Inhalt 4 2006 · thoden zur klinischen Diagnose der Epilepsie. Dank zahlreichen Untersuchungen im Nervensystem ist heutzutage gut bekannt, wie die elektrischen Signale, die im Elektroenzephalogramm

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Redaktionskommission

Christian Damsa / GenèveThomas Dorn / ZürichJürgen Drewe / BaselJean-Marc Fritschy / ZürichHennric Jokeit / ZürichGünter Krämer / Zürich (Vorsitz)Klaus Meyer / TschuggMargitta Seeck / GenèveGabriele Wohlrab / Zürich

Beirat

Andrea Capone Mori / AarauPaul-André Despland / LausanneGiovanni B. Foletti / LavignyJean-Marc Fritschy / ZürichRegina Henggeler-Dimmler / UnterägeriChristian W. Hess / BernKazimierz Karbowski / Muri b. BernMax Kaufmann / BaselGünter Krämer / ZürichTheodor Landis / GenèveKlaus Meyer / TschuggChristoph Pachlatko / ZürichMarkus Schmutz / BaselFranco Vassella / BremgartenJean-Guy Villemure / LausanneHeinz-Gregor Wieser / Zürich

Inhalt

Editorial 169

Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétiqueDaniel Bertrand 170 – 173

Bedeutung von „Multidrug“-Transportern der Blut-Hirn-Schranke bei therapie-refraktärer Temporallappen-EpilepsieHisashi Kubota, Thomas Langmann, Gerd Schmitz, Heinz-Gregor Wieser, Yasuhiro Yonekawa und Karl Frei 174 – 177

Die Bedeutung der Neurogenese bei der TemporallappenepilepsieDebora Ledergerber und Jean-Marc Fritschy 178 – 186

GABAA Receptors in Human Temporal Lobe EpilepsyFabienne Loup 187 – 194

Functional Imaging in Different Epileptic SyndromesMary Kurian, Laurent Spinelli, Margitta Seeck and Christoph M. Michel 195 – 203

Bericht der Klassifikations-Kerngruppe der Internationalen Liga gegen EpilepsieJerome Engel, Jr., Vorsitz 204 – 218

Epilepsie-Liga-Mitteilungen 219 – 223

Kongresskalender 224 – 226

Epileptologie 1 |2003

4 | 2006 ISSN 1660-3656Epileptologie | Jahrgang 23

Schweizerische Liga gegen Epilepsie

Ligue Suisse contre l’Epilepsie

Lega Svizzera contro l’Epilessia

Swiss League against Epilepsy

Epilepsie-LigaSeefeldstrasse 84CH-8034 Zürich

Allgemeines

Epileptologie veröffentlicht sowohl angeforderte alsauch unaufgefordert eingereichte Manuskripte über al-le Themen der Epileptologie. Es werden in der Regel nurbislang unveröffentlichte Arbeiten angenommen. DieManuskripte oder wesentliche Teile daraus dürfen auchnicht gleichzeitig anderen Zeitschriften angeboten wer-den oder anderweitig bereits zur Publikation angenom-men worden sein. Alle Manuskripte werden zweifachbegutachtet. Von den Beiträgen werden keine Sonder-drucke erstellt, sie werden jedoch als pdf-Datei zusätz-lich auf der Liga-Homepage (www.epi.ch) veröffentlichtund können von dort heruntergeladen werden.

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Unaufgefordert eingereichte Manuskripte (inkl. Briefean die Herausgeber) sind zu richten an: Frau M.Becker,Redaktion Epileptologie, Schweizerische Liga gegen Epilepsie, Seefeldstr. 84, Postfach 1084, 8034 Zürich. Tel. 043 488 67 79, Fax 043 488 67 78, e-mail:[email protected].

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- Das Titelblatt enthält den vollen Titel der Arbeit(deutsch und englisch), Namen und Titel der Autoren,die Kliniken bzw. Institutionen, an denen alle Autoren

arbeiten, sowie die vollständige Adresse des feder-führenden Autors mit Telefon- und Faxnummer so-wie e-mail.

- Zusammenfassung, Résumé und englischer Abstract(mit Titel der Arbeit): Ohne Literaturzitate undAkronyme sowie unübliche Abkürzungen ( je maximal250 Wörter).

- Text: Dabei bei Originalarbeiten Gliederung in Einlei-tung, Methode (inkl. Untersuchungsmaterial, Patien-ten, Versuchstiere etc., ggf. auch Angabe über Einwil-ligung bzw. Einhaltung der Deklaration von Helsinkiinkl. Votum einer Ethikkommission), Ergebnisse undDiskussion. Abkürzungen sind bei ihrem ersten Er-scheinen im Text voll auszuschreiben.

- Literaturverzeichnis: Am Ende der Arbeit werden dieLiteraturstellen in der im Text zitierten Reihenfolgeaufgeführt und nach untenstehendem Muster zi-tiert. Persönliche Mitteilungen, unveröffentlichte Be-funde oder zur Publikation eingereichte Manuskriptewerden nicht aufgenommen, sondern entsprechendim Text vermerkt. Zitierungen „im Druck“ bzw. „inpress“ beziehen sich nur auf von einer Zeitschrift be-reits angenommene Arbeiten (mit Angabe von Zeit-schrift und – soweit bekannt – Band und Erschei-nungsjahr. Das Zitieren von Arbeiten als „in Vorberei-tung“ oder „in preparation“ ist nicht zulässig. Kon-gressmitteilungen können nur als zitierbareAbstracts oder Beitrag in Proceedings-Bändenberücksichtigt werden.

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- Zitierweise: Zeitschriftenartikel: Daoud AS, Batieha A,Abu-Ekteish F et al. Iron status: a possible risk factorfor the first febrile seizure. Epilepsia 2002; 43: 740-743 (bei bis zu vier Autoren werden alle genannt; Ab-kürzungen der Zeitschriften nach der „List of Journalsindexed in Index Medicus“); Bücher: Shorvon S. StatusEpilepticus. Its Clinical Features and Treatment inChildren and Adults. Cambridge: Cambridge Univer-sity Press, 1994; Buchkapitel: Holthausen H, TuxhornI, Pieper T et al. Hemispherectomy in the treatment ofneuronal migrational disorders. In: Kotagal P, LüdersHO (eds): The Epilepsies. Etiologies and Prevention.San Diego, London, Boston et al.: Academic Press,1999: 93-102

Was ist an die Redaktion einzureichen?

Alle Manuskripte sind inklusive Abbildungen und Tabel-len in dreifacher Ausführung einzureichen. Bevorzugtwird eine elektronische Manuskripteinreichung per e-mail (Textverarbeitung: MS Word), alternativ die Zusen-dung von drei Ausdrucken und einer Diskette (für Abb.und Tab. ist das verwendete Programm anzugeben).

Richtlinien für die Autoren

Epileptologie 2006 169

Diese Ausgabe von „Epileptologie“ gibt einenÜberblick über die Vielfalt der aktuellen Epilepsie-forschung in der Schweiz. Die fünf Beiträge decken einbreites Spektrum von Methoden und Ansätzen ab. Siereichen von der Darstellung genetischer und molekula-rer Forschung von Ionenkanälen über die Untersuchungder Neurogenese bis zur Entwicklung von multimoda-len bildgebenden Verfahren für die Diagnose und Loka-lisation epileptischer Anfälle. Trotz ihrer thematischenBreite haben alle Forschungsansätze das gemeinsameZiel, die der Epilepsie-bedingten Anpassungen des Ge-hirns zu Grunde liegenden Mechanismen aufzuklärenund deren Bedeutung für die Pathophysiologie von Epi-lepsien zu ermitteln. Der Fachbegriff „Plastizität“ bein-haltet die Fähigkeit von Nervenzellen und neuronalenNetzwerken des Gehirns, ihre Struktur und Funktionwährend ihres Bestehens zu verändern. So werden dieSchaltkreise des Gehirns während des ganzen Lebensan innere Bedürfnisse und externe Ereignisse ange-passt. Somit ist neuronale Plastizität eng mit Lernenund Gedächtnis verknüpft und erlaubt zum Beispiel Epilepsie-Patienten die Erhaltung der Hirnfunktionenzwischen epileptischen Anfällen. Neuronale Plastizitätist jedoch auch beteiligt an der Epileptogenese, dennsie ist die Grundlage für die Bildung abnormer neurona-ler Schaltkreise, welche die Erregbarkeit bestimmterHirnregionen erhöhen und so Anfälle überhaupt erstermöglichen. Die Aufklärung der molekularen und zellulären Grundlagen neuronaler Plastizität im Tier-modell und die Untersuchung struktureller Änderungenin Hirngewebe von Epilepsiepatienten sind unerlässlich,um diese Mechanismen zu verstehen.

Neben der Suche nach Ursachen von Epilepsien undder Aufklärung pathophysiologischer Mechanismenbleibt die Verbesserung der Diagnostik ein besonderswichtiges Ziel der Epilesieforschung. Der letzte Beitragzeigt eindrucksvoll, wie die Fortschritte der Diagnostikvon technologischen Entwicklungen, in diesem Beispielim Bereich der bildgebenden Verfahren, abhängig sind.

Im Namen der Autoren dieses Heftes hoffe ich, trotzder vielen Fachbegriffe und der komplexen Semantikder Wissenschaft, das Interesse der Leserschaft von„Epileptologie“ für die Hirnforschung geweckt zu ha-ben.

Jean-Marc Fritschy

Neues aus der Grundlagen- und klinischen Forschung

Prof. Dr. J.-M. Fritschy

170 Epileptologie 2006

Résumé

L’électroencéphalogramme est, aujourd’hui, l’un desoutils les plus importants dans le diagnostique de l’épi-lepsie. L’étude du fonctionnement du système nerveuxa permis de comprendre que les signaux observés au ni-veau de l’électroencéphalogramme reflètent l’activitédes cellules nerveuses qui le composent. Ces études onten outre mis en évidence l’importance des phénomènesélectriques et chimiques qui permettent la transmis-sion de l’information entre cellules nerveuses ou encorela propagation de l’influx nerveux le long des nerfs. Grâ-ce aux progrès réalisés dans les domaines de lagénétique, de la biologie moléculaire et de l’électrophy-siologie, il est apparu que le fonctionnement des neuro-nes est conditionné par les protéines qui sont ex-primées à la surface de leur membrane. Ceci expliqueque des modifications même minimes du codegénétique peuvent avoir des répercutions majeures surle fonctionnement des neurones et que cela peut en-gendrer des dysfonctionnement comme l’épilepsie. Cetravail illustre, aux vues des données les plus récentes,la contribution des origines génétiques dans l’épilepsie.

Epileptologie 2006; 23: 170 – 173

Mots clés : Epilepsie, génétique, canaux ioniques, ac-tivité électrique

The Importance of Ion Channels in Epilepsies andtheir Genetic Transmission

Electroencephalography is one of the best toolsavailable for the clinician in the diagnosis of epilepsy.Studies of the central nervous system allowed under-standing of the origin of the electric signal captured atthe scalp in electroencephalography and showed that itreflects the activity of the nervous cells from the brain.These studies further revealed the determinant contri-bution of electrical and chemical properties that governtransmission of information between neurons or thepropagation of the nervous flux along the nerves. Pro-gresses in genetics, molecular biology and electrophysio-logy later unveiled the determinant role of membraneproteins in the neuronal function. This explains why verysmall modifications of the genetic code may engendermajor modifications of the nervous function and can beat the origin of brain disorders such as epilepsy. In thiswork, we review, in the light of these latest findings ourunderstanding of the genetic contribution in epilepsy.

