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AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios
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FIDAXOMICINA
(Dificlir ) Tratamiento de infecciones por Clostridium difficile
Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos Fecha: Noviembre 2012
1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME
Medicamento: Fidaxomicina
Indicación clínica: Fidaxomicina está indicada en adultos para el tratamiento
de infecciones por Clostridium difficile, también conocidas como diarreas
asociadas a C. difficile.
Autores / Revisores: Pedro Zapater Hernández, Mª de los Ángeles Pena
Pardo, Ana María Peiró Peiró y José Francisco Horga de la Parte. Unidad de
Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante.
Declaración conflicto de intereses de los autores: los autores declaran la no
existencia de conflictos de interés.
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2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico : Fidaxomicina.
Nombre comercial : Dificlir®.
Laboratorio : Astellas Pharma S.A.
Grupo terapéutico: A07A - Antiinfecciosos intestinales. A07AA - Antibióticos.
Vía de administración : Oral.
Tipo de dispensación : Con receta médica. Según lo establecido en la
Disposición final cuarta del real Decreto ley 4/2010, de 26 de marzo, de
racionalización del gasto farmacéutico con cargo al Sistema Nacional de Salud,
se limita su dispensación, sin necesidad de visado, a los pacientes no
hospitalizados, en los Servicios de Farmacia de los Hospitales, por lo tanto irá
desprovisto de cupón precinto.
Vía de registro : Procedimiento centralizado.
Tabla 1: Presentaciones y precio de fidaxomicina en nuestro país
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase
Código Nacional PVL PVP + IVA
DIFICLIR 200 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
20 688048.7 1.500,00 € 1.618,15 €
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3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción.
Fidaxomicina (también conocida como OPT-80 y PAR-101) se obtiene como
un producto de la fermentación producido por la bacteria Dactylosporangium
aurantiacum y es el primer representante de un nuevo grupo de antibióticos
llamados macrocíclicos1 que actúan inhibiendo la síntesis de ARN por la ARN
polimerasa bacteriana uniéndose a esta enzima en un lugar distinto al que se
unen las rifamicinas1.
Fidaxomicina es un antibiótico bactericida con un espectro reducido dirigido
principalmente contra Clostridium difficile aunque también muestra una
moderada actividad contra otras especies gram-positivas como estafilococos y
enterococos2-4. Fidaxomicina y su metabolito OP-1118 se han mostrado
capaces de inhibir in vitro la formación de esporas y toxinas por las distintas
cepas de C. difficile, incluyendo la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 resistente
a fluoroquinolonas y productora de 16-23 veces más cantidad de toxinas A y B
que las cepas control5.
El tratamiento con fidaxomicina no afecta a las concentraciones de Bacteroides
ni a otros componentes mayoritarios de la microflora intestinal3 y es inactiva
contra bacterias Gram-negativas, hongos y protozoos2,4.
Se ha demostrado que fidaxomicina y su principal metabolito tienen un efecto
post-antibiótico significativo contra C. difficile. Con concentraciones 4 veces por
encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) el efecto post-antibiotico
es approximadamente de 10 horas para fidaxomicina y de 3 horas para el
metabolito OP-1118. No se han descrito elementos transferibles que confieran
resistencia a fidaxomicina ni se ha observado la existencia de resistencia
cruzada con betalactámicos, macrólidos, metronidazol, quinolonas, rifampicina
o vancomicina3. Por el contrario, se han descrito mutaciones de la ARN
polimerasa que se asocian a una sensibilidad reducida a la fidaxomicina3.
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3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y f echa de aprobación.
AEMPS y EMA
Fecha de aprobación EMA: 5/12/20113
Fecha de aprobación AEMPS: 22/02/2012
• Fidaxomicina está indicada en adultos para el tratamiento de infecciones
por Clostridium difficile, también conocidas como diarreas asociadas a
C. difficile.
FDA
Fecha de aprobación: 27/05/20114
• Fidaxomicina está indicada en adultos (≥18 años) para el tratamiento de
la diarrea asociada al Clostridium difficile
3.3 Posología, forma de preparación y administració n.
Fidaxomicina se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos3.
La dosis recomendada para adultos y pacientes de edad avanzada (≥ 65 años
de edad) es de 200 mg (un comprimido), administrado dos veces al día (una
vez cada 12 horas) durante 10 días3.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal aunque
se recomienda utilizar la fidaxomicina con precaución en estos pacientes
debido a que los datos clínicos son limitados3.
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Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática
aunque se recomienda utilizar la fidaxomicina con precaución en estos
pacientes debido a que los datos clínicos son limitados3.
Pacientes de edad avanzada ( ≥65 años de edad)
La dosis recomendada es 200 mg (un comprimido), administrado dos veces al
día (una vez cada 12 horas) durante 10 días3.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños
menores de 18 años3.
Forma de administración
Se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos3.
3.4 Farmacocinética.
Absorción: Fidaxomicina es un fármaco desarrollado para ejercer su efecto a
nivel de la mucosa intestinal (molécula con una pobre solubilidad, poca
permeabilidad y gran peso molecular) a pesar de lo cual en diversos estudios
se han descrito concentraciones plasmáticas del fármaco original y su principal
metabolito OP1118 de 30-100 ng/mL tras la administración oral5. No se ha
estimado la biodisponibilidad en humanos. En perros la biodisponibilidad ha
sido inferior al 3%5.
Distribución: Debido a la escasa absorción de fidaxomicina, se desconoce el
volumen de distribución en humanos3. En adultos sanos, la concentración
máxima media que se alcanza en sangre (Cmax) es de aproximadamente 9,88
ng/mL y el área bajo la curva (AUC0-t) de 69,5 ng*h/mL tras la administración
oral de 200 mg de fidaxomicina, con un tiempo para alcanzar la Cmax (Tmáx)
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de 1,75 horas. En pacientes con infecciones por C. difficile, las Cmax medias
de fidaxomicina y de su metabolito principal OP-1118 son 2 a 6 veces
superiores a las medidas en adultos sanos. La Cmáx para fidaxomicina y OP-
1118 en plasma se reduce en un 22% y un 33%, respectivamente cuando el
fármaco se toma con una comida con un alto contenido en grasa3. El aumento
de la dosis de fidaxomicina de 200 a 400 mg no produce un aumento
proporcional del AUC0-t ni de la Cmax del fármaco o de su metabolito5. Se
produce una escasa acumulación de fidaxomicina o de OP-1118 en plasma
tras la administración de 200 mg de fidaxomicina cada 12 horas durante 10
días3.
