalencias y solo ensayos fisicoquímicos.
Listado 11
1.3 Objetivos.
1.3.1. Determinar la proporción de los medicamentos del petitorio nacional de acuerdo a la
clasificación biofarmacéutica. 12
1.3.2. Evaluar los requisitos que deben cumplir las formas farmacéuticas de los medicamentos de los
tipos II, III y IV, para garantizar su biodisponibilidad según la USP. 13
4
I. INTRODUCCIÓN.
Dos medicamentos son bioequivalentes si ambos alcanzan la circulación sistémica de modo
similar, logrando las mismas concentraciones en la sangre, es decir que son igualmente
biodisponibles y en consecuencia su eficacia y seguridad son las mismas. Un estudio de
bioequivalencia es un ensayo clínico en voluntarios sanos, a los que se administra el
medicamento genérico o el innovador de referencia, en ayunas, separados por un periodo de
lavado de más de 3 veces el tiempo de vida media. (1).
Durante el estudio se toman muestras seriadas de sangre para construir una curva
tiempo-concentración plasmática del principio activo, si ambas curvas se superponen existirá
bioequivalencia. Esta metodología ha sido ampliamente utilizada en los países desarrollados
como Estados Unidos, Canadá, Japón, y en la Unión Europea (4), siendo recomendada por
la OMS (1).
Los estudios de bioequivalencia permiten afirmar que un medicamento genérico es
intercambiable con el producto innovador .El innovador es aquel que salió primero al
mercado y que recibió la autorización de comercialización por la demostración de eficacia y
seguridad en base a ensayos clínicos. Al otorgar una patente a un medicamento innovador se
le permite una exclusividad en el mercado por 20 años. Cuando la patente ha expirado,
diversas compañías que elaboran productos genéricos pueden empezar a producir
medicamentos con el mismo principio activo, a este tipo de medicamento se conoce como
medicamento de múltiples fuentes (genérico o llamados también “similares”). (1).
Pero hay situaciones en la cuales no se exige formalmente la bioequivalencia; esto se da por
ejemplo si la aplicación es por vía intravenosa, ya que al no haber disolución ni absorción, la
biodisponibilidad es la misma; en esta circunstancia el medicamento genérico se comporta
de modo similar al innovador. Se reconoce que no se debe exigir pruebas de bioequivalencia,
cuando se traten de soluciones acuosas de uso parenteral, soluciones orales exentas de
excipientes conocidos que modifiquen los parámetros farmacocinéticos, gases inhalatorios,
medicamentos tópicos de uso no sistémico y cuya absorción no represente riesgo,
medicamentos para inhalación en solución acuosa, y medicamentos para inhalación en
5
suspensión y cuyo tamaño de partícula sea demostradamente igual al del innovador. Esto
significa que estos tipos de medicamentos no requieren de pruebas de bioequivalencia. (1).
El conocimiento de las características de la disolución acuosa y de la absorción intestinal de
los fármacos que tienen forma farmacéutica sólida oral de liberación
inmediata, se utiliza como base para un Sistema de Clasificación Biofarmaceutica , que
permite agrupar a los principios activos en 4 clases: la Clase I de alta solubilidad y alta
permeabilidad, la Clase II de baja solubilidad y altapermeabilidad, la Clase III de alta
solubilidad y baja permeabilidad, y la Clase IV de baja solubilidad y baja permeabilidad. A
partir de ésta clasificación, se establece que en algunos medicamentos, la bioequivalencia
convencional, pueda ser remplazada por la bioequivalencia in vitro, permitiendo una
exención de la necesidad de bioequivalencia in vivo, que requiere realizarse en humanos. (1).
Los estudios de bioequivalencia in vitro están constituidos por estudios comparativos de
perfiles de disolución, en donde se determina la cantidad o porcentaje del principio activo
disuelto en función del tiempo bajo condiciones controladas y validadas. Para productos
farmacéuticos altamente solubles, y altamente permeables, la bioequivalencia in vitro
(estudios de disolución) es apropiada y considerada como criterio necesario y suficiente para
comparar el medicamento innovador y el de fuentes múltiples. El uso de estas técnicas ha
permitido no exigir bioequivalencia in vivo para un número importante de medicamentos. (1)
El 27 de febrero de 1985 en Estados Unidos de Norteamérica se venció la patente de
Valium®, que era el medicamento innovador, el propietario de la patente, Hoffmann-La
Roche; dos semanas antes presentó un pedido para no admitir productos genéricos, ya que
según su opinión los métodos utilizados no garantizaban la equivalencia. Sin embargo, el
pedido fue desestimado y para setiembre de ese año, la FDA había concedido 3
autorizaciones para genéricos. Para las tabletas de diazepam al inicio se realizaba
bioequivalencia in vivo. Sin embargo, ahora, la FDA considera tributario de bioequivalencia
in vitro. En el fascículo anterior de la Revista Médica Herediana se publicó un artículo sobre
bioequivalencia de tabletas de Diazepam de 10 mg, el resultado muestra que el genérico que
se compró en la farmacia del MINSA es similar al innovador, mas no el que se compró en
6
una botica particular. El estudio muestra la necesidad de contar con los estudios de
bioequivalencia, como sostén de la intercambiabilidad de estos medicamentos.