Key words: Epilepsy, genetics, ion channels, electricalactivity

Die Bedeutung der Ionenkanäle bei Epilepsienund ihrer genetischen Übertragung

Die Elektroenzephalographie ist eine der besten Me-thoden zur klinischen Diagnose der Epilepsie. Dankzahlreichen Untersuchungen im Nervensystem istheutzutage gut bekannt, wie die elektrischen Signale,die im Elektroenzephalogramm registriert werden, ent-stehen, und wie sie die Aktivität der Nervenzellen wi-derspiegeln. Diese Studien haben auch gezeigt, dass dieWeiterleitung elektrischer Signale entlang der Nerven-bahnen sowie die Freisetzung von chemischen Boten-stoffen an Kontaktstellen zwischen Nervenzellen denInformationsfluss im Gehirn generieren. Fortschritteder Genetik, der Molekularbiologie und der Elektrophy-siologie haben dann enthüllt, wie die funktionellen Ei-genschaften von Nervenzellen durch eine Vielfalt vonProteinen in ihrer Zellmembran abgestimmt werden.Diese Erkenntnisse legen nahe, dass Mutationen in denGenen, welche für diese Protein kodieren, erheblicheStörungen im Nervensystem auslösen können und neu-rologische Krankheiten wie Epilepsien verursachen. Indieser Arbeit werden die neusten Befunde der moleku-laren Genetik zum Verständnis der genetisch-bedingtenEpilepsien dargestellt.

Schlüsselwörter: Epilepsie, Genetik, Ionenkanäle, elekt-rische Aktivität

Introduction

L’enregistrement électroencéphalographique (EEG)est l’un des outils les plus importants pour le neurolo-gue lorsqu’il souhaite diagnostiquer une épilepsie. Pourcomprendre l’importance de cet élément dans le dia-gnostic, il faut savoir que le tracé de l’EEG, qui est, dansles conditions normales, une fluctuation rapide de quel-ques microvolts présente, lors d’une crise épileptiqueune signature typique avec des ondes lentes de plusgrande amplitude [1]. Les mesures électriques de l’EEG,qui est réalisé à l’aide d’électrodes placées sur le scalp,donnent un reflet de l’activité électrique des cellules quicomposent notre cerveau et, par conséquent, pour com-prendre les origines de l’épilepsie, il est indispensablede comprendre les mécanismes sous-jacents de cetteactivité électrique [2].

Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétique

Daniel Bertrand, Département de Neuroscience, Centre médical Uni-versitaire, Genève

Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétique | Daniel Bertrand

Epileptologie 2006 171Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétique | Daniel Bertrand

Les cellules nerveuses de notre cerveau, aussi ap-pelés neurones, présentent des propriétés électriquesuniques qui sont à la base de toute activité nerveuse.Une première propriété de ces cellules est qu’au repos,c’est-à-dire en absence d’activité, elles sont chargéesnégativement et présentent une différence de potentield’environ moins soixante millivolts. La stimulation d’unneurone, par une dépolarisation jusqu’au seuil d’excita-bilité, déclenche une activité électrique transitoire rapi-de qui dure environ une milliseconde, soit un millièmede seconde. La dépolarisation et inversion du potentieltransmembranaire jusqu’à environ plus trente millivoltsest suivie d’une repolarisation qui ramène la cellule àson potentiel de repos. Cette activité électrique transi-toire, dont l’amplitude totale n’excède guère le dixièmede volt, est communément appelée potentiel d’actionet c’est elle qui se propage le long des prolongementscellulaires des neurones, ou axones, qui forment lesnerfs. Ainsi, toute activité nerveuse comme, par exem-ple, le contrôle d’une contraction musculaire ou latransmission d’une perception sensitive met en jeu ladécharge de potentiels d’action dans les fibres nerveu-ses. L’amplitude des potentiels d’action est relativementconstante et c’est la différence de fréquence qui permetle codage de l’information nerveuse. Une fréquence éle-vée correspond à une stimulation intense et une fré-quence basse à une stimulation faible. Ce bref rappel del’activité nerveuse met en évidence l’importance desphénomènes électriques dans la propagation du signalle long d’un nerf ou entre des neurones à l’intérieur mê-me de notre cerveau. Une deuxième propriété fonda-mentale des neurones réside dans leur capacité de com-muniquer entre eux par l’intermédiaire de synapses chi-miques. Les éléments principaux d’une synapse sont il-lustrés dans la figure 1.

Chaque synapse comprend une terminaison pré-synaptique, formée par un premier neurone, qui estséparée de la zone postsynaptique d’un autre neuroneavec lequel il communique. Cette séparation physiquedes neurones pré- et post-synaptique implique qu’il n’existe pas de continuité électrique entre les deux cel-lules nerveuses et que leur communication dépend d’unmécanisme qui met en jeu des molécules chimiques,aussi appelées neurotransmetteurs. Le neurotransmet-teur est synthétisé dans la partie présynaptique, oubouton synaptique, et il est stocké dans les vésiculessynaptiques. Lorsqu’un potentiel d’action envahit lebouton synaptique, il déclenche une série d’événe-ments qui aboutissent à la libération du neurotrans-metteur dans la fente synaptique. Le neurotransmet-teur diffuse rapidement dans la fente synaptique quisépare les deux neurones et se lie sur les récepteurs quisont présents dans la membrane du neurone post-synaptique. La liaison du neurotransmetteur sur les récepteurs entraîne à son tour des modifications despropriétés membranaires du neurone postsynaptiquequi se traduisent par des modifications de faible ampli-tude du potentiel transmembranaire du neurone. Pourbien s’imaginer la complexité des mécanismes synap-tiques il est important de se rappeler qu’une synapsemesure environ un millionième de mètre et qu’un seulneurone reçoit entre cent mille et un million de con-tacts synaptiques provenant d’autres neurones. Il fauten outre souligner que la transmission synaptique en-gendre en fonction des récepteurs qui sont activés, soitune dépolarisation ou une hyperpolarisation. La dépola-risation du neurone réduit le potentiel de repos, par exemple de moins soixante à moins cinquante cinq milli-volts, alors qu’une hyperpolarisation est une augmenta-tion du potentiel de repos. Un exemple type de neuro-transmission qui est bien connu est le neurotransme-tteur GABA (acide-gamma-amino-butyrique) provoquel’activation de récepteurs de type GABAA qui conduisentà une hyperpolarisation de la membrane postsynap-tique [3]. A l’opposé, le neurotransmetteur glutamateactive des récepteurs glutamatergiques qui induisentune dépolarisation du neurone postsynaptique. L’inté-gration des signaux électriques provenant d’un grandnombre de synapses peut conduire à la dépolarisationdu neurone jusqu’au seuil d’excitabilité et déclencherainsi la génération d’un ou plusieurs potentiels d’action.

Les découvertes progressives de ces éléments ontjeté une lumière nouvelle sur notre compréhension dusystème nerveux central et illustrent l’importance desmécanismes électriques qui sont à l’origine de toute ac-tivité neuronale. De plus, ils ont démontré sans équivo-que que la communication entre cellules nerveuses s’ef-fectue essentiellement par l’intermédiaire de moléculeschimiques et permettent de comprendre pourquoi desmédicaments, comme, par exemple les benzodiazépi-nes (ex. valium) qui agissent sur les récepteurs de typeGABAA ont une action importante sur le fonctionne-ment du cerveau et peuvent, dans certains cas, réduireles crises épileptiques [4].

Figure 1: Schéma simplifié d’une synapse dans le système

nerveux central, illustrant le stockage du neurotransmetteur

dans les vésicules de la terminaison présynaptique et la

présence de récepteurs dans la membrane du neurone post-

synaptique.

172 Epileptologie 2006 Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétique | Daniel Bertrand

Aux vues de ces éléments, il devient clair que l’ac-tivité électrique des neurones engendre de faibles varia-tions de potentiel qui peuvent être détectées par desélectrodes placées sur le scalp et donne un premier élé-ment sur l’importance de l’EEG dans le diagnostic de l’é-pilepsie [5]. Toutefois, pour progresser ultérieurementdans notre compréhension de cette affection neurologi-que nous devons nous pencher sur les mécanismes debase des propriétés électriques des neurones ainsi quesur le fonctionnement des récepteurs postsynaptiques.

Bien que les premiers éléments concernant le poten-tiel d’action aient été découverts durant la premièremoitié du vingtième siècle, ce n’est que dans les dix der-nières années que l’on a commencé à en élucider les ba-ses moléculaires et leur relation à la génétique. En effet,le potentiel d’action trouve son origine dans l’activité deprotéines spécialisées qui sont synthétisées par les neu-rones et insérées dans la membrane. Ces protéines for-ment des canaux membranaires qui ont la particularitéd’être sensible à la différence de potentiel entrel’intérieur et l’extérieur de la cellule. Une modificationdu potentiel d’une vingtaine de millivolts suffit pour en-gendrer un changement de conformation de ces protéi-nes et de provoquer leur ouverture ou leur fermeture. Lepotentiel d’action d’un neurone dépend de l’activité deplusieurs canaux sensibles au voltage dont certainsvont induire la dépolarisation cellulaire alors que d’au-tres vont, au contraire, provoquer la repolarisation duneurone. L’activité du neurone est donc étroitement liéeaux types de protéines qui sont exprimées dans samembrane et, évidemment, à leur bon fonctionnement.

Une protéine est une formée par une chaîne poly-peptidique. Les peptides qui la constituent sont, à l’exemple d’un collier de perles, rattachés les uns auxautres par des ponts chimiques. C’est le repliement dela chaîne polypeptidique dans une structure tridimen-sionnelle qui confère à la protéine ses propriétés fonc-tionnelles. Toutes les informations nécessaires à la syn-thèse des protéines sont contenues dans le noyau de lacellule et plus précisément dans la séquence des acidesdésoxy-ribonucléiques (ADN) qui constitue le codegénétique. La synthèse d’une protéine se décompose endeux étapes principales avec : a) la lecture de l’ADN etproduction d’un ARNm (acide ribonucléique messager)qui est transporté en dehors du noyau jusqu’au sited’assemblage de la protéine et b) l’assemblage despeptides selon la séquence définie par l’ARNm. Le replie-ment de la protéine s’effectue par différents mécanis-mes dont certains prennent place pendant la synthèsealors que d’autres nécessitent des fonctionnements en-zymatiques plus complexes. Les protéines membranai-res, comme les canaux dépendants du voltage, sont in-sérées dans la membrane cellulaire. On notera que ladurée de vie d’une protéine dans la membrane d’unneurone est de l’ordre de quelques jours. Ainsi, le bonfonctionnement d’un neurone dépend de sa capacité desynthèse de nouvelles protéines et du recyclage des an-ciennes protéines membranaires [2]. Cette description

succincte des processus cellulaires qui permettent lasynthèse des protéines illustre l’importance de l’ADNdans le fonctionnement cellulaire. En effet, les varia-tions mêmes mineures de la séquence génétique peu-vent conduire à des variations des protéines syn-thétisées. Par exemple, la couleur des yeux illustre par-ticulièrement bien les variations interindividuelles dansla synthèse des protéines et il est largement acceptéque la couleur des yeux se transmet de manièregénétique. Il est donc facilement imaginable de conce-voir que les fonctionnements précis des neurones pré-sentent des différences entre individus qui sont compa-rables à celles que l’on peut détecter chez les personnesqui nous entourent, par simple observation visuelle.

Bien que très précis, l’enregistrement de l’EEG ne re-présente qu’une mesure globale de l’activité neuronaleet ne permet pas de déterminer les variations fines quipeuvent exister au niveau des potentiels d’action. Pourcomprendre l’origine des ondes lentes et de grande am-plitude observées pendant une crise d’épilepsie, il fautse pencher sur le fonctionnement d’un ensemble deneurones ou, autrement dit, d’un réseau neuronal. Lors-que les neurones fonctionnent normalement, leur ac-tivité est dite asynchrone, car ils ne déchargent pas despotentiels d’action tous au même instant. Ceci expliqueque le tracé de l’EEG est de faible amplitude et de fré-quence rapide, car il reflète fidèlement les décharges demilliers de neurones qui ont chacun une activité relati-vement indépendante. L’observation d’ondes lentes degrande amplitude indique, en revanche, une synchroni-sation de l’activité neuronale [5-8]. C’est-à-dire quepour différentes raisons, les décharges des neuroness’effectuent de manière simultanée. Ceci engendre undysfonctionnement du réseau neuronal qui est l’originede la crise d’épilepsie [9].