Metabolismo: Fidaxomicina se metaboliza principalmente por las enzimas
intestinales mediante hidrólisis para formar su metabolito activo principal, el
OP-1118 4. Los estudios sobre el metabolismo del fármaco in vitro han
mostrado que la formación de OP-1118 no depende de las enzimas CYP4503.
Tanto fidaxomicina, como su metabolito activo OP-1118, son sustratos de la
glucoproteína-P (gp-P)3.
Eliminación: Tras la administración de una dosis única de 200 mg de
fidaxomicina, la mayor parte del fármaco administrado (más del 92%) se
recuperó en las heces en forma de fidaxomicina o de su metabolito OP-1118
(66%). La eliminación por la orina es insignificante (< 1%). La semivida de
eliminación de fidaxomicina es aproximadamente de 8 - 10 h3.
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Las características farmacocinéticas de fidaxomicina se resumen en la tabla 2:
Tabla 2: características farmacocinéticas de fidaxo micina
Parámetro farmacocinético Fidaxomicina
Biodisponibilidad (%) No se ha estimado la biodisponibilidad en humanos. En perros la biodisponibilidad ha sido inferior al 3%
Profármaco No
Metabolito activo OP-1118
Tmax 1,75 horas
Efecto de la comida rica en grasa La concentración máxima alcanzada de fidaxomicina y OP-1118 en plasma se reduce en un 22% y un 33%, respectivamente cuando el fármaco se toma con una comida con un alto contenido en grasa
Fármaco aclarado por vía renal (%) < 1%
Unión a proteínas plasmáticas (%) No estudiado
Vida media de eliminación (horas) 8-10 horas
Volumen de distribución Se desconoce
Metabolismo El metabolito activo principal de fidaxomicina, el OP-1118, se forma mediante hidrólisis. Los estudios sobre el metabolismo del fármaco in vitro han mostrado que la formación de OP-1118 no depende de las enzimas CYP450.
Otros Tanto fidaxomicina como su metabolito OP-1118 son sustratos de la glucoproteína-P (gp-P)
Tmax = tiempo hasta alcanzar la máxima concentración; gp-P = glicoproteína-P. Ficha técnica del producto3.
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3.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma
indicación
En la tabla 3 se muestran los fármacos empleados en la actualidad en nuestro
medio en el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile son:
Tabla 3: fármacos empleados en el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile
Fármaco Indicación (en ficha técnica) Dosis (mg) Duración del tratamiento (días)
Vancomicina6 La forma parenteral puede ser administrada por vía oral en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa y enterocolitis estafilocócica asociadas a antibióticos en aquellos casos graves en los que esté en peligro la vida del paciente y cuando fracase el tratamiento con metronidazol.
Vía oral: la dosis usual es de 500 mg/6 horas. Puede administrarse como 1 g/ 12 horas.
7-10 días
Metronidazol7 Tratamiento de las infecciones por anaerobios, debidas al Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens y otras bacterias anaerobias.
Vía oral: 500 mg/ 8 horas
IV: 500 mg/ 8 horas
7-10 días
Teicoplanina8 Teicoplanina se puede utilizar por vía oral en el tratamiento de la diarrea asociada a la administración de antibióticos, causada por Clostridium difficile.
Vía oral: 200 mg/12 horas. 7-10 días
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4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
(descripción de la búsqueda bibliográfica: criterio s y resultados de la
misma).
Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de
fidaxomicina en MEDLINE (PubMed).
Estrategia de búsqueda: “fidaxomicin” y como único límite “Randomized
controlled trial”. Se encontraron 12 ensayos clínicos publicados. Igualmente se
ha recuperado los dossier de la EMA y de la FDA en los que se identificaban
los 2 ensayos clínicos en los que se basó su autorización por la EMA5 y la
FDA4. Se ha analizado también la información proporcionada por la industria y
la ficha técnica aprobada por la EMA3.
4.2 Resultados de los ensayos clínicos
La eficacia de fidaxomicina en el tratamiento de las diarreas asociadas a C.
difficile (DACD) se ha estudiado en dos ensayos clínicos en fase 3: el estudio
003 realizado en Estados Unidos y Canadá y el estudio 004 que enroló
pacientes en Norte América y en Europa. Los dos ensayos se diseñaron como
estudios de no inferioridad, con asignación aleatoria del tratamiento (1:1), doble
ciego, multicéntricos y comparativos con control activo9-10. Los pacientes se
asignaron de forma aleatoria a recibir fidaxomicina (dosis de 200 mg/12 horas
vía oral) o vancomicina (dosis de 125 mg/6 horas vía oral) durante 10 días. La
asignación aleatoria de los pacientes a uno u otro grupo de tratamiento se
estratificó en función de la existencia (primera recurrencia) o no (primer
episodio) de un episodio previo de DACD en los 3 meses previos a la inclusión
en el estudio4.
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En los dos estudios se incluyeron pacientes de ambos sexos con DACD que
presentaban un cuadro de diarrea definido como un cambio del hábito intestinal
con más de 3 deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión, llevaban
menos de 24 horas con tratamiento para la DACD (se aceptaba que los
pacientes hubieran recibido hasta 4 dosis de metronidazol o vancomicina en las
24 horas previas a la aleatorización) y se detectó la toxina A o B de C. difficile
en las heces. El cuadro de DACD se consideró leve cuando el número de
deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de
leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3; moderada si presentaba 6 a 9
deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3; y
se catalogó como grave cuando el paciente presentaba mas de 10
deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3.