La implementación de esta exigencia para la obtención de la autorización sanitaria para la
venta, no estaba contemplada en la legislación anterior; sin embargo, con la aprobación de la
Ley 29459 Ley de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios
y la nueva reglamentación, gradualmente se implementará, teniendo en cuenta el Riesgo
sanitario de los medicamentos según la propuesta en la directiva de equivalencia terapéutica
de la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas. (2).
1.1JUSTIFICACIÓN
Los medicamentos, ya sean innovadores o genéricos (hoy denominados de fuentes múltiples
o multifuentes), deben ser eficaces, de calidad y seguros. Garantizar la calidad de los
medicamentos implica un sistema integral, continuo y sostenible de inspección, vigilancia y
control.
Sería inapropiado expresar que solo con bioequivalencia se está garantizando la calidad de
los medicamentos. Sin embargo, existe controversia internacional sobre una supuesta calidad
diferencial entre los medicamentos genéricos e innovadores, y de esta manera hay quienes
sostienen que deben exigirse pruebas de bioequivalencia a todos los productos genéricos para
garantizar su calidad, olvidando que antes que pruebas de bioequivalencia, debe exigirse a
los fabricantes contar con un sistema integral de calidad y que no todos los medicamentos
genéricos necesitan pruebas de bioequivalencia.
7
1.2 Marco Teórico
1.2.1. DEFINICION:
BIODISPONIBILIDAD:
La BD es una cualidad de la forma farmacéutica que en términos absolutos implica la
medición de la velocidad y de la cantidad total (extensión) del principio activo que se absorbe
para llegar a la circulación general a partir de la forma farmacéutica administrada. Se expresa
en porcentaje (%) y se calcula a partir de un gráfico experimental que se confecciona
midiendo sus concentraciones plasmáticas en diferentes tiempos transcurridos desde su
administración hasta su eliminación (2).
BIOEQUIVALENCIA:
Si al comparar formulaciones distintas de un mismo producto se estima que tienen una
biodisponibilidad idéntica, como por ejemplo, que las gotas de paracetamol tienen una
capacidad de entrega similar de la droga formulada en comprimidos, se dice entonces que las
formulaciones son bioequivalentes. Si dos productos son BE, o sea tienen biodisponibilidad
similar, se asume que van a producir la misma respuesta farmacológica. Sin embargo, esto
no siempre ocurre. De hecho existen factores que pueden alterar la liberación de una droga
desde una forma farmacéutica y por lo tanto su posterior absorción.
EQUIVALENTE QUÍMICO:
Un equivalente quimico es el número de particulas que se intercambian en una reacción. En
ácido base son iones hidronios, en oxidoreducción electrones y en reacciones de complejos
ligantes que son capaces de donar pares de electrones a un metal.
EQUIVALENTE FARMACÉUTICO:
Son productos que contienen la misma sustancia activa en la misma forma farmacéutica y
cumplen las mismas normas y se administran por la misma vía. Sin embargo, la equivalencia
farmacéutica no implica necesariamente equivalencia terapéutica, ya que las diferencias en
los excipientes ó el proceso de fabricación pueden dar por resultado diferencias en el modo
de actuar del producto. Ejemplo: se considera que ácido acetilsalicílico 500 mg del
8
Laboratorio A y del Laboratorio B son equivalentes farmacéuticos, por tener la misma
cantidad del principio activo y ambos son comprimidos
EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS:
Dos productos farmacéuticos son Equivalentes Terapéuticos si son Equivalentes
Farmacéuticos y, después de la administración en la misma dosis molar, sus efectos, con
respecto a efi cacia y seguridad, son esencialmente los mismos, determinados por estudios
apropiados (clínicos, farmacodinámicos, de bioequivalencia, o “in vitro”). Tales productos
deben estar adecuadamente rotulados y ser manufacturados cumpliendo con las normas
vigentes de GMP.
1.2.2. Importancia de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia en el control
de calidad de medicamentos. Tipos de ensayos biofarmacéuticos para asegurar
bioequivalencia.