En se basant sur les éléments énoncés précédem-ment il est aisé de comprendre que l’activité des neuro-nes dépend d’une part des transmissions synaptiqueset d’autre part de la propagation de l’influx nerveux parl’intermédiaire du potentiel d’action. Dès lors, il est évi-dent qu’une perturbation soit des processus synap-tiques, soit du déclenchement ou de la propagation dupotentiel d’action peut engendrer des conséquencesmajeures dans le fonctionnement nerveux. A l’imaged’autres affections génétiques, on peut supposer queles affections graves qui conduisent à un dysfonc-tionnement profond comme, par exemple, l’impossibi-lité de générer un potentiel d’action, ont des consé-quences létales et, par conséquent, ne sont pas obser-vée dans la population. En revanche des mutationsmoins importantes qui n’affectent pas les propriétésfondamentales de l’activité neuronale seront soit silen-cieuses ou ne seront observées que dans des situationsparticulières.

L’évaluation clinique d’un grand nombre d’épilepsiesà progressivement mis en lumière que certaines formesd’épilepsies sont génétiquement transmissibles. L’origi-ne génétique de ces épilepsies a ensuite pu être déter-

Epileptologie 2006 173Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétique | Daniel Bertrand

minée et l’on connaît aujourd’hui un répertoire grandis-sant de mutations qui peuvent amener à ces maladiesneurologiques [10-16]. Les mutations répertoriées à cejour comprennent de nombreuses formes, les plus sim-ples étant la permutation d’une seule base dans le codegénétique jusqu’aux modifications complexes dans les-quelles un segment entier du code est modifié. Al’échelle des protéines, ceci se répercute soit par unemodification ponctuelle avec, par exemple, la substitu-tion d’un seul acide aminé ou, dans les cas extrêmes parl’absence totale de la protéine correspondant au gèneaffecté. Toutefois, dans la plupart des cas, l’ensembledes individus porteurs d’une mutation, ou d’une modifi-cation du code génétique, ne sont pas nécessairementaffectés. Cette observation s’explique par plusieurs phé-nomènes. Tout d’abord il est important de rappeler quenotre code génétique provient du père et de la mère etque nos cellules comprennent deux copies correspon-dantes, ou allèles, qui fonctionnent principalement enparallèle. On peut donc considérer qu’il existe en pa-rallèle deux synthèses pour une même protéine et queles effets délétères d’une mutation peuvent être contre-balancés par l’expression d’une protéine non altérée[17]. De plus, le bon fonctionnement cellulaire est ga-ranti par une redondance importante et, par exemple, ilexiste des familles entières de gènes codants pour descanaux dépendant du voltage d’un type déterminé. Ceciexplique que, dans la plupart des cas, les variations in-terindividuelles n’engendrent pas de dysfonctionne-ments significatifs et ne donnent lieu à des conséquen-ces pathologiques que dans une minorité de la popula-tion.

Les connaissances acquises au cours de ces derniè-res années ont permis des progrès substantiels dansnotre compréhension des mécanismes sous-jacents del’épilepsie. Aussi, bien que le tracé EEG reste l’outil debase qui permette au clinicien de mesurer de manièreobjective la présence de crises épileptiques, les apportsde la génétique et de la recherche fondamentale per-mettent d’éclairer d’une lumière nouvelle ces affectionsneurologiques.

L’augmentation des capacités de séquençages et deleur rapidité représente un atout indispensable pourconfirmer les bases héréditaires qui sont parfois suspec-tées. Une meilleure compréhension des gènes impli-qués et de leur fonctionnement permettra à termed’ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques quiseront adaptées à chaque patient. Un traitement plusadapté et, parfois même développé avant l’apparitiondes symptômes cliniques, peut être espéré et illustrel’importance d’une compréhension des mécanismes in-times qui sont à l’origine d’une maladie aussi invalidan-te que l’épilepsie.

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Adresse de correspondance :Prof. Daniel BertrandDept of NeuroscienceCentre Médical Universitaire1, rue Michel ServetCH 1211 Genève 4Tel. 0041 22 379 5356Fax 0041 22 379 [email protected]

174 Epileptologie 2006 Bedeutung von „Multidrug“-Transportern … | H. Kubota, T. Langmann, G. Schmitz, H.G. Wieser, Y. Yonekawa, K. Frei

1 Department of Neurosurgery, Yamaguchi University,Japan

2 Institut für Klinische Chemie, Universität Regensburg,Deutschland

3 Neurologische Klinik, Universitätsspital Zürich4 Neurochirurgische Klinik, Universitätsspital Zürich

Zusammenfassung

In der letzten Dekade hat sich das Wissen um dieMechanismen, welche zur Epileptogenese und zur Ent-wicklung der Pharmakoresistenz beitragen könnten,wesentlich vertieft. Bei Letzterem standen die Untersu-chung von Transportproteinen, so genannten Efflux-transportern wie das P-Glykoprotein (P-gp) oder die„Multi-drug resistance associated proteins“ (MRP) imVordergrund.

Unsere Untersuchungen an epileptogenen huma-nen Gewebe nach selektiver Amygdalohippokampekto-mie (sAHE) zeigten eine Expression von Pgp, MRP1, undMRP2 im Hippokampus. Dabei war P-gp and MRP1 nichtnur auf Endothelien, sondern auch auf Parenchymzel-len exprimiert. Die Isolation und Kultivierung von mik-rovaskulären Endothelzellen (MVEC) aus Resektatenvon Temporallappenepilepsie (TLE)-Patienten als auchKontrollgewebe ermöglichten deren molekulare undfunktionelle Charakterisierung. Eine Überexpressionauf der mRNA-Ebene wurde für Pgp als auch MRP1 ge-funden, währenddem die Transportfunktion nur fürMRP signifikant erhöht war.

Epileptologie 2006; 23: 174 – 177

Schlüsselwörter: „Multidrug“-Transporter, Pharmakore-sistenz, Temporallappen-Epilepsie

Potential role of multi-drug transporters atthe blood-brain barrier in medically intractable temporal lobe epilepsy

The last decade has seen a vast increase in the un-derstanding of cellular mechanisms which may contri-bute to epileptogenesis and the development of phar-macoresistance. Multi-drug transporters (MDT) such asmulti-drug resistance protein (MDR), also referred as P-glycoprotein (Pgp), and multi-drug resistance-associa-ted proteins (MRP), are candidates to cause medicallyintractable epilepsy. Investigations of human epilepto-

genic tissue from selective amygdalohippocampectomy(sAHE) revealed expression of Pgp, MRP1, and MRP2.Pgp and MRP1 were expressed not only on endotheliumof the hippocampus but also by parenchymal cells. Iso-lated and cultured microvascular endothelial cells(MVEC) from epileptic patients and controls were inves-tigated on the mRNA and activity level of the transpor-ters. Both, Pgp and MRP1 mRNA were up-regulated,whereas MRP activity was only found in MVEC from epi-leptic patients.

Key words: Multi-drug transporter, pharmacoresi-stance, temporal lobe epilepsy

Le rôle des “multi-drug transporters” de la barrière hémato-encéphalique dans l’épilepsie dulobe temporal réfractaire aux traitements

Depuis une dizaine d’années, on connaît beaucoupmieux les mécanismes susceptibles de contribuer à l’é-pileptogenèse et au développement de la pharmacoré-sistance. Pour ce dernier phénomène, les recherches sesont surtout concentrées sur les protéines transporteu-ses, dites transporteurs d’efflux comme la glycoprotéineP (P-gp), ou les « protéines associées à la résistance mul-tiple aux médicaments » (MRP).

Nos examens de tissu épileptogène humain aprèsune amygdalo-hippocampectomie sélective (sAHE) ontmontré une expression de Pgp, MRP1 et MRP2 dansl’hippocampe. La P-gp et les MRP1 étaient expriméesnon seulement sur les cellules endothéliales, mais aussisur les cellules parenchymes. L’isolation et la culture decellules endothéliales microvasculaires (CEMVC) de ré-sectats de patients avec une épilepsie du lobe temporal(ELT) et de tissu de contrôle a permis leur caractérisa-tion moléculaire et fonctionnelle. Une surexpression auniveau mRNA a été constatée pour la Pgp aussi bienque pour les MRP1, tandis que la fonction de transportn’était significativement élevée que pour les MRP.

Mots clés : Epilepsie, résistance de pharmacologie, mul-ti-drug transporter

Bedeutung von „Multidrug“-Transportern der Blut-Hirn-Schranke bei therapierefraktärer Temporallappen-Epilepsie

Hisashi Kubota 1, Thomas Langmann 2, Gerd Schmitz 2,Heinz-Gregor Wieser 3, Yasuhiro Yonekawa 4 und Karl Frei 4

Epileptologie 2006 175Bedeutung von „Multidrug“-Transportern … | H. Kubota, T. Langmann, G. Schmitz, H.G. Wieser, Y. Yonekawa, K. Frei

Einleitung

Patienten mit Temporallappen-Epilepsie (TLE) undmesialer temporaler Sklerose (MTS) repräsentieren dengrössten Anteil an medikamentös therapieresistentenEpilepsien. Dabei kommt es im Hippokampus von Epi-lepsiepatienten mit Ammonshornsklerose zu einemVerlust von Neuronen mit einer Vermehrung von Astro-zyten, einer so genannten Gliose. Da nach einer selekti-ven Amygdalohippokampektomie (sAHE) mehr als 80%der Patienten anfallsfrei [1] werden, stellt sich die Fragenach den Ursachen der Pharmakoresistenz. In das Zent-rum des Interesses gelangten dabei die Effluxtranspor-ter an der Blut-Hirn- sowie an der Blut-Liquor-Schranke,die dafür verantwortlich sein könnten, dass die für einepharmakologische Wirkung notwendigen Konzentratio-nen der Antiepileptika nicht erreicht werden können.Mittlerweile wurde schon eine grosse Anzahl solcherTransporterproteine an den oben erwähnten Barrierenbeschrieben [2-4]. Dazu zählen sowohl das P-Glykopro-tein (P-gp) als auch die so genannten „Multidrug-resi-stance-associated“-Proteine (MRPs), welche zur Super-familie der „ATP-binding cassette (ABC)-Transportergehören, und denen eine Beteiligung bei der pharma-koresistenten Epilepsie in diversen Studien zugeschrie-ben worden ist [5-9].

Durch die Verwendung P-gp/MRP-spezifischer Inhi-bitoren, gentechnisch veränderter Mäuse (Knockout-Mäuse) oder -Zellen, konnte für einige Antiepileptika(AED) gezeigt werden, dass sie als Substrate dieserEffluxtransporter dienen können [10, 6, 7, 11]. Von den48 bekannten ABC- Transportern sind ca. 1/3 mit einerPharmakoresistenz assoziert [12-14].

Im Gegensatz zu normalem Hirngewebe findet manbei verschiedenen Pathologien des Zentralnervensys-tems, wie Tumoren oder Epilepsien, eine Überexpressi-on von „Multidrug“-Transportern [15]. Bei der pharma-koresistenten Epilepsie gelten P-gp, MRP1 and MRP2 alspotentielle Kandidaten [16, 5-7, 17, 8, 9]. So konnte inepileptischen Läsionen die Expression von P-gp nichtnur in Endothelzellen sondern auch in Astrozyten undNeuronen gezeigt werden [16, 18, 8]. Auf molekularerEbene wurde für Endothelzellen, die aus epilepsiechi-

rurgischen Resektaten isoliert wurden, gezeigt, dass diemRNAs für P-gp, MRP2 und MRP5 überexprimiert sind[5].