Se excluyó todo paciente con infección por C. difficile fulminante o que
implicara peligro para la vida del paciente (leucocitos > 30 x 109/L; temperatura
> 40ºC; tensión arterial sistólica < 90 mmHg; shock séptico; signos peritoneales
o deshidratación significativa). Se excluyó también a pacientes con megacolon
tóxico, a los que tenían más de un episodio de infección por C. difficile en los 3
meses previos al estudio y a los pacientes diagnosticados de enfermedad de
Crohn5.
En los dos estudios la variable primaria fue la curación clínica en la visita final.
Se consideró a un paciente curado cuando, en opinión del investigador, el
paciente no precisara tratamiento 2 días después de completar la medicación
en estudio. También se consideró curados a los pacientes que presentaron 3 o
menos deposiciones blandas durante 2 días consecutivos y no precisaron
tratamiento adicional para la DACD. En el caso de pacientes portadores de
bolsas de ostomía se consideró resuelta la diarrea cuando el volumen recogido
durante 24 horas se redujo un 75% o mas comparado con el volumen al inicio
del estudio. Todo aquel paciente que precisó tratamiento adicional de la DACD
se consideró un fracaso clínico y se detectó la presencia de toxinas A y B en
las heces4,5.
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Se definió como recurrencia todo caso en el que reaparecieran más de 3
deposiciones en 24 horas durante el período de observación de 4 semanas tras
suspender el tratamiento, se detectara la presencia de toxinas de C. difficile en
heces o precisaran volver a tratarse por la infección a criterio del investigador9.
Los dos estudios se diseñaron para estudiar no inferioridad asumiéndose un
límite inferior del -10% para la diferencia en el porcentaje de curaciones entre
los dos grupos de tratamiento4,5. Los resultados se evaluaron mediante un
análisis por intención de tratar modificado (ITTm) que incluyó todos los
pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en
estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces4.
Tabla 4 – Características del ensayo clínico 003
Referencia: A Multi-National, Multi-Centre, Double-Blind, Randomized, Parallel Group Study to Compare the Safety and Efficacy of 200 mg PAR-101 Taken q12h with 125 mg Vancomycin Taken q6h for Ten Days in Subjects with Clostridium difficile-Associated Diarrhoea. EMA/857570/2011. 22 September 2011.
Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011;364:422–31.
Breve descripción
• Nº de pacientes: 629 pacientes con diarrea asociada a Clostridium difficile
• Diseño: Estudio Fase III, multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, paralelo y con control activo (vancomicina)
• Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo contro l:
• Grupo Activo: Fidaxomicina oral una cápsula de 200 mg administrada cada 12 horas (con dosis placebo intermitentes para mantener el ciego con vancomicina) durante 10 días. N=302.
• Grupo Control: Vancomicina oral una cápsula de 125 mg administrada cada 6 horas durante 10 días. N=327.
• Variable y objetivo principal: La variable primaria fue el porcentaje de pacientes curados. Se consideró curados a todo aquel paciente, que en opinión del investigador no precisara tratamiento 2 días después de completar la medicación en estudio. También se consideró curados a los pacientes que presentaron 3 o menos deposiciones blandas durante 2 días consecutivos y no precisaron tratamiento adicional para la DACD. En el caso de pacientes portadores de bolsas de ostomía se consideró resuelta la diarrea cuando el volumen recogido durante 24 horas se redujo un 75% o mas comparado con el volumen al inicio del estudio.
• Variables secundarias:
• Porcentaje de recurrencias: porcentaje de pacientes con recurrencia. Se definió como recurencia todo caso en el que reaparecieran más de 3 deposiciones en 24 horas durante el período de observación de 4 semanas tras suspender el tratamiento, se detectara la presencia de toxinas de C. difficile en heces y precisaran volver a tratarse por la infección a criterio del investigador.
• Porcentaje de curaciones global: porcentaje de pacientes que se curaron y no experimentaron una recurrencia
• Criterios de inclusión: Pacientes de ambos sexos con DACD que presentaban un cuadro de diarrea definido como un cambio del hábito intestinal con más de 3 deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión, llevaban menos de 24 horas con tratamiento para la DACD (se aceptaba que los pacientes hubieran recibido hasta 4 dosis de metronidazol o vancomicina en las 24 horas previas a la aleatorización) y se detectó la toxina A o B de C. difficile en las heces. El cuadro de DACD se
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consideró leve cuando el número de deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3, moderada si presentaba 6 a 9 deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3 y se catalogó como grave cuando el paciente presentaba mas de 10 deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3.
• Criterios de exclusión: Se excluyó todo paciente con infección por C. difficile fulminante o que implicara peligro para vida del paciente (leucocitos > 30*109/L; temperatura > 40ºC; tensión arterial sistólica < 90 mmHg; shock séptico; signos peritoneales o deshidratación significativa). Se excluyó también a pacientes con megacolon tóxico, a los que tenián más de un episodiso de infección por C. difficile en los 3 meses previos al estudio y a los pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn.
• Pérdidas: se aleatorizaron un total de 629 pacientes (327 con vancomicina y 302 con fidaxomicina) incluyendose finalmente 596 (94,8%) en el análisis por ITTm (309 con vancomicina y 287 con fidaxomicina).
-Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar modificado (ITTm) que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces. Se realizó también un análisis por protocolo. Análisis estadístico de no inferioridad – un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el porcentaje de pacientes curados (fidaxomicina – vancomicina) mayor de -10% demuestra la no inferioridad de fidaxomicina en el tratamiento de la diarrea por C. difficile.
Tabla 5 – Características del ensayo clínico 004
Referencia: A Multi-National, Multi-Centre, Double-Blind, Randomized, Parallel Group Study to Compare the Safety and Efficacy of 200 mg PAR-101 Taken q12h with 125 mg Vancomycin Taken q6h for Ten Days in Subjects with Clostridium difficile-Associated Diarrhoea. EMA/857570/2011. 22 September 2011.
Cornely OA, Crook DW, Esposito R, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12:281–9.