1. El SCB (BCS en inglés) fue propuesto por el Prof. Gordon Amidon y col1en 1995.
2. Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre bioequivalencia se ha
incrementado progresivamente en todo el mundo.
3. El SCB se aplica a formulaciones sólidas orales de liberación inmediata (FSOLI)
4. Las FSO constituyen la forma más utilizada de administración de fármacos.
1.2.3. Clasificación Biofarmacéutica de medicamentos. Bases teóricas.
Disolución:
Disolución rápida: Cuando el 85% o más de la cantidad de fármaco
establecida en la etiqueta se disuelve durante 30 min usando el aparato I de la
USP a 100rpm.
Disolución rápida: Asegura que la disolución in vivo no sea la etapa
determinante.
Solubilidad:
Solubilidad alta: Cuando la dosis más alta del fármaco es soluble en 250 ml
o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7.5.
Solubilidad alta: Asegura que la solubilidad no sea la etapa determinante de
la disolución y por tanto el paso determinante de la absorción.
9
Permeabilidad:
Permeabilidad alta: Cuando el grado de absorción del fármaco en humanos es más del
90% de la dosis administrada determinada usando un estudio de balance de masas en
ausencia de inestabilidad gastrointestinal.
Permeabilidad alta: Asegura que el fármaco es completamente absorbido durante el
tiempo de tránsito limitado a través del tracto gastrointestinal.
1.2.4. Necesidad de estudios de Bioequivalencia para asegurar la intercambiabilidad de los productos
“de marca” por productos “genéricos”.
Cuando hablamos de medicamentos genéricos, uno de los conceptos más importantes a tener en cuenta es
el de bioequivalencia. Este término demuestra la intercambiabilidad entre el medicamento genérico y el
medicamento innovador desde el punto de vista de la calidad, seguridad y eficacia. Los estudios de
bioequivalencia se realizan para demostrar que el medicamento genérico es equivalente e
intercambiable con el medicamento innovador en términos de eficacia terapéutica.
Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco activo que se
absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto, los dos fármacos son terapéuticamente
equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es decir, si se produce la “equivalencia farmacocinética”
se asume que la misma equivalencia existirá en el plano farmacodinámicos y, lo que es más importante,
en su eficacia y seguridad (3)
1.2.5. Pruebas Biofarmacéutica para evaluar la biodisponibilidad de medicamentos según la USP
Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible.
Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para
el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.
Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para
el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público
1.2.6. MEDICAMENTOS GENÉRICOS DEL PETITORIO NACIONAL QUE NECESARIAMENTE
DEBEN DEMOSTRAR ENSAYOS POSITIVOS DE BIOEQUIVALENCIA. CLASIFICACIÓN
SEGÚN EL SCB. LISTADO
La selección de los medicamentos esenciales es uno de los principios fundamentales de una política
farmacéutica nacional porque ayuda a establecer prioridades dentro de un sistema sanitario, y después
10
de la inmunización contra las enfermedades comunes de la infancia, la utilización apropiada de los
medicamentos esenciales es uno de los componentes más costo- efectivo de la atención sanitaria moderna.
11
1.2.7. MEDICAMENTOS GENÉRICOS DEL PETITORIO NACIONAL QUE POR LAS
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE SUS PA (TIPO I) ESTÁN
EXONERADOS DE PRESENTAR ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIAS Y SOLO
ENSAYOS FISICOQUÍMICOS. LISTADO
1.3 OBJETIVOS.
Asegurar la disponibilidad de medicamentos esenciales en los servicios asistenciales a nivel
nacional y ver si cumplen con los requisitos.
Asegurar la disponibilidad y bioequivalencia de medicamentos esenciales en los servicios
asistenciales a nivel nacional.
Contribuir al acceso de la población a los medicamentos esenciales.
Garantizar la eficiencia en el gasto farmacéutico.
Determinar según SCB la lista de medicamentos esenciales del Perú, también que
medicamentos y en que formas farmacéuticas pueden ser exonerados de los análisis de
bioequivalencia.
MEDICAMENTOS GENÉRICOS DEL PETITORIO NACIONAL QUE POR LAS CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE SUS PA (TIPO I) ESTÁN EXONERADOS DE PRESENTAR ENSAYOS DE
BIOEQUIVALENCIAS
12
1. DETERMINAR LA PROPORCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS DEL
PETITORIO NACIONAL DE ACUERDO A LA CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA.
- El Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales incluye un total de 442 principios
activos en 722 presentaciones farmacéuticas y en 31 Grupos Farmacoterapéuticos.
2. EVALUAR LOS REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LAS FORMAS
FARMACÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS DE LOS TIPOS II, III Y IV, PARA
GARANTIZAR SU BIODISPONIBILIDAD SEGÚN LA USP.