Aufgrund der unklaren Sachlage untersuchten wirdie Expression der „Multidrug“-Transporter P-gp, MRP1und MRP2 an hippokampalen Gewebeschnitten sowiean isolierten und kultivierten Endothelzellen nach se-lektiver Amygdalohippokampektomie von Patientenmit pharmakoresistenter TLE und entsprechenden Kon-trollen [19]. Als Novum bestimmten wir auch die P-gpund MRP-Aktivitäten der isolierten Endothelzellen vonEpilepsiepatienten und verglichen diese mit Kontrollen.Dabei verwendeten wir einerseits den klinisch erprob-ten P-gp-Inhibitor Verapamil [18, 10] als auch die MRP-Inhibitoren Probenecid und Indomethacin [10, 7, 20].

Expression der „Multidrug“-Transporter P-gp,MRP1 und MRP2 im Hippokampus von Patientenmit TLE

Die immunhistochemische Untersuchung der Re-sektate von 5 Patienten mit TLE zeigte uns, dass P-gpnicht nur im Hippokampus, sondern auch im Gyrus parahippocampalis (Gph) exprimiert ist. Die zelluläreLokalisierung war vorwiegend auf Endothelien (Abbil-dung 1A) beschränkt neben vereinzelten Hirnparen-chymzellen (unter anderem Astrozyten).

Im Gegensatz dazu, fand sich MRP1 nicht nurhauptsächlich auf Hirnparenchymzellen, sondern auchprädominant im Gyrus parahippocampalis (Abbildung1B). Da viele der MRP1-positiven Zellen perivaskulär an-geordnet waren, konnten die positiven Signale nichtimmer von Perizyten und Endothelzellen unterschiedenund eindeutig den Endfüssen von Astrozyten oder Mi-krogliazellen zugeordnet werden.

Die MRP2-Expression konnte nur in einem (Patient1) der fünf untersuchten Resektate nachgewiesen wer-den. Dabei zeigten sowohl Endothelzellen als auchAstrozyten ein positives Signal im Hippokampus (Abbil-dung 1C).

Interessanterweise zeigte sich nicht nur in allen un-tersuchten Resektaten eine Expression von P-gp, son-

Abbildung 1: Immunhistochemischer Nachweis der P-gp-, MRP1- und MRP2-Expression im Hippokampus eines Patienten mit TLE.

A. P-gp-Expression auf Endothelzellen des Hippokampus (Hip)

B. MRP1-Expression in Hirnparenchymzellen des Gyrus parahippocampalis (Gph)

C. MRP2-Expression auf Endothelzellen und Hirnparenchymzellen des Hippokampus (Hip)

176 Epileptologie 2006 Bedeutung von „Multidrug“-Transportern … | H. Kubota, T. Langmann, G. Schmitz, H.G. Wieser, Y. Yonekawa, K. Frei

dern diese war über alle Regionen des Hippokampusgleichmässig verteilt (Abbildung 2). Ganz anders wardas Verteilungsmuster von MRP1, das sich nur im Gyrusparahippocampalis zeigte – ausser bei Patient 2 – der indieser Region aber auch keine Gliose hatte.

Expression von P-gp, MRP1 und MRP2 in mikro-vaskulären Endothelzellen

Die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)-Analyse zeigte in den Endothelzellen von Epilep-sie- als auch Kontrollpatienten eine starke Expressionvon MRP1, eine mittlere für P-gp und eine schwache fürMRP2. Sowohl MRP1 als auch P-gp waren in den Endo-thelzellen von Epilespiepatienten erhöht und zwar 2,5-respektive 3,8-fach (Abbildung 3).

Um die molekularen Befunde auch auf der Protein-ebene zu überprüfen, wurde von den kultivierten Endo-thelzellen Lysate angefertigt und diese mittels WesternBlot-Analyse untersucht. Dabei zeigte sich, dass P-gpüber mehrere Zellkulturpassagen hinweg exprimiertwird und zwar sowohl in Endothelzellen von TLE- alsauch Kontrollpatienten. Die MRP1-Expression war er-höht in den TLE-Patienten währenddem sich MRP2nicht nachweisen liess.

Durch die Verwendung eines Zweikammersystemswaren wir in der Lage, ein „In-vitro-Modell“ der Blut-hirnschranke zu entwickeln. Dabei werden die zu unter-suchenden Endothelzellen in entsprechenden Einsät-zen, die mit Kollagen-beschichteten Membranen verse-hen sind, kultiviert. Nach Erreichen eines konfluentenZellrasens können sowohl Transportstudien als auch dieIn-situ-Expression von Transportern durchgeführt wer-den. Abbildung 4 zeigt, dass in Endothelzellen von Epi-lepsie-Patienten alle drei Transporter – wenn auch inunterschiedlichem Ausmass - exprimiert sind. Im Ge-gensatz dazu zeigen Kontroll-Endothelien nur die Ex-pression von P-gp, nicht aber von MRP1 und MRP2.Dank der konfokalen Fluoreszenzmikroskopie („confo-cal laser scanning microscopy“) konnten wir zeigen,dass P-gp und MRP2 luminal und MRP1 vorwiegend ab-luminal exprimiert sind.

Die P-gp- and MRP-Aktivitäten bestimmten wir inden Endothelzellen mittels Aufnahme von Rhodamin123 und Fluoreszein in der An- oder Abwesenheit einesP-gp- oder MRP-Inhibitors. Nicht unerwartet führte derP-gp-Inhibitor Verapamil sowohl in Epilepsie- als auchKontrollendothelien zu einer vergleichbaren Akkumula-tion von Rhodamin 123. Ganz anders war dies bei derMRP-Aktivität, die nur in Endothelien von Epilepsie-Pa-tienten messbar war.

Schlussfolgerung

Auch wenn die Pharmakoresistenz bei der TLE multi-faktoriell bedingt zu sein scheint, deuten unsere Beob-achtungen darauf hin, dass sich die Endothelzellen derBlut-Hirn-Schranke durch die Überexpression von P-gpund MRP1 als „Rausschmeisser“ der AED betätigen können.

Abbildung 2: Immunhistochemische Lokalisierung der P-gp-,

MRP1- und MRP2-Expression im Hippokampus zweier Patien-

ten mit TLE.

Abbildung 3: Genexpression von P-gp, MRP1 und MRP2 in

isolierten Hirnendothelzellen von Epilepsie- und Kontroll-

patienten. P-gp und MRP1 sind deutlich erhöht in den

Endothelien von TLE-Patienten.

Die Daten der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion reprä-

sentieren Mittelwerte sowie deren Standardabweichungen.

▲, P-gp; , MRP1; , MRP2.

Epileptologie 2006 177Bedeutung von „Multidrug“-Transportern … | H. Kubota, T. Langmann, G. Schmitz, H.G. Wieser, Y. Yonekawa, K. Frei

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Korrespondenzadresse:Prof. Karl Frei Neurochirurgische KlinikUniversitätsspital ZürichFrauenklinikstr. 10CH 8091 ZürichTel. 0041 44 255 2479Fax 0041 44 255 [email protected]

Abbildung 4: Expression und Lokalisierung von P-gp, MRP1, und MRP2 in mikrovaskulären Endothelzellen von Epilepsie-

und Kontrollpatienten. Die konfokale Fluoreszenzmikroskopie zeigt eine deutlich höhere Expression von P-gp und MRP1 (beide

grüne Fluoreszenz) in den Endothelzellen von Epilepsiepatienten. Die Zellkerne sind mittels Propidiumjodid rot angefärbt.

178 Epileptologie 2006 Die Bedeutung der Neurogenese bei der Temporallappenepilepsie | Debora Ledergerber und Jean-Marc Fritschy

Zusammenfassung

Die meisten Neuronen im Gehirn werden währendder embryonalen Entwicklung gebildet. Es gibt jedochzwei Regionen des erwachsenen Gehirns, in denen Neu-rogenese (das heisst die Entstehung und Differenzie-rung von Nervenzellen) erhalten bleibt. Bei Temporal-lappenepilepsie mit hippokampaler Sklerose (TLE-HS)ist eine dieser Regionen, die subgranuläre Zone (SGZ)des Gyrus dentatus im Hippokampus, stark betroffen.Es liegen jedoch widersprüchliche Daten darüber vor, obNeurogenese zur Entwicklung des epileptischen Fokusbeiträgt oder ob sie im Gegenteil infolge der TLE-HS be-einträchtig ist. Im Folgenden fassen wir unsere Arbeitenzu diesem Thema zusammen und stellen sie in den Kon-text aktueller Forschungsergebnisse. Im Unterschied zuakuten epileptischen Anfällen, welche die Zellprolifera-tion im Hippokampus stimulieren, ist Neurogenese inTiermodellen von chronischer TLE reduziert. Die Beein-trächtigung von Neurogenese infolge der Dispersionder Körnerzellen im Gyrus dentatus zeigt, wie entschei-dend die strukturelle Integrität der SGZ ist, um Neuro-genese zu erhalten. Die aktuellen Ergebnisse legen na-he, dass in Patienten mit TLE-HS, bei denen eine Disper-sion der Körnerzellschicht auftritt, Neurogenese weit-gehend unterdrückt ist.

Epileptologie 2006; 23: 178 – 186

Schlüsselwörter: Zellproliferation, BrdU, subgranuläreZone, Hippokampus, synaptische Plastizität

Significance of Neurogenesis in Temporal LobeEpilepsy (TLE)

Although most neurons in the brain are born duringdevelopment, neurogenesis (i.e. the birth and differen-tiation of new neurons) persists in two sites of the adultbrain, including the subgranular zone (SGZ) of the den-tate gyrus. This region belongs to the hippocampus andis strongly affected in temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (TLE-HS). The question whether neu-rogenesis contributes to or is influenced by chronic epi-lepsy remains unsettled, due to controversial results.Here, we review recent data from experimental modelsof TLE, including our own work, that address this issue.While acute epileptic seizures or status epilepticus sti-mulate cell proliferation and neurogenesis in the hippo-campus, different results are obtained in models of

chronic epilepsy. In particular, dentate gyrus granulecell dispersion in a mouse model of TLE interferes withneurogenesis, suggesting that the structural integrityof the SGZ is essential for maintaining its neurogenicpotential. Since granule cell dispersion also occurs inmany patients with TLE-HS, a confirmation of these re-sults in human brain tissue would imply that neuroge-nesis is largely suppressed in this disease.

Key words: Cell proliferation, BrdU, subgranular zone,hippocampus, synaptic plasticity

L’importance de la neurogenèse en cas d’épilepsiedu lobe temporal

La plupart des neurones du cerveau sont formés du-rant le développement embryonnaire. Il existe toutefoisdeux régions du cerveau où la neurogenèse, (autrementdit, la genèse et la différenciation de cellules nerveuses)est préservée à l’âge adulte. En cas d’épilepsie du lobetemporal avec sclérose de l’hippocampe (ELT-SH), unede ces régions, la zone sous-granulaire (ZSG) du gyrusdentelé dans l’hippocampe est fortement atteinte. Lesdonnées disponibles sont cependant contradictoiresquant à savoir si la neurogenèse contribue au dévelop-pement du foyer épileptique ou si au contraire, elle estentravée par la ELT-SH. Ci-après, nous résumons nos tra-vaux à ce sujet et les plaçons dans le contexte des résul-tats actuels de la recherche. A la différence des crisesépileptiques aiguës qui stimulent la prolifération de cel-lules dans l’hippocampe, la neurogenèse est réduitedans les modélisations animales d’ELT chronique. L’inhi-bition de la neurogenèse suite à la dispersion des cellu-les granulaires dans le gyrus dentelé montre à quelpoint l’intégrité structurelle de la ZSG est déterminantepour la préservation de la neurogenèse. Les résultats ac-tuels suggèrent que chez les patients atteints d’ELT-SHoù il se produit une dispersion de la couche de cellulesgranulées, la neurogenèse est en grande partie op-primée.

Mots clés : Prolifération de cellules, zone subgranulaire,hippocampe, plasticité synaptique

*Danksagung

Wir danken A. Zeller und H. Johannssen für die eingehende

Überarbeitung des Artikels. Ein Grossteil der in diesem Artikel

beschriebenen Experimente wurde durch den Schweizeri-

schen Nationalfonds (NCCR-Neuro) finanziert.