Breve descripción
• Nº de pacientes: 535 pacientes con diarrea asociada a Clostridium difficile
• Diseño: Estudio Fase III, multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, paralelo y con control activo (vancomicina)
• Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo contro l:
• Grupo Activo: Fidaxomicina oral una cápsula de 200 mg administrada cada 12 horas (con dosis placebo intermitentes para mantener el ciego con vancomicina) durante 10 días. N=270.
• Grupo Control: Vancomicina oral una cápsula de 125 mg administrada cada 6 horas durante 10 días. N=265.
• Variable y objetivo principal: La variable primaria fue el porcentaje de pacientes curados. Se consideró curados a todo aquel paciente, que en opinión del investigador no precisara tratamiento 2 días después de completar la medicación en estudio. También se consideró curados a los pacientes que presentaron 3 o menos deposiciones blandas durante 2 días consecutivos y no precisaron tratamiento adicional para la DACD. En el caso de pacientes portadores de bolsas de ostomía se consideró resuelta la diarrea cuando el volumen recogido durante 24 horas se redujo un 75% o mas comparado con el volumen al inicio del estudio.
• Variables secundarias:
• Porcentaje de recurrencias: porcentaje de pacientes con recurrencia. Se definió como recurrencia todo caso en el que reaparecieran más de 3 deposiciones en 24 horas durante el período de observación de 4 semanas tras suspender el tratamiento, se detectara la presencia de toxinas de C. difficile en heces y precisaran volver a tratarse por la infección a criterio del investigador.
• Porcentaje de curaciones global: porcentaje de pacientes que se curaron y no experimentaron una recurrencia
• Criterios de inclusión: Pacientes de ambos sexos con DACD que presentaban un cuadro de diarrea definido como un cambio del hábito intestinal con más de 3 deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión, llevaban menos de 24 horas con tratamiento para la DACD (se aceptaba que
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los pacientes hubieran recibido hasta 4 dosis de metronidazol o vancomicina en las 24 horas previas a la aleatorización) y se detectó la toxina A o B de C. difficile en las heces. El cuadro de DACD se consideró leve cuando el número de deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3, moderada si presentaba 6 a 9 deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3 y se catalogó como grave cuando el paciente presentaba mas de 10 deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3.
• Criterios de exclusión: Se excluyó todo paciente con infección por C. difficile fulminante o que implicara peligro para vida del paciente (leucocitos > 30*109/L; temperatura > 40ºC; tensión arterial sistólica < 90 mmHg; shock séptico; signos peritoneales o deshidratación significativa). Se excluyó también a pacientes con megacolon tóxico, a los que tenían más de un episodio de infección por C. difficile en los 3 meses previos al estudio y a los pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn.
• Pérdidas: se aleatorizaron un total de 535 pacientes (265 con vancomicina y 270 con fidaxomicina) incluyéndose finalmente 509 (95,1%) en el análisis por ITTm (257 con vancomicina y 252 con fidaxomicina).
-Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar modificado (ITTm) que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces. Se realizó también un análisis por protocolo. Análisis estadístico de no inferioridad – un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el porcentaje de pacientes curados (fidaxomicina – vancomicina) mayor de -10% demuestra la no inferioridad de fidaxomicina en el tratamiento de la diarrea por C. difficile.
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Resultados
En la tabla 6 se muestran para cada ensayo y tratamiento el resultado obtenido
en el análisis por ITTm del porcentaje de pacientes que alcanzaron la curación
clínica y también de las variables secundarias porcentaje de pacientes con
recurrencia en los 30 días tras finalizar la medicación en estudio y porcentaje
de curaciones global (porcentaje de pacientes curado que no presentó
recurrencia de la enfermedad en el mes posterior a la finalización del estudio)5.
Tabla 6: Análisis de la eficacia de fidaxomicina o bservada en los ensayos clínicos
Fidaxomicina Vancomicina Diferencia entre grupos (IC95%)
OR (IC 95%) NNT (IC 95%)
N n(%) N n(%)
Variable primaria
Porcentaje de curaciones clínicas
EC 003 287 253 (88,2) 309 265 (85,8) 2,4 (-2,3; 5,7) 1,24 (0,76 a 2,00)
EC 004 252 221 (87,7) 257 223 (86,8) 0,9 (-4,9; 6,7) 1,09 (0,65 a 1,83)
Variables secundarias
Porcentaje de recurrencias
EC 003 253 39 (15,4) 265 67 (25,3) -9,9 (-16,6; -2,9) 0,54 (0,35 a 0,84) -10 (-33 a -6)
EC 004 221 28 (12,7) 223 60 (26,9) -14,2 (-21,4; -6,8) 0,39 (0,24 a 0,65) -7 (-14 a -5)
Porcentaje de curación global
EC 003 287 214 (76,6) 309 198 (64,1) 10,5 (3,1; 17,7) 1,64 (1,15 a 2,34) 9 (6 a 32)
EC 004 252 193 (76,6) 257 163 (63,4) 13,2 (5,2; 20,9) 1,89 (1,28 a 2,78) 8 (5 a 19)
Los datos que se indican corresponden a la población analizada por ITTm (análisis por intención de tratar modificado que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces). Dif = diferencia. IC95% = intervalo de confianza al 95%. Porcentaje de curación global = suma de todos los pacientes curados y sin recurrencia en los 30 días tras la finalización del estudio. n = número de pacientes curados o que presentan recurrencia. N = número total de pacientes. En negrita se resaltan los valores estadísticamente significativos (p<0,05) al comparar los dos fármacos entre sí. Datos obtenidos de las referencia 4,5,9 y 10. Los NNT y OR se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe.
En los dos estudios el límite inferior del intervalo de confianza al 95% de la
diferencia en el porcentaje de pacientes curados (variable principal) de
fidaxomicina y vancomicina es mayor de -10% con lo que se demuestra la no
inferioridad de fidaxomicina respecto a vancomicina en el tratamiento de la
DACD. El porcentaje de pacientes con recurrencia (variable secundaria) fue
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significativamente menor y el de curación global (curación + recurrencias)
mayor en los pacientes tratados con fidaxomicina5,9-10.