Clase II , Si el producto multifuente se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30 mín. o
menos) y si el perfil de disolución es similar al producto comparador a pH 1.2, 4.5 y 6.8
Clase III, Si el producto multifuente y comparador son rápidamente disueltos (85% o más en 15 min o
menos a pH 1.2, 4.5 y 6.8) si aseguran determinados criterios de disolución.
Clase IV , Aquellas drogas que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad, pertenecen a la clase y
no se encuentran exceptuadas de la realización de estudios de equivalencia in-vivo.
13
II. Tablas de clasificación de los medicamentos del petitorio nacional según el SCB.
2.1 Matriz de Clasificación de Medicamentos Tipo I
n
°
nombre
del
medicame
nto en dci
forma farmacéuti ca
concentrac ión del pa
clasificación farmacológica según el petitorio
tamañ o de la moléc ula
coeficiente de reparto
coefic iente de disoci ación
mecanismo de absorción pruebas usp para asegurar la biodisponi bilidad 1 acido
acetilsalicíli
co
tab 500mg antimigrañoso La absorción y el vaciado gástrico son dos veces más rápidos, lo cual disminuye la posibilidad de irritación gástrica. Se absorbe parcialmente en el estómago por vía oral y principalmente a nivel intestinal; las concentraciones máximas plasmáticas son detectables a los 30 minutos y son máximas a las dos horas posteriores a la administración oral.
2 fluconazol tab 150mg antimicotico Completamente en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad oral del fluconazol excede de 90% en adultos sanos; el pico máximo en la concentración plasmática se logra dentro de la primera y segunda hora después de su administración oral. la cantidad y velocidad de absorción del fármaco no se ven afectadas por los alimentos.
14
2.2. Matriz de Clasificación de Medicamentos
Tipo II Tabla de medicamentos tipo: II
nombre
del
medicame
nto en dci
forma farmacéuti ca
concentrac ión del pa
clasificació n farmacológ ica según el petitorio
tamaño de la molécul a
coeficient e de reparto
coeficient e de disociaci ón
mecanismo de absorción
pruebas usp para asegurar la biodisponibilid ad
N
°
Administración oral es absorbida en gran cantidad (biodisponibilidad 80%) y de forma rápida, con un tmax de 1-3. absorbido rápidamente (tmáx: 1-2 h para formas orales normales, y de 6 h para la formas de liberación controlada). el grado de unión a proteínas plasmáticas es del 90%.
1 ibuprofeno tab 200mg antipirético
80mg 2 verapamilo tab antiginoso
15
2.4. Matriz de Clasificación de Medicamentos
Tabla de medicamentos tipo: IV
n° nombre del
medicamento en
dci
forma farmacéutic a
concentració n del pa
clasificación farmacológica según el petitorio
tamañ o de la moléc ula
coeficie nte de reparto
coeficie nte de disociaci ón
mecanismode absorción Pruebas USP para asegurar la biodispon ibilidad
1 la absorción de
azitromicina se altera en
presencia de alimentos,
por lo que se recomienda
que su administración se
realice 1 hora antes o 2
horas después de las
comidas. se hace más
lenta la absorción de
azitromicina con la ingesta
concomitante
de antiácidos que
contengan aluminio y
magnesio.
azitromicina tab 500mg antibióticos
La absorción de
albendazol en el tracto
gastrointestinal es pobre,
pero pueden mejorar con
una comida grasa.
2 albendazol tab 200mg antihelmíntico
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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2. Bioequivalencia: Sistema de clasificación biofarmacéutica
http://files.uladech.edu.pe/docente/17828373/BIOFARMACIA_Y_FARMACOCINETICA/SESIO
N_11/ASIGNACI%C3%93N%2011/3_BSC%20Boletin-DIGEMID-2.pdf
3. Guía para establecer las bases de la realización de estudios de biodisponibilidad y
bioequivalencia de productos farmacéuticos de administración oral
http://files.uladech.edu.pe/docente/17828373/BIOFARMACIA_Y_FARMACOCINETICA/SESIO
N_11/ASIGNACI%C3%93N%2011/4_Gu%C3%ADa%20para%20establecer%20estudios%20d
e%20bioequivalencia.pdf
4. Estudios de bioequivalencia: la necesidad de establecer la fiabilidad de los medicamentos
genérico
Shttp://files.uladech.edu.pe/docente/17828373/BIOFARMACIA_Y_FARMACOCINETICA/SESIO
N_11/ASIGNACI%C3%93N%2011/1_Estudios%20de%20Bioequivalencia%20en%20el%20per
%C3%BA.pdf
5. Petitorio nacional único de medicamentos esenciales para el sector salud