Die Bedeutung der Neurogenese bei der Temporallappenepilepsie*

Debora Ledergerber und Jean-Marc Fritschy, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, UniversitätZürich

Epileptologie 2006 179Die Bedeutung der Neurogenese bei der Temporallappenepilepsie | Debora Ledergerber und Jean-Marc Fritschy

Einführung

Die Temporallappenepilepsie mit hippokampalerSklerose (TLE-HS) gehört zu den häufigsten therapie-resistenten partiellen Epilepsien. Die hauptsächlich be-troffene Hirnregion ist ein Teil des medialen Temporal-lappens, der Hippokampus. Kennzeichen von TLE-HSsind eine ausgeprägte neuronale Degeneration (Zellver-lust) im CA1-Bereich des Hippokampus, begleitet voneiner starken Astrogliose (Vermehrung der Astrozyten).In ungefähr 50% der Fälle kommt es zu einer Dispersionder Körnerzellen im Gyrus dentatus [1] (siehe Loup,2006, in dieser Ausgabe).

Die TLE-HS kann verschiedene Ursachen haben. Wiedie oben beschriebenen histopathologischen Verände-rungen entstehen, und ob sie zur Epileptogenese undzu chronischen epileptischen Anfällen beitragen, istaber weitgehend unbekannt. Ebenfalls unklar ist, obdiese Veränderungen der Therapie-Resistenz zugrundeliegen. Zur Beantwortung dieser Fragen wurden experi-mentelle Modelle bei Nagern entwickelt, in denen Lä-sionen des Hippokampus ebenfalls zu chronischen epi-leptischen Anfällen führen.

Eine der interessantesten Entdeckungen in der Hirn-forschung in den letzten Jahren war, dass Nervenzellennicht nur während der Entwicklung, sondern auch imerwachsenen Gehirn neu gebildet werden. Dieses Phä-nomen, die so genannte Neurogenese, findet unter an-derem im Hippokampus statt (Abbildung 1; siehe Box1). Es ist jedoch unklar, ob die Neurogenese im Hippo-kampus einen negativen oder positiven Einfluss auf denVerlauf von TLE-HS hat [2-5]. Es gibt einerseits Indiziendafür, dass eine fehlerhafte Neurogenese zur Entwick-lung des epileptischen Fokus beiträgt. Andererseitskönnte Neurogenese aber auch Zellen ersetzen, die in-folge der Epilepsie abgestorben sind. In diesem Fallkönnte Neurogenese vielleicht sogar therapeutisch ge-nutzt werden. Dieser Artikel geht auf die neuesten For-

schungsergebnisse ein und diskutiert experimentelleAnsätze zur Untersuchung der Neurogenese bei TLE.

Neurogenese und Epilepsie

Unser Gehirn enthält ungefähr 50 Milliarden Ner-venzellen (Neurone), die während der fötalen Entwick-lung durch wiederholte Teilung von Stammzellen gebil-det werden. Nach der letzten Teilung wandern die neu-geborenen Zellen zu ihrer endgültigen Position im Ge-hirn, reifen aus, kontaktieren andere Neuronen durchsynaptische Verbindungen, und bilden somit funktio-nelle Netzwerke. Bis Mitte der Neuziger Jahren herrsch-te die Meinung vor, dass im adulten Hirn keine neuenNeuronen mehr produziert werden, obwohl Altmannund Das 1965 [6] berichtet hatten, dass sich Zellen impostnatalen Hippokampus teilen. Ihre Beobachtung ge-riet jedoch in Vergessenheit. Wahrscheinlich weil mansich schwer vorstellen konnte, auf welche Art undiffe-renzierte Zellen in bestehende komplexe neuronaleNetzwerke integriert werden sollten. Vor allem aberkonnten Altman und Das nicht nachweisen, ob die pro-liferierenden Zellen wirklich Neuronen sind; es hättenauch Gliazellen, also Astrozyten oder Mikroglia, seinkönnen. Erst kürzlich konnte durch die Entdeckung vonspezifischen Markern nachgewiesen werden, dass neu-geborene Zellen zu Neuronen differenzieren, das heisstdass Neuronen im adulten Hirn gebildet werden (sieheauch Box 1). Zahlreiche Untersuchungen in verschie-densten Arten von Säugetieren haben in der Folge ge-zeigt, dass in zwei Regionen des adulten Gehirns neueNeuronen gebildet werden: In der Subventrikulärzoneentstehen so genannte Körnerzellen des Riechkolbens[7, 8] und in der Subgranulärzone (SGZ) im Hippokam-pus (Abbildung 1) Körnerzellen des Gyrus dentatus [9].

Die Veränderung neuronaler Netzwerke, so genann-te neuronale Plastizität, ist wichtig für die ständige An-

Abbildung 1: A) Fotografie eines Gewebeschnittes durch den

Hippokampus der Maus. Die Zellen wurden mit Cresyl-Violet

angefärbt (Nissl-Färbung). Der Hippokampus besteht aus drei

Regionen: Gyrus dentatus (GD; umrahmt, CA3, und CA1. In je-

der Region bilden die Neuronen eine dichte, dunkle Zell-

schicht. Das rote Viereck ist im Bild B vergrössert. Die Subgra-

nulärzone (SGZ) befindet sich direkt unter der Körnerzell-

schicht und enthält Stamm- und Vorläuferzellen (Pfeile), die

sich während des ganzen Lebens des Tieres weiterteilen. H,

Hilus des Gyrus dentatus. Balken: 0,1 mm.


passung des Gehirns an eine sich ändernde Umwelt,zum Beispiel bei Lernprozessen. Neurogenese erweitertdie Möglichkeiten neuronaler Plastizität. Der Mechanis-mus der Integration junger Neuronen gibt Hinweise aufderen zukünftige Funktion innerhalb des hippokampa-len Netzwerks. Sowohl erhöhte physische Aktivität(Rennen) als auch eine komplexe, abwechslungsreicheUmgebung stimulieren die Neurogenese in Nagern.Man geht davon aus, dass auch im menschlichen Orga-nismus Lernen, soziale Kontakte und Bewegung dieNeubildung von Nervenzellen im Hippokampus fördern.Da der Hippokampus an vielen Leistungen des Kurzzeit-gedächtnisses beteiligt ist, beeinflussen alle oben ge-nannten Prozesse seine elektrische Aktivität. Stimuliertman den Hippokampus nun direkt mit elektrischen Pul-sen, werden Wachstum und Integrationsfähigkeit jun-ger Nervenzellen ebenfalls verändert.

In Tiermodellen wurde beobachtet, dass die Neuro-genese im Gyrus dentatus auch nach epileptogener Ak-tivität des Hirns stimuliert wird. Diese Beobachtungstiess in der Epilepsieforschung auf grosses Interesse,bedarf aber eingehender Untersuchungen, da unklarist, ob Neurogenese ein relevantes Phänomen für denProzess der Epileptogenese darstellt. Dabei ist es (1)wichtig herauszufinden, ob Neurogenese in einem epi-leptischen Fokus positive oder negative Effekte hat;konkret, ob adulte Stammzellen gegen Epilepsie schüt-zen können, oder ob sie epileptische Anfälle begünsti-gen (siehe oben). Weiter möchte man (2) wissen, obNeurogenese Ursache oder Konsequenz der morpholo-gischen Änderungen im epileptischen Hippokampus ist.Schliesslich ist (3) wichtig auszumachen, ob das Neuro-nenwachstum eine klinische Relevanz hat und auch beiEpilepsie-Patienten verändert ist.

Im Tiermodell können Neurogenese direkt beobach-tet und die Zahl der neugebildeten Zellen quantifiziertwerden. Neurogenese wird in zwei Schritten nachge-wiesen: Erst werden sich teilende Zellen mit einer Sub-stanz markiert, dem BrdU (siehe Box 2), welches sichwährend der Zellteilung in den Zellkern integriert undmehrere Wochen später immer noch nachweisbar ist.Damit werden alle Zellen, die sich zu einem bestimm-ten Zeitpunkt geteilt haben, markiert. Als zweiterSchritt wird mittels Doppel- oder Dreifachfärbungenbestimmt, ob BrdU-positive Zellkerne zu Neuronen oderAstrozyten gehören (siehe Box 1 und 2). Beim Men-schen sind solche Untersuchungen im Allgemeinennicht möglich, weil BrdU kanzerogene Wirkungen ha-ben könnte. Um Zellteilungen im Tumorgewebe zu un-tersuchen, wurde BrdU Krebspatienten im Endstadiumverabreicht. Nach ihrem Tod wurde im Hirngewebenachgewiesen, dass auch beim Menschen bis ins hoheAlter neue Neuronen im Hippokampus generiert wer-den [2].

Bei Epilepsie-Patienten gibt es hingegen nur indirek-te Hinweise zur Neurogenese. Untersuchungen in re-sektiertem Gewebe zeigten eine deutliche Erhöhungder Zellproliferation [4, 10]. Da nicht alle neuen Zellen

zu Neuronen differenzieren (siehe Box 1), bleibt aberweiterhin unklar, ob diese Zellproliferation die Bildungneuer Neuronen oder neuer Astrozyten zur Folge hat. Eskonnte jedoch gezeigt werden, dass resektiertes Hippo-kampusgewebe Vorläuferzellen enthält, die sich in Kul-tur weiter teilen und Neuronen produzieren [5]. Ob die-se Proliferation auch in vivo stattfindet, ist weiterhinunklar. Andererseits gibt es Hinweise dafür, dass dieDispersion der Körnerzellen im Gyrus dentatus dieStruktur der SGZ und dadurch die Zahl der proliferieren-den Zellen beeinträchtigen könnte [11]. Es ist also wei-

Box 1: Was ist Neurogenese und wo findet sie statt?

In zwei Regionen des erwachsenen Gehirns, imRiechkolben und im Gyrus dentatus des Hippokampus,werden kontinuierlich neue Neuronen generiert. DasNeuronenwachstum ist kein statischer Prozess, sonderneine adaptive Antwort auf Stimuli aus der Umgebung.Neben der morphologischen, molekularen und synapti-schen Veränderung einzelner Neurone stellt Neuroge-nese somit einen zusätzlichen Mechanismus dar, wieNetzwerke des Gehirns verändert und angepasst wer-den können. Im Gyrus dentatus teilen sich Stammzellenund neuronale Vorläuferzellen in der subgranulären Zo-ne (SGZ). Stammzellen sind spezielle Astrozyten (Ra-dialglia) die sich asymmetrisch teilen. In dieser Teilungentstehen eine neue Stammzelle und eine neuronaleVorläuferzelle, welche dann vorübergehend in eine Pha-se hoher Proliferationsrate tritt. In dieser Phase teilensich die Vorläuferzellen symmetrisch, das heisst sie pro-duzieren viele identische Tochterzellen. Hochrechnun-gen über die Anzahl der dabei entstehenden Neuronenreichen von etwa 1000 Neuronen pro Tag beim Affen[23] bis zu etwa 9000 Neuronen pro Tag bei der Ratte[24]. Ein Grossteil dieser Neuronen wird jedoch nicht insNetzwerk integriert und stirbt nach kurzer Zeit wiederab [25]. Die überlebenden Zellen werden innerhalb voneinigen Wochen vollständig funktionell. Während die-ser Reifezeit exprimieren die jungen Neuronen spezifi-sche Proteine (Abbildung A), welche immunhistoche-misch detektierbar sind. Durch das Anfärben dieser Pro-teine kann man junge Neuronen von Astrozyten unter-scheiden, die ebenfalls kontinuierlich im Nervensystementstehen. Während der Zellteilung produzieren alleZellen des Nervensystems PCNA und Ki-67. Reifen sie zuAstrozyten, beginnen sie etwa 14 Tage nach ihrer Tei-lung „glial fibrilary acidic protein“ (GFAP) zu produzie-ren (Abbildung B). Entwickeln sich die Zellen aber zuNeuronen, so beginnen sie noch während sie PCNA-po-sitiv sind, – zu einem frühen Zeitpunkt nach der Teilungalso – DCX (Doublecortin) und PSA-NCAM („polycialicacid“-NCAM) zu exprimieren (Abbildung C, E). Etwasspäter produzieren sie vorübergehend ein Calcium-bin-dendes Protein, Calretinin und schliesslich NeuN, einen


terhin zweifelhaft, ob Neurogenese bei chronischer TLE-HS stimuliert wird.