El efecto de fidaxomicina sobre las recurrencias fue mas importante en las
primeras dos semanas tras finalizar el tratamiento en estudio durante las cuales
sólo el 7,4% de los pacientes tratados con fidaxomicina sufrieron una
recurrencia comparados con el 19,3% de los tratados con vancomicina
(p<0,001). En las siguientes dos semanas, el porcentaje de pacientes con
recurrencia fue similar: 6,6% en los tratados con fidaxomicina frente a un 8,1%
en los tratados con vancomicina (p=0,402). Estos datos sugerirían que
fidaxomicina reduce el riesgo de recaídas (recurrencia precoz, < 2 semanas de
finalizado el tratamiento) mientras que el porcentaje de pacientes con
recurrencias tardías (probables reinfecciones) sería similar con los dos
tratamientos5.
Se realizó un análisis de la eficacia observada en los ensayos clínicos en
función de la gravedad de la DACD. Los resultados de este análisis se
muestran en la tabla 7:
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios
16
Tabla 7: Análisis de la eficacia observada en los ensayos clínicos en función de la gravedad de la DA CD
Fidaxomicina Vancomicina Diferencia entre grupos (IC95%)
OR (IC 95%) NNT (IC 95%)
N n(%) N n(%)
Variable primaria
Porcentaje de curaciones clínicas
Todos los pacientes 539 474 (87,9) 566 488 (86,2) 1,7 (-2,3; 5,7) 1,17 (0,82 a 1,66)
DACD grave 135 102 (75,6) 144 108 (75,0) 0,6 (-9,5; 10,6) 1,03 (0,60 a 1,78)
DACD leve-moderada 404 372 (92,1) 422 380 (90,0) 2,1 (-1,9; 5,9) 1,28 (0,79 a 2,08)
Variable secundaria
Porcentaje de recurrencias
Todos los pacientes 474 67 (14,1) 488 127 (26,0) -11,9 (-16,8; -6,8) 0,47 (0,34 a 0,65) -8 (-15 a -6)
DACD grave 102 14 (13,7) 108 33 (30,6) -16,9 (-27,4; -5,6) 0,36 (0,18 a 0,73) -6 (-17 a -4)
DACD leve-moderada 372 53 (14,2) 380 94 (24,7) -10,5 (-16,0; -4,8) 0,51 (0,35 a 0,73) -9 (-20 a -6)
Porcentaje de curación global
Todos los pacientes 539 407 (75,5) 566 361 (63,8) 11,7 (6,3; 17,0) 1,75 (1,35 a 2,27) 8 (6 a 16)
DACD grave 135 88 (65,2) 144 75 (52,1) 13,1 (1,6; 24,2) 1,72 (1,06 a 2,79) 8 (4 a 61)
DACD leve-moderada 404 319 (79,0) 422 286 (67,8) 11,1 (5,2; 17,1) 1,78 (1,30 a 2,44) 9 (6 a 19)
Los datos que se indican corresponden a la población analizada por ITTm (análisis por intención de tratar modificado que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y que presentaban la toxina A o B de C. difficile en las heces). Dif = diferencia. IC95% = intervalo de confianza al 95%. Porcentaje de curación global = suma de todos los pacientes curados y sin recurrencia en los 30 días tras la finalización del estudio. El cuadro de DACD se consideró leve cuando el número de deposiciones en las 24 horas previas a la inclusión era de 4 o 5 o la cifra de leucocitos en sangre era menor de 12.000/mm3, moderada si presentaba 6 a 9 deposiciones o una cifra de leucocitos en sangre entre 12.001 y 15.000/mm3 y grave cuando el paciente presentaba mas de 10 deposiciones o una cifra de leucocitos mayor de 15.001/mm3. n = número de pacientes curados o que presentan recurrencia. N = número total de pacientes. En negrita se resaltan los valores estadísticamente significativos (p<0,05) al comparar los dos fármacos entre sí. Datos obtenidos de la referencia 5.
Los pacientes con DACD leve-moderada mostraron mayores porcentajes de
curación que los pacientes con DACD grave independientemente del
tratamiento. Tanto los pacientes con DACD grave como los que presentaban la
enfermedad leve-moderada mostraron una reducción estadísticamente
significativa de los porcentajes de recurrencia comparados con vancomicina5.
Sin embargo, la diferencia en los porcentajes de recurrencia entre los pacientes
con un antecedente de un episodio de DACD en los tres meses previos a su
inclusión en el estudio tratados con fidaxomicina y vancomicina no fue
estadísticamente significativa (20 vs. 32%) ni tampoco lo fue en el subgrupo de
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17
pacientes infectados con la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 asociada a mayor
gravedad de la enfermedad y peores resultados clínicos (25 vs. 28%)5,11,12.
4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práct ica de los resultados
Los dos ensayos clínicos en los que se basa la autorización de fidaxomicina
son estudios de buena calidad metodológica centrados en una población muy
específica como son los pacientes con diarrea asociada a Clostridium difficile lo
que se demuestra por la presencia de toxina en las heces. Son estudios de no
inferioridad que permiten concluir que fidaxomicina es no inferior en su eficacia
respecto a la variable principal con respecto a vancomicina. Las diferencias
observadas en las variables secundarias y en los análisis de subgrupos como
lo es el análisis en función de la gravedad de la enfermedad deben
considerarse resultados exploratorios que precisan confirmación en futuros
estudios diseñados específicamente a tal efecto.
Es importante considerar que se excluyeron de los ensayos clínicos los
pacientes con colitis fulminante o que presentara riesgo vital. Igualmente se
excluyeron los pacientes que tenían más de un episodio de infección por C.
difficile en los 3 meses previos al estudio así como los pacientes con
megacolon tóxico y a los diagnosticados de enfermedad de Crohn. No es
posible extrapolar la información de seguridad y eficacia obtenida en los
ensayos clínicos a todas estas poblaciones especiales de pacientes.
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18
TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS • Análisis de la validez interna de los ensayos (estudios de equivalencia o no
inferioridad):
Tabla 8: Validez interna de los ensayos clínicos ( estudios de equivalencia o no inferioridad)
Referencia
Estudio 003 y
estudio 004
¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?
SI
-¿El comparador es adecuado? SI
-¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el porcentaje de curación (fidaxomicina – vancomicina) mayor de -10% demuestra la no inferioridad de fidaxomicina en el tratamiento de la diarrea por C. difficile.
-¿El seguimiento ha sido completo? SI
-¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también por protocolo?
SI
-¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia?
SI
-Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio
SI
• Valoración global de la validez externa o aplicabilidad de los ensayos
clínicos:
Tabla 9: Validez externa de los ensayos clínicos
Estudio (referencia): Estudios 003 y 004 SI/NO
¿Considera adecuado el comparador?Justificación: SI Tratamiento actual aceptado (vancomicina). NO se ha comparado con metronidazol
¿Considera adecuada la variable de medida? SI
¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?
NO La exclusión de los pacientes con una infección grave con riesgo vital deja fuera la población en la que reviste mayor interés encontrar alternativas al tratamiento antibiótico actual
¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?
NO Al dejar fuera los pacientes con infección con riesgo vital y una situación clínica complicada y aquellos con numerosas recurrencias de la enfermedad que son los pacientes donde se precisa en mayor medida de nuevas alternativas terapéuticas
NNT para lograr una curación clínica: No procede. Tratamientos equivalentes
Comentarios: otro sesgos o limitaciones encontradas en el estudio
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19
4.4 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclu siones
Todas las publicaciones de revisión hasta el momento basan sus datos de
eficacia en los dos ensayos clínicos comentados.
4.5 Evaluación de fuentes secundarias
Ver área económica.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
5.1 Descripción de los efectos adversos más signifi cativos
La incidencia global de eventos adversos (EA) fue del 25% con los dos
tratamientos en los ensayos clínicos 003 y 004. Más pacientes tratados con
fidaxomicina abandonaron el estudio por fracaso del tratamiento (2,3% vs.
0,9% con vancomicina)4.
Los EA más frecuentes que motivaron una asistencia urgente en los pacientes
tratados con fidaxomicina y vancomicina fueron nauseas (11,0% vs. 11,3%),
vómitos (7,3% vs. 6,3%), hipopotasemia (7,3% vs. 6,5%), cefalea (6,6% vs.
4,6%), dolor abdominal (5,9% vs. 3,9%), diarrea (5,0% vs. 6,7%), estreñimiento
(4,4% vs. 2,1%), y pirexia (4,3% vs. 5,3%)4.
La mayoría de los eventos adversos se consideraron no relacionados con el
tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que se consideraron
relacionadas con el tratamiento con fidaxomicina en los ensayos clínicos fase
III fueron vómitos (1,2%), náuseas (2,7%) y estreñimiento (1,2%)3.
5.2 Eventos adversos graves
En los ensayos clínicos 003 y 004 se produjeron un total de 38 muertes con
vancomicina y 36 con fidaxomicina. La causa de la muerte fue sepsis en 7
pacientes (4 en el grupo de vancomicina y 3 en el de fidaxomicina),
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20
insuficiencia respiratoria en 6 pacientes (2 vs 4), y neumonía en 5 pacientes (2
vs 3). Ninguna de las muertes se consideró relacionada con la administración
de los fármacos5.
En la tabla 10 se resumen de forma agrupada los principales eventos adversos
graves identificados en los dos ensayos clínicos fase III con fidaxomicina y
vancomicina.
Tabla 10: Eventos adversos graves identificados en los dos ensayos clínicos fase III con fidaxomicina y
vancomicina
Eventos Adversos (EA) 4,5 Vancomicina
(N=583)
Fidaxomicina
(N=564)
Total de EA 135 (23,2%) 145 (25,7)
Enfermedades de la sangre y sistema linfático (anemia, leucopenia, trombopenia)
8 (1,4%) 13 (2,3%)
Enfermedades cardíacas (Insuficiencia cardíaca, Fibrilación auricular, Infarto agudo de miocardio)
14 (2,4%) 12 (2,1%)
Enfermedades Gastrointestinales (Hemorragia gastrointestinal, Oclusión intestinal, Náuseas y Vómitos, Diarrea, Dolor abdominal, Megacolon)
24 (4,1%) 26 (4,6%)
Pirexia 8 (1,4%) 9 (1,6%)
Infecciones (colitis, neumonía, sepsis) 50 (8,6%) 44 (7,8%)
Alteraciones metabólicas e iónicas (hiperglucemia, deshidratación, hipopotasemia, hiponatremia, hipoglucemia, hipofosfatemia, hiperpotasemia, hiperuricemia)
28 (4,8%) 27 (4,8%)
Enfermedades del Sistema Nervioso (cefalea, mareo, disgeusia, somnolencia)
9 (1,5%) 9 (1,6%)
Trastornos psiquiátricos 5 (0,9%) 2 (0,4%)
Insuficiencia renal 7 (1,2%) 11 (2,0%)
Enfermedades respiratorias 24 (4,1%) 18 (3,2%)
Veinte pacientes tratados con fidaxomicina (3.5%) y 12 tratados con
vancomicina (1.7%) experimentaron un EA grave consistente en un sangrado
gastrointestinal. La revisión de estos eventos no mostró un patrón consistente,
aunque los sangrados gastrointestinales de tramos intestinales distales fueron
más frecuentes en el grupo de fidaxomicina4.
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21
Hubo más pacientes tratados con fidaxomicina que presentaron una
disminución en las cifras de leucocitos (4,1% vs. 1,7% con vancomicina). En
estos casos no se produjeron otros trastornos hematológicos y en los estudios
preclínicos en animales no mostraron toxicidad del fármaco sobre la médula
ósea. Debe igualmente considerarse que la mayoría de estos pacientes tenían
comorbilidades y otras medicaciones que podrían explicar la leucopenia4.