Was haben wir von Tiermodellen gelernt?

Bei Nagetieren können epileptische Anfälle durchzwei grundsätzlich verschiedene Stimuli ausgelöst wer-den. Wiederholte elektrische Stimulationen im Bereichdes Hippokampus und des Mandelkerns induzierenspontane epileptische Anfälle. Chemische Substanzen,

die Nervenzellen stark erregen, lösen einen Status epi-lepticus aus, auf den in manchen Tiermodellen chroni-sche Anfälle folgen. Neurogenese wird in den verschie-denen Tiermodellen für Epilepsie jedoch unterschied-lich beeinflusst. Im Allgemeinen ist die Teilungsaktivitätin der SGZ nach elektrisch ausgelösten, akuten Anfällenund nach einem Status epilepticus erhöht [12-15]. Da-bei differenziert ein grosser Teil der proliferierenden Zel-len zu Neuronen.

Experimentell ausgelöste, akute Anfälle haben abernur wenig gemeinsam mit chronischen Anfällen von

Abbildungen:

A) Schematische Darstellung der zelltypspezifischen Marker,

die während verschiedener Phasen der Entwicklung von

Zellen der SGZ exprimiert werden. Nach der letzten Teilung

beginnt die neuronale Differenzierung, die bei Mausneuro-

nen etwa zwei bis drei Wochen dauert.

B und C)

Beispiele von Doppel-Immunofluoreszenz-Färbungen für

PCNA (blau) und GFAP (grün) respektive DCX (rot). PCNA

markiert den Kern von Zellen, die sich teilen; GFAP markiert

Stammzellen und Astrozyten, und DCX Vorläuferzellen und

unreife Körnerzellen. Anhand deren Morphologie erkennt

man folglich in B die PCNA/GFAP-positiven Stammzellen

und in C die PCNA/DCX-positiven proliferierenden, neuro-

nalen Vorläuferzellen. Entlang der weissen Linien sind die

Zellen dreidimensional dargestellt.

D) Übersicht der Verteilung von PCNA-positiven Zellkernen

(Pfeile) in der SGZ einer Kontrollmaus. Nach der Teilung

wird PCNA nur wenige Tage im Zellkern exprimiert und

deshalb sind nur die proliferierenden Zellen dunkel ange-

färbt.

E) Verteilung der DCX-positiven Zellen im Gyrus dentatus. Im

Gegensatz zu PCNA zeigt die Färbung den Zellkörper und

die Dendriten (Pfeilköpfe) von Körnerzellen während ihrer

Reifung. Da DCX im Gegensatz zu PCNA während der drei

Wochen neuronaler Reifezeit in den Zellen erhalten bleibt,

ist die Anzahl der abgefärbten Zellen in E wesentlich

grösser als in D. Balken: B, C, 20 µm; D-E, 0,1 mm.

Marker adulter Neuronen (Abbildung A). Diese Proteinekönnen gleichzeitig mit Antikörpern markiert werden,an die unterschiedliche Flurochrome gebunden sind.Auf diese Art wird detektiert, ob eine Zelle, die sich in

der SGZ teilt, PCNA-positiv, DCX- oder GFAP-positiv ist,ob sie sich also zu einem Neuron (DCX) oder einemAstrozyten (GFAP) entwickelt (Abbildung B-C).


Box 2: BrdU; die Visualisierung junger Neurone zu unterschiedlichen Zeitpunkten

Bevor sich eine Zelle teilen kann, verdoppelt sie ihrErbgut, das heisst ihre DNS wird vor der Teilungsphaserepliziert. Als erste Markierungsmethode der Zelltei-lung wurden daher radioaktiv markierte DNS-Baustei-ne (Basen) verwendet, welche bei der Replikation indie neu entstehende Doppelhelix eingebaut werden,solange sie in ausreichender Konzentration im Orga-nismus vorhanden sind. Zu einem späteren Zeitpunktkann die Verteilung von Zellen, die radioaktive Baseninkorporiert haben, histologisch untersucht werden.Diese Methode ist aber aufwändig und nicht beson-ders sensitiv. Heute wird eine prinzipiell ähnliche abereinfachere Methode angewendet: eine mit Brom ver-sehene Base, Bromo-deoxy-Uridin (BrdU), wird dem le-benden Tier verabreicht. Alle Zellen, die sich kurz nachdiesem Zeitpunkt teilen, inkorporieren BrdU, und dadie DNS sehr stabil ist, bleibt BrdU in den Tochterzellenüber längere Zeit nachweisbar. Wird das Gewebe zu ei-nem späteren Zeitpunkt untersucht, können die BrdU-positiven Zellen immunhistochemisch nachgewiesenwerden (Abbildung A).

Das Besondere an dieser Methode ist, dass nur einekleine Zellpopulation durch BrdU markiert wird und

dass diese Zellen später zu einem gewählten Zeitpunktwieder gefunden und untersucht werden können. Da-mit können drei Parameter bestimmt werden: 1) DieProliferationsrate; wenn das Gewebe einige Stundennach der BrdU-Verabreichung untersucht wird, sinddie BrdU-positiven Tochterzellen noch nicht differen-ziert. Die Zahl dieser Zellen gibt aber einen Hinweisüber die Kinetik der Zellteilung (Proliferationsrate). 2)Die Differenzierung von Tochterzellen: einige Wochennach der BrdU-Verabreichung sind die Tochterzellendifferenziert. Mit spezifischen Markern kann dann de-tektiert werden, welcher Zelltyp am Tag der BrdU-Ver-abreichung gebildet worden war (Abbildung C, D). ImGehirn sind dies entweder Neuronen oder Gliazellen(Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia). 3) DasSchicksal der neugeborenen Zellen kann unter patho-logischen Umständen, zum Beispiel im epileptischenGewebe, verändert sein. Der Vergleich von gesundemund krankem Gewebe zeigt, ob die Differenzierungoder das Überleben der Zellen, die am Tag der BrdU-Verabreichung geboren worden sind, durch die Krank-heit beeinflusst wurden (Abbildung A, B). Mit dieserMethode wurde nachgewiesen, dass die Körnerzelldis-persion in der experimentellen TLE die Neurogenesestark beeinträchtigt (siehe Abbildungen ).

Abbildungen:

A) BrdU-markierte Zellen (Pfeile) in der SGZ einer Kontroll-

maus. BrdU wurde einen Tag zuvor verabreicht und mar-

kiert die Zellen, die sich zu diesem Zeitpunkt teilten.

B) Erhöhte Zellproliferation im intakten Hippokampus 7 Tage

nach Status epilepticus, gezeigt durch die grössere Zahl von

BrdU-positiven Zellen gegenüber Kontrolle.

C und D)

Dreifach-Immunfluoreszenz-Färbung von BrdU (rot),

GFAP (grün; Marker für Astrozyten) und NeuN (blau;

Marker für reife Neuronen) im Gyrus dentatus einer mit

Kainat injizierten Maus. BrdU wurde 4 Wochen vor der

Analyse des Gewebes verabreicht, sodass nur differenzierte

Zellen untersucht werden konnten. Die dreidimensionale

Darstellung (entlang der weissen Linien) zeigt auf der Seite

der Läsion (Bild C), dass die BrdU-Zellen zu Astrozyten ge-

worden sind (Pfeilköpfe). Die gleiche Färbung in der kon-

tralateralen, unbehandelten Seite zeigt, dass viele BrdU-

positive Zellen zu Neuronen differenziert haben (Pfeilkopf).

Balken: A, B, 0,1 mm; C, D, 20 µm.


Epilepsie. Untersuchungen von TLE-Modellen in der Rat-te zeigen, dass chronische Anfälle zwar die Neurogene-se im Hippokampus stimulieren, erstaunlicherweiseaber ein Teil der jungen Neuronen nicht regulär in dieKörnerzellschicht (Abbildung 1) migrieren, sondern inden Hilus des Gyrus dentatus abwandern. Diese neu ge-bildeten Körnerzellen werden in der Folge in falscheneuronale Netzwerke integriert [16, 17]. Diese falschgebauten Schaltkreise erhöhen, der aktuellen Hypothe-se zufolge, die Erregbarkeit des Gyrus dentatus und desHippokampus und begünstigen somit die epileptischeAktivität des Hippokampus. Die erhöhte Stimulationzur Zellteilung während der Epilepsie kann somit ver-heerende Auswirkungen auf die Entwicklung des epi-leptischen Fokus haben. Zusätzlich zeigen diese Be-obachtungen, dass adulte Stammzellen nicht in jederKrankheit fehlende Zellen ersetzen, sondern dass siesich in gewissen Fällen an der Entwicklung einer Krank-

heit sogar beteiligen können. In einem anderen Maus-Modell für TLE-HS wurde je-

doch gezeigt, dass die Neurogenese infolge der Körner-zelldispersion stark unterdrückt wird. In diesem Modellwird durch lokale Applikation eines Nervengifts, des sogenannten Kainats, eine kleine Läsion unilateral im Hip-pokampus erwachsener Mäuse gesetzt (siehe Fritschy,Epileptologie 2004; 21: 21-28). Diese Injektion löst eineDegenerationskaskade aus, und nach 2 bis 3 Wochenentwickeln die Mäuse spontane, fokale Anfälle. Die auf-fälligsten morphologischen Veränderungen des Kainat-Modells sind (1) der Zellverlust im CA1-Bereich des Hip-pokampus, (2) der Verlust inhibitorischer Interneuroneim Hilus und (3) die Dispersion der Körnerzellen im Gy-rus dentatus [18, 19] (Abbildung 2). Damit spiegelt die-ses Modell drei wichtige Merkmale der TLE-HS widerund ist von besonderer Bedeutung für die Erforschungder Neurogenese.

Abbildung 2: Zusammenhang zwischen Körnerzelldispersion

und Zellproliferation im Maus-Kainat-Modell der TLE.

A) Fotografie des Hippokampus einer chronisch epileptischen

Maus (Nissl-Färbung). Im Vergleich zum normalen Hippo-

kampus (siehe Abbildung 1) sind die meisten Neuronen in

CA1 abgestorben und die Körnerzellen im GD sind infolge

ihrer Dispersion viel weniger dicht gepackt.

B) Markierung von proliferierenden Zellen mit BrdU nach dem

Beginn der Körnerzelldispersion. Nur vereinzelte BrdU-posi-

tive Zellkerne sind im Gyrus dentatus sichtbar (Pfeile) und

viele von ihnen sind nicht in der SGZ lokalisiert.

C1-C2 und D1-D2) Zwei Beispiele von Schnittpaaren mit einer

unvollständigen beziehungsweise fehlenden Körnerzelldi-

spersion (C1, D1: Nissl-Färbung; C2, D2, Färbung für BrdU).

Während in der intakten SGZ viele BrdU-positive Zellkerne

sichtbar sind (Pfeile), fehlen sie vollkommen in Bereichen

mit ausgeprägter Körnerzelldispersion. Balken: 0,1 mm.


Akut löst die Kainatinjektion einen nichtkonvulsivenStatus epilepticus aus. Wie in andern Epilepsiemodellenist die Zellproliferation auf beiden Seiten des Gehirnswährend 3 bis 7 Tagen stark erhöht, wie die Quantifizie-rung von BrdU-markierten Zellen durch Kralic et al. [20]zeigte (siehe Box 2). Die neu gebildeten Zellen erfahrenaber in jeder Hirnhälfte ein unterschiedliches Schicksal.Im gesunden Hippokampus differenzieren sie zu Neuro-nen, während im läsionierten Hippokampus vor allemAstrozyten entstehen (Astrogliose). Ferner ist die Zell-proliferation im läsionierten Hippokampus nur kurzle-big, denn 7 bis 10 Tage nach Injektion von Kainat wer-den keine BrdU-positiven Zellen mehr gefunden. Kon-kret bedeutet dies, dass Neurogenese durch den Statusepilepticus zwar stimuliert ist, dass sie aber auf der inji-zierten Seite infolge der Läsion verhindert wird. Auch inspäteren Phasen, wenn die Mäuse chronisch epileptischwerden, sind Zellproliferation und Neurogenese im lä-sionierten Hippokampus nicht mehr nachweisbar [20].Der Rückgang von sich teilenden Zellen findet in densel-ben Regionen des Gyrus dentatus statt wie die Körner-zelldispersion (Abbildung 2). Dies lässt vermuten, dassdie Fähigkeit zur Neurogenese in der SGZ als Folge derDispersion verloren geht.

Zusammengefasst gibt es im Tiermodell viele Hin-weise darauf, dass epileptische Anfälle die Neurogenese

stimulieren. Ein Teil der neugebildeten Zellen wird ver-mutlich in falsche Netzwerke integriert, was die Epilep-togenese begünstigen könnte. Diese Neurogenese fin-det aber nur statt, solange die SGZ im Gyrus dentatusnicht beeinträchtigt ist.

Die Körnerzelldispersion behindert die Neurogenese

Da die Epilepsie in der Maus durch Injektion einertoxischen Substanz, des Kainats, ausgelöst wird, ist dieUrsache der Krankheit ganz anders als beim Menschen.Es wäre also durchaus vorstellbar, dass die Zellprolifera-tion und die Neurogenese in der SGZ verschwinden,weil Vorläuferzellen durch Kainat zerstört werden. Umdiese Möglichkeit auszuschliessen und die vermuteteRolle der Körnerzelldispersion bei der Suppression derNeurogenese im epileptischen Hippokampus besser zuverstehen, wurde das Schicksal von Zellen untersucht,welche sich kurz vor der Kainatinjektion geteilt hatten[21]. Zu diesem Zweck wurden Mäuse zuerst drei Tagemit BrdU behandelt, welches eine Population von proli-ferierenden Zellen in der SGZ markierte. Einen Tag spä-ter wurden Kainat intrahippokampal injiziert und dieHippokampi der Mäuse an verschiedenen Tagen nach

Abbildung 3: Proliferation von BrdU-markierten Zellen indu-

ziert durch Kainat-induzierten Status epilepticus. In diesem

Experiment wurden Mäuse zuerst mit BrdU behandelt, um

proliferierende Zellen in der SGZ zu markieren. Ein Tag danach

wurden sie im rechten Hippokampus mit physiologischer

Kochsalzlösung (Kontrolle) respektive mit Kainat (KA) inji-

ziert. KA löste einen Status epilepticus aus und stimulierte

damit beidseitig die Zellproliferation in der SGZ.

A-B) Verteilung von BrdU-positiven Zellen in der SGZ sieben

Tage nach der Injektion physiologischer Kochsalzlösung.

Die BrdU-Markierung zeigt ähnliche Zahlen von Zellkernen in

beiden Seiten des Gehirns (kontralateral: unbehandelte Seite;

ipsilateral: mit Kainat behandelte Seite).

C-D) Erhöhte Zahl von BrdU-markierten Zellen 7 Tage nach

Kainatsäureinjektion. Die Erhöhung gegenüber der Kontrolle

zeigt, dass die Kainatsäureinjektion die weitere Proliferation

von BrdU-markierten Zellen stimulierte. Da der gleiche Effekt

auf beiden Hirnseiten zu sehen ist, schliesst man daraus, dass

Kainat nicht toxisch auf Vorläuferzellen wirkt.

Balken: 0,1 mm.


der Injektion untersucht. Überraschenderweise fandman einen Tag nach der Kainatinjektion die gleiche An-zahl BrdU-positiver Zellen im injizierten wie im kon-tralateralen Hippokampus, der als negative Kontrollediente. Zu späteren Zeitpunkten nahm die Anzahl BrdU-Zellen auf beiden Seiten in gleichem Masse vorüberge-hend zu, was zeigt, dass Kainat die Vorläuferzellen nichtabtötet, sondern zur Proliferation stimuliert (Abbildung3). Eine genaue Charakterisierung der neugeborenenZellen 7 und 14 Tage nach der Kainat-Läsion zeigte, dassdie Zellen, die sich vor der Kainatinjektion geteilt hat-ten, mehrheitlich zu Neuronen ausdifferenzierten. DieLäsion hatte also keinen Einfluss auf das Schicksal vonZellen, die eine neuronale Differenzierung bereits be-gonnen hatten. Im Gegensatz dazu war es für Zellen,die sich nach der Kainatinjektion teilten, unmöglich, zuNeuronen auszuwachsen. Basierend auf dem aktuellenStand des Wissens geht man davon aus, dass die Neuro-genese aufgrund struktureller Veränderungen in derSGZ verhindert wird [21]. Diese Veränderungen beinhal-ten sowohl die Dispersion der Körnerzellschicht alsauch den Verlust inhibitorischer Zellen im Hilus. Diekorrekte Anordnung der Körnerzellen ist wichtig für dieInteraktion zwischen Stamm- und Vorläuferzellen undfür deren Migration, während die Interneuronen des Hi-lus den für die Reifung essentiellen Botenstoff GABA lie-fern [22]. Im Mausmodel für TLE-HS sind diese Signal-wege ausgeschaltet und die Neurogenese wohl deshalbverunmöglicht.

Schlussfolgerungen

Erkenntnisse aus Tiermodellen dürfen nur mit Vor-behalten auf die menschliche Krankheit übertragenwerden. Trotzdem können wir aufgrund unserer Arbei-ten schliessen, dass die Hemmung der Neurogenesenicht auf die Toxizität von Kainat zurückzuführen ist,sondern vielmehr auf eine Beeinträchtigung der struk-turellen Integrität der SGZ. Neurogenese kann also nurdurch epileptische Anfälle stimuliert werden, solangedie SGZ intakt ist. Bei Patienten mit TLE-HS ist es jedochwahrscheinlich, dass die Neurogenese ebenfalls beein-trächtigt ist, insbesondere in Fällen mit einer ausge-prägten Körnerzelldispersion. Dies sollte in weiterenStudien an menschlichem Hirngewebe eingehend un-tersucht werden.

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Korrespondenzadresse:Prof. Jean-Marc FritschyInstitut für Pharmakologie und ToxikologieUniversität ZürichWinterthurerstrasse 190CH 8057 ZürichTel. 0041 44 41 635 5926Fax 0041 44 41 635 [email protected]

Epileptologie 2006 187GABAA Receptors in Human Temporal Lobe Epilepsy | Fabienne Loup

Summary

Temporal lobe epilepsy (TLE) associated with hippo-campal sclerosis (HS) is a form of focal epilepsy, which isparticularly resistant to medical treatment. It is, how-ever, established that patients with TLE and HS respondfavorably to surgery. Accumulating evidence indicatesthat TLE is associated with impairment in synaptic sig-naling via GABA (γ-aminobutyric acid), the main inhibi-tory neurotransmitter in the brain. GABAA receptors,which mediate the fast synaptic inhibitory action of GABA, are also targets for several medications used intreating seizures, including benzodiazepines or barbitu-rates. Nineteen genes have been identified coding fordistinct subunits, which assemble into a functional GABAA receptor composed of a combination of five ofthese subunits. This heterogeneity is reflected in themultitude of structurally distinct GABAA receptor sub-types expressed in various brain regions.

A comparative analysis based on immunohistoche-mical techniques revealed significant changes in thedistribution and expression of three major GABAA re-ceptor subtypes in hippocampal tissue removed duringsurgery from TLE patients with HS versus tissue fromautopsy controls. In TLE with HS, which is characterizedby neuronal loss and gliosis in the hippocampus, we found first that, although GABAA receptor subunitstaining was decreased in areas of extensive cell death,surviving neurons of the dentate gyrus had moreGABAA receptors, in particular the α2-subtype. Second,we observed changes in numbers and morphology ofinterneurons expressing the α1-subtype. These results,demonstrating marked reorganization of specificGABAA receptor subtypes in surviving hippocampalneurons, provide new insights into the role of inhibitorymechanisms in the pathophysiology of focal epilepsy.

Epileptologie 2006; 23: 187 – 194

Key words: human, temporal lobe epilepsy, GABA, hip-pocampus, dentate gyrus, interneurons

GABAA-Rezeptoren bei Patienten mit Temporal-lappenepilepsie

Temporallappenepilepsie (TLE), die mit einer Hippo-kampussklerose (HS) einhergeht, ist eine besonderspharmakotherapieresistente Art der fokalen Epilepsie,in der auch pharmakologisch ausgefeilte Kombinati-onstherapien bei vielen Patienten keine befriedigendeAnfallskontrolle ermöglichen. Erfreulicherweise spre-chen Patienten mit TLE und HS in der Regel jedoch sehrgut auf epilepsiechirurgische Eingriffe an. TLE scheintmit einer Störung der synaptischen Übertragung mit-tels GABA (γ-Aminobuttersäure), dem wichtigsten inhi-bitorischen Neurotransmitter im Gehirn, im Zusam-menhang zu stehen. Die GABAA-Rezeptoren vermittelndie schnelle synaptische inhibitorische Wirkung vonGABA und sind zugleich Zielstrukturen von verschiede-nen Pharmaka, die zur Therapie epileptischer Anfälleeingesetzt werden, wie unter anderem Benzodiazepineund Barbiturate. GABAA-Rezeptoren werden aus einerKombination von fünf Untereinheiten aufgebaut, ko-diert von neunzehn Genen. Diese Heterogenität erklärtdie Vielfalt von GABAA-Rezeptor-Subtypen mit unter-schiedlichsten Strukturen und Funktionen in den ver-schiedenen Hirnarealen.

Wir konnten durch eine vergleichende immunhisto-chemische Analyse im resezierten Hippokampus vonPatienten mit TLE und HS signifikante Veränderungender Verteilung und Expression von drei wichtigenGABAA-Rezeptor-Subtypen gegenüber Autopsiekon-trollgewebe erkennen. Das Hippokampusgewebe derPatienten mit HS, das einen ausgeprägten Nervenzell-verlust und eine Gliose aufwies, zeigte erstens, trotz ei-ner verminderten Färbungsintensität der GABAA-Rezep-tor-Untereinheiten in den Regionen mit Nervenzellver-lust, eine höhere Dichte an GABAA-Rezeptoren in derKörnerzellschicht des Gyrus dentatus, insbesonderevom α2-Subtyp. Zweitens beobachteten wir Unter-schiede in der Anzahl und Morphologie der Interneuro-nen immunreaktiv für den α1-Subtyp. Unsere Resultate,die eine ausgeprägte Reorganisation von spezifischenGABAA-Rezeptor-Subtypen in den überlebenden Neuro-nen des Hippokampus aufzeigen, bieten neue Erkennt-nisse zur Rolle von inhibitorischen Mechanismen in derPathophysiologie fokaler Epilepsie.

Schlüsselwörter: Menschlich, Temporallappenepilepsie,GABA, Hippokampus, Gyrus dentatus, Interneuronen

GABAA Receptors in Human Temporal Lobe Epilepsy

Fabienne Loup, Schweizerisches Epilepsie-Zentrum, Zürich

188 Epileptologie 2006 GABAA Receptors in Human Temporal Lobe Epilepsy | Fabienne Loup

Les récepteurs GABAA dans l’épilepsie du lobetemporal chez l’homme

Parmi les différentes formes d’épilepsie focale, l’épi-lepsie du lobe temporal (ELT) associée à une sclérose del’hippocampe (SH) est une des plus résistantes au trai-tement pharmacologique. Les patients souffrant de cetype d’épilepsie répondent cependant favorablement àune intervention chirurgicale dans la majorité des cas.Plusieurs études ont montré que l’ELT s’accompagned’un dysfonctionnement de la transmission synaptiquepar l’intermédiare du GABA (acide γ-aminobutyrique), leneurotransmetteur inhibiteur principal du cerveau. Lesrécepteurs GABAA qui transmettent l’action inhibitricesynaptique rapide du GABA sont aussi la cible de plu-sieurs médicaments utilisés lors du traitement des cri-ses épileptiques, notamment les benzodiazepines et lesbarbituriques. Ce récepteur est composé d’une combi-naison de cinq sous-unités codées par une vingtaine degènes. Cette hétérogénéité est reflétée par la multitudede sous-types du récepteur GABAA possédant des struc-tures et des fonctions diverses dans les differentes ré-gions du cerveau.

En comparant par marquage immunohistochimiquedes pièces de résection de patients souffrant d’ELT asso-ciée à une SH avec des pièces d’autopsie contrôle, nousavons observé, au sein de l’hippocampe, des change-ments importants dans la distribution et l’expression detrois sous-types majeurs du récepteur GABAA. Chez lespatients atteints d’une SH qui est constituée par uneperte neuronale sélective associée à une gliose de l’hip-pocampe, il a été constaté que, si une diminution desdifférentes sous-unités du récepteur GABAA est bien ob-servée dans les régions qui subissent une perte cellulai-re, les neurones en grain du gyrus denté qui surviventpossèdent un nombre plus élevé de récepteurs GABAA,en particulier du sous-type α2. Nous avons aussi obser-vé des altérations dans le nombre et la morphologie desinterneurones qui expriment le sous-type α1. Nos résul-tats, montrant clairement une réorganisation de cer-tains sous-types du récepteur GABAA dans les neuronesqui survivent au sein de l’hippocampe, contribuent àapprofondir nos connaissances du rôle des méchanis-mes inhibiteurs dans la pathophysiologie de l’épilepsiefocale.

Mots clés : humain, épilepsie du lobe temporal, GABA,hippocampe, gyrus denté, interneurones

Introduction

Epilepsy is one of the most prevalent neurologicaldisorders, afflicting approximately one percent of theworld population – about 50’000 people in Switzerland.This condition is characterized by an enduring predispo-sition to generate epileptic seizures and the occurrenceof at least one epileptic seizure [1]. Among the many types of epilepsy, the most common in adults is tempo-ral lobe epilepsy (TLE). This form of epilepsy frequentlyinvolves the hippocampus, a brain area important forprocessing memory and emotions (Figure 1A). The asso-ciated pathological alterations are referred to as hippo-campal sclerosis (HS). TLE with HS is particularly refrac-tory to treatment with available antiepileptic medica-tion, but fortunately in recent years it has been recog-nized that surgical treatment provides a high successrate of seizure freedom [2, 3]. The examination of braintissue, which had to be excised during surgery, providesa unique opportunity to study the changes caused byrepeated seizures and to probe the mechanisms under-lying the generation and maintenance of epilepsy. Ulti-mately, this approach will afford new treatments thatoffer lasting relief from seizures.

In this brief overview, I report on an investigation inwhich we analyzed the changes in neurotransmitter re-ceptors mediating inhibition in hippocampal tissue re-moved at surgery from patients with medically intracta-ble TLE [4]. The study was performed at the Institute ofPharmacology and Toxicology, University of Zurich, inthe laboratory of Prof. J.M. Fritschy and conducted inclose collaboration with Profs. H.G. Wieser and Y. Yone-kawa of the Departments of Neurology and Neurosur-gery, respectively, at the University Hospital Zurich.

Temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis

The symptomatic focal epilepsies can be divided in-to three categories: 1) those associated with HS, 2) thoseassociated with specific lesions such as tumors, scars,vascular malformations, and dysplasias, and 3) those ofunknown etiology [5]. First described in 1825 [6], HS isthe most common structural alteration in epilepsy andis characterized by neuronal cell loss and gliosis thatselectively affect different regions of the hippocampus(Figure 1B and 1C). At the macroscopic level, the neuro-nal cell loss results in hippocampal atrophy, which,when severe, can be seen with high resolution magne-tic resonance imaging (MRI). At the microscopic level,pathological analysis reveals that neuronal cell loss isparticularly extensive in the CA1 area and less severe inthe CA3 area and in the hilus of the dentate gyrus (end-folium) [7]. Moreover, there is a relative preservation ofCA2 pyramidal cells and of the granule cells of the den-tate gyrus. Another feature of HS encountered in appro-ximately 50% of TLE patients is granule cell dispersion


defined as a widening of the granule cell layer (see Figure 3, first and third columns).

GABAergic synaptic neurotransmission

Epileptic seizures are manifestations of synchro-nized waves of uncontrolled but transient electrical ac-tivity in populations of neurons in the brain. Neuronscommunicate with each other at specialized contactpoints termed synapses by releasing neurotransmittersthat bind to receptors located on the surface of the re-ceiving neuron. Depending on the neurotransmitter,the type of receptor, and the prevailing ionic gradients,the receiving neuron is either excited or inhibited. In thehealthy brain, a delicate balance between excitationand inhibition is maintained that ensures the efficientfunctioning of neuronal networks. Disease processesthat tip the scales in favor of excitation result in agita-tion or even seizures, while excessive inhibition of largenumbers of neurons results in sedation. Accordingly,many antiepileptic drugs act by promoting inhibition inthe brain.

In the hippocampus and the cerebral cortex, thereare two main types of nerve cells, the pyramidal cellsand the interneurons. The pyramidal cells represent ap-proximately 80% of all cortical neurons, are excitatory,and use glutamate as their neurotransmitter. The gra-nule cells of the dentate gyrus, which provide an impor-tant input to the hippocampus, are also excitatory andglutamatergic. In contrast, the interneurons, compri-sing the remaining 20% of neurons, are inhibitory andrelease γ-aminobutyric acid (GABA). Even though GABA-ergic neurons are relatively few in number, they oftenexert control over hundreds of pyramidal cells viastrongly divergent and particularly efficacious synapticconnections, and can thereby synchronize activity ofneuronal populations.

Fast synaptic inhibition is mediated primarily by theGABAA class of receptors, which gate the flow of chlo-ride ions across the neuronal membrane. GABAA recep-tors belong to the family of ligand-gated ion channelsand form heteromeric complexes composed of five sub-units. A multitude of subunit variants encoded by atleast 19 genes in the mammalian central nervous sys-tem have been classified into several families (for exam-ple α1-6, β1-3, γ1-3) [8]. Different subunits from thesefamilies assemble to form functionally and pharma-cologically distinct receptor subtypes, most of which in-clude at least one of each of the α, β and γ subunits [9,10]. It has been shown that the α-subunit variants areuseful markers for the identification of specific sub-types, while the β- and γ-subunits are ubiquitous beingpresent in most receptor subtypes. Furthermore, in ani-mal studies these distinct receptor subtypes were shown to be preferentially expressed in specific regionsand neuronal populations [11, 12]. Previous to our study, limited data were available in the human on the

Figure 1: (A) A coronal section of a brain MRI scan showing

the position of the hippocampal formation in the mesial part

of the temporal lobe (box), which includes the dentate gyrus,

the hippocampus proper (Ammon’s horn), the subiculum, and

the entorhinal cortex. (B, C) Coronal sections of human hippo-

campal tissue stained with cresyl violet to demonstrate the

pattern of neuronal cell loss seen in TLE with HS (C) as com-

pared to a control (B). (B) Normal distribution of neuronal cell

bodies in the dentate gyrus and the hippocampus proper,

which is divided into three areas and labeled CA1, CA2, and

CA3. (C) Marked hippocampal atrophy due to prominent cell

loss in CA1, CA3, and the hilus of the dentate gyrus. CA2 pyra-

midal cells and dentate granule cells are relatively well pre-

served. Granule cell dispersion, although present, is difficult

to see at this low-power magnification. Scale bar, 1 mm. (A)

Courtesy of PD Dr. H.J. Huppertz; (B) Modified from Loup et al.

[4], with permission of the Society for Neuroscience.


differential expression of GABAA receptor subtypes innormal or disease states because of methodological li-mitations. Thus, PET studies using flumazenil, an anta-gonist at the benzodiazepine/GABAA receptor complex,although indispensable for tracking changes in livingsubjects, provide low spatial resolution of GABAA recep-tor distribution and do not allow the differentiationbetween distinct different subtypes.

GABAA receptors are of particular interest from themedical standpoint in view of their sensitivity to widelyused therapeutic agents, such as barbiturates and ben-zodiazepines. The latter drugs exert powerful antiepi-leptic, anxiolytic, sedative, and muscle-relaxant actionsby potentiating GABAA receptor function. An interest-ing direction in recent research has been the attributionof specific subtypes to each of these distinct actions,which will help in the development of more selectivemedications with less side effects [13]. Blocking GABAAreceptors pharmacologically promotes the generationof seizures in animals and in humans. These findings together with recent studies in animal models of TLEsuggest that impairment of GABAA receptor functioncontributes to epilepsy [14].

Methodology

For this study we used hippocampal tissue obtainedat surgery from patients with pharmacoresistant TLE.Prior to surgery, the patients were subjected to a com-prehensive assessment including EEG monitoring, neu-ropsychological testing and high resolution MRI withspecial protocols to localize and characterize the epilep-togenic foci. Based on the results of these tests, the pa-tients were classified into those with HS and thosewithout sclerosis. Patients from the HS group under-went selective amygdalohippocampectomy in whichafflicted parts of amygdala, hippocampal formation,and parahippocampal gyrus were resected [15]. The ori-gin of TLE in the non-HS patients was usually attributedto a tumor or a vascular malformation. In these patientsthe surgical procedure was adapted to the location andextent of the lesion. For comparison we used hippocam-pal tissue collected at autopsy from subjects who didnot have a history of neurological or psychiatric disor-der. All procedures were performed with the informedconsent of the patients or legal next of kin and were ap-proved by the Ethics Committee of the University Hos-pital Zurich in accordance with the Declaration of Hel-sinki.

The tissue samples obtained at surgery or autopsywere cut into 7 to 12 mm-thick blocks and comprisedthe anterior and mid levels of the hippocampal forma-tion. They were processed in the laboratory to achieveoptimal tissue preservation and frozen. They were cut invery thin slices (thickness of 40 µm, that is 40 x 1/1000of a 1 mm) perpendicular to the antero-posterior axis ofthe hippocampal formation, collected in a buffer solu-

tion and stored at -20°C. This procedure allowed theprocessing in parallel of 10 to 12 different specimens in one single session, thus minimizing experimental variability.

In a first step we then used a technique called im-munoperoxidase staining to visualize the differentGABAA receptor subunits in human brain tissue usinglight microscopy. This method is based on the specificand selective binding of a high-affinity antibody withthe subunit, which acts as the antigen. An amplificationprocedure followed by an enzymatic reaction catalyzedby peroxidase then leads to the staining of the subunit.We used several specific antibodies directed against themost abundant GABAA receptor subunits: the subunitsα1, α2, α3, β2/3 and γ2. To improve the signal-to-noiseratio of the immunhistochemical staining, an antigen-retrieval method based on microwave irradiation wasadapted for human brain tissue [16]. Finally adjacentseries of sections were stained with cresyl violet for his-topathological examination. The numbers of cells werecounted to assess objectively the degree of neuronal

Figure 2: Differential distribution of three major GABAAreceptor subtypes in the hippocampus from a control (left

column) and a TLE patient with HS (right column). The color-

coding indicates optical density of staining using a normalized

scale with the strongest signal in white and no signal (back-

ground) in dark blue. In both specimens, adjacent sections

were stained for the subunits α1, α2 and α3. In the control,

the α-subunit variants demonstrate distinct patterns of im-

munoreactivity. In TLE