Entre los pacientes incluidos en los dos estudios se produjeron 3 casos de
megacolon y los 3 se produjeron en pacientes tratados con fidaxomicina. Sin
embargo, no es posible asociar estos casos con el tratamiento con fidaxomicina
dado el reducido número de casos y que el megacolon es una complicación
conocida de la DACD4.
- Precauciones en poblaciones especiales 3
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se considera necesario realizar ajustes de dosis. Debido a que los datos
clínicos son limitados para esta población, fidaxomicina se debe utilizar con
precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
No se considera necesario realizar ajustes de dosis. Debido a que los datos
clínicos son limitados para esta población, fidaxomicina se debe utilizar con
precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes mayores de 65 años la dosis recomendada es 200 mg (un
comprimido), administrado dos veces al día (una vez cada 12 horas) durante 10
días.
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22
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños
menores de 18 años. No se dispone de datos.
Embarazo
No hay datos disponibles relativos al uso de fidaxomicina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales no sugirieron efectos perjudiciales
directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como
medida de precaución, es preferible evitar el uso de fidaxomicina durante el
embarazo.
Lactancia
Se desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se excretan en la leche
materna. Aunque no se prevén efectos en lactantes puesto que la exposición
sistémica a fidaxomicina es baja, no se puede excluir el riesgo. Se debe decidir
si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con
fidaxomicina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el
beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana. Fidaxomicina no
tuvo efectos sobre la fertilidad cuando se evaluó en ratas.
- Contraindicaciones 3
El fármaco está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio
activo o a alguno de los excipientes (celulosa microcristalina, almidón
pregelatinizado, hidroxipropil celulosa, butil hidroxitolueno, glicolato sódico de
almidón, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco,
polietilenglicol, lecitina de soja).
Debido a la limitación de los datos clínicos existentes se debe utilizar con
precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia
hepática de moderada a grave. Igualmente, en la ficha técnica del producto se
recomienda utilizar con precaución la fidaxomicina en pacientes con colitis
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pseudomembranosa, con infección por C. difficile fulminante o que implique
riesgo vital (pacientes excluidos en los ensayos clínicos). No existen datos en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal concomitante por lo que se
recomienda usar fidaxomicina con precaución en estos pacientes debido al
riesgo de una mayor absorción y al riesgo potencial de reacciones adversas
sistémicas.
- Interacciones farmacológicas clínicamente relevan tes 3
Fidaxomicina es un sustrato de la glicoproteína-P y puede ser un inhibidor de
leve a moderado de la glicoproteína-P intestinal. La administración
concomitante de dosis únicas del inhibidor de la glicoproteína-P ciclosporina A
y de fidaxomicina en voluntarios sanos se asoció a un aumento de la Cmax y el
AUC de fidaxomicina de 4 y 2 veces, respectivamente, y a un aumento de la
Cmax y el AUC del principal metabolito activo OP-1118 de 9,5 y 4 veces,
respectivamente. No está clara la relevancia clínica de este aumento de la
exposición por lo que no se recomienda la administración concomitante de
inhibidores potentes de la glicoproteína-P, tales como ciclosporina,
ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y
amiodarona. Fidaxomicina (200 mg dos veces al día) tuvo un efecto reducido
pero no clínicamente relevante sobre digoxina. Sin embargo, no se puede
descartar un efecto más amplio sobre sustratos de la glicoproteína-P intestinal,
como el etexilato de dabigatrán.
5.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e
introducción de un nuevo fármaco
Debido a los datos clínicos limitados, fidaxomicina se debe utilizar con
precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, con insuficiencia
hepática de moderada a grave, en pacientes con colitis pseudomembranosa,
con colitis fulminantes o que impliquen riesgo vital. Tampoco existen datos en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal concomitante pero se
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24
considera que fidaxomicina se debe utilizar con precaución en estos pacientes
debido al riesgo de una mayor absorción y al mayor riesgo potencial de
reacciones adversas sistémicas. No se recomienda la administración
concomitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, tales como
ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona
y amiodarona.
6. ÁREA ECONÓMICA
6.1- Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste
incremental. Comparación con la terapia de referenc ia o alternativa a
dosis usuales
El tratamiento oral de la DACD con fidaxomicina implica un coste en fármacos
superior al tratamiento oral con vancomicina, teicoplanina o metronidazol y al
tratamiento intravenoso con metronidazol:
Tabla 11: coste de un tratamiento de DACD durante 1 0 días
Fármaco Dosis (mg) diaria
Vía Envase PVP del envase (iva)
Coste tratamiento completo – 10 días de
tratamiento (PVP)
Fidaxomicina 400 mg oral 20 comprimidos de 200 mg
1.618,15 euros 1.618,15 euros
Vancomicina 2.000 mg oral Vial con 500 mg 5,39 euros
215,6 euros
Metronidazol 1.500 mg
1.500 mg
oral
iv
20 comprimidos de 250 mg
Vial con 500 mg
1,69 euros
3,12 euros
5,07 euros
93,6 euros
Teicoplanina 400 mg oral Vial con 200 mg 27,97 euros 559,4 euros
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25
6.2- Coste Eficacia/Efectividad Incremental (CEI)
No existen estudios de coste-efectividad que comparen las diversas
alternativas desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud en nuestro
país.
En otros entornos se han realizado aproximaciones en forma de
modelizaciones como en Escocia donde se han publicado los resultados de un
análisis de coste-utilidad comparativo de fidaxomicina con vancomicina desde
la perspectiva del Sistema Nacional de Salud12 y centrado en los subgrupos de
pacientes adultos con DACD grave y en aquellos que habían sufrido un
episodio de DACD en los tres meses previos (la recurrencia se sigue de
episodios repetidos de DACD en un 65% de casos13). Estos dos subgrupos se
consideran los pacientes donde reviste mayor valor reducir el número de
recurrencias.
En esta modelización se construyó un modelo de Markov en el que la
efectividad se estimó a partir de los datos agrupados de los ensayos clínicos
003 y 004 y los valores de utilidad se extrapolaron de un estudio que había
analizado la calidad de vida de pacientes ingresados en un hospital con
DACD12. Los costes incluidos en esta modelización fueron costes en libras de
2010 de los fármacos y de los días de estancia hospitalaria por DACD (19,3
días para un episodio inicial de DACD grave y 12,2 días para una primera
recurrencia)12.
De acuerdo con esta modelización el tratamiento con fidaxomicina de un
episodio inicial de DACD grave implicaba un incremento de coste sobre
vancomicina de 171₤ y un aumento en años ajustados por la calidad de vida
(AVAC) de 0,01 por lo que la relación coste-efectividad incremental (ICER) fue
de 16.529₤ por AVAC ganado con fidaxomicina.
En el caso del tratamiento de una primera recurrencia fidaxomicina fue
dominante sobre vancomicina, esto es disminuía el coste (-391 ₤) y aumentaba
los AVAC (en 0,019)12. Todos los resultados del modelo fueron especialmente
sensibles a los porcentajes de recurrencia asumidos. El hecho de que estos
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26
porcentajes procedan de análisis de subgrupos de pacientes en los ensayos
clínicos con un reducido tamaño muestral y que no hubiera diferencias
estadísticamente significativas plantean importantes dudas sobre la
extrapolación de estos datos.
Igualmente fueron muy sensibles a los porcentajes de recurrencia asumidos los
resultados de una modelización evaluada por el All Wales Therapeutics &
Toxicology Centre de la relación coste-efectividad en País de Gales14.
Se han publicado en forma de comunicaciones a congresos dos estudios
realizados en Estados Unidos.
El primero de estos estudios evaluó el coste-efectividad de fidaxomicina
comparada con vancomicina para tratar la DACD desde la perspectiva del
hospital concluyendo que vancomicina era mas coste-efectiva y fidaxomicina
sólo superaría a vancomicina asumiendo un improbable porcentaje de
pacientes con curación clínica del 97%15.
El segundo estudio examinó el coste-efectividad de fidaxomicina, vancomicina
y metronidazol para tratar la DACD desde la perspectiva de un hospital
norteamericano concluyendo que vancomicina era la opción más coste-
efectiva. Metronidazol no fue coste-efectivo cuando se comparó con
fidaxomicina y con vancomicina16.
En conclusión, los datos disponibles sobre la relación coste-efectividad de
fidaxomicina son escasos, publicados en formatos difíciles de valorar
(resúmenes de congresos) y débiles metodológicamente, especialmente en lo
que se refiere a la modelización de subgrupos de pacientes con enfermedad
grave o con episodios previos de la enfermedad, por todo lo cual no puede
afirmarse en estos momentos que fidaxomicina sea coste-efectiva frente a
vancomicina en el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile.
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27
7.- ÁREA DE CONCLUSIONES
7.1 Resumen de los aspectos más significativos y pr opuesta
Fidaxomicina a la dosis de 400 mg diarios, administrados como un comprimido
de 200 mg cada 12 horas durante 10 días, en pacientes adultos con DACD sin
compromiso vital es igual de eficaz que el tratamiento con 500 mg diarios de
vancomicina oral (125 mg/ 6 horas) en cuanto a porcentaje de curaciones
clínicas (variable principal en los ensayos clínicos).
En el análisis de las variables secundarias de los ensayos clínicos se muestra
que fidaxomicina reduce de forma significativa el porcentaje de recurrencias de
la enfermedad en el mes posterior a la curación del paciente y aumenta el
porcentaje global de curación (curaciones + recurrencias). No existen
evidencias significativas (probablemente por falta de potencia estadística
consecuencia del reducido tamaño muestral resultante en el análisis por
subgrupos) de que fidaxomicina reduzca porcentaje de recurrencias en los
pacientes que previamente han sufrido un episodio de DACD (grupo de
pacientes con mayor riesgo de sufrir episodios repetidos) ni en los pacientes
infectados con la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 que asocian mayor
gravedad de la enfermedad y peores resultados clínicos. Tampoco existen
pruebas de la eficacia de fidaxomicina en la reducción del porcentaje de
pacientes con recurrencias entre los que presentan una enfermedad fulminante
o que implique riesgo para vida del paciente.
Con la información disponible en el momento actual no es posible afirmar que
su perfil de seguridad difiera del de vancomicina.
El coste de fidaxomicina es 7 veces superior al de vancomicina a las dosis
usadas en los ensayos clínicos.
7.2 Lugar en terapéutica.
Siguiendo el algoritmo para la asignación de la calificación final de un nuevo
medicamento establecido en la resolución de 28 de enero de 2011, de la
Gerencia de la Agencia Valenciana de Salud [DOGV. 6459, 14/02/2011 ] se
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28
valora a fidaxomicina como un medicamento que no supone un avance
terapéutico clínicamente relevante ya que no aporta ventajas frente a
vancomicina en el porcentaje de pacientes curados.
El efecto de fidaxomicina de reducción del porcentaje de recurrencias podría
representar un avance terapéutico clínicamente relevante sólo en caso de
confirmarse en estudios diseñados específicamente para evaluar este aspecto
diferenciando la administración de fidaxomicina como primer tratamiento o
como tratamiento de segunda elección en pacientes previamente tratados con
vancomicina o metronidazol. Igualmente, es necesario que estos estudios
valoren si la reducción en el porcentaje de recurrencias se asocia a un cambio
significativo en el curso y pronóstico de la enfermedad, especialmente en los
pacientes con colitis pseudomembranosa hasta ahora no estudiados, con una
reducción significativa de las complicaciones graves que hicieran de
fidaxomicina una alternativa coste-efectiva a vancomicina en nuestro medio.
7.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Fidaxomicina está indicada en adultos para el tratamiento de infecciones por
Clostridium difficile, también conocidas como diarreas asociadas a C. difficile.
7.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acom pañada con la
propuesta de retirada de algún otro fármaco.
No procede.
7.5 Especificar si se produce algún cambio en el PI T (Programa de
Intercambio Terapéutico).
No procede.
Clasificación del avance terapéutico: - Medicamento que no supone un
avance terapéutico clínicamente relevante.
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29
8.- BIBLIOGRAFÍA.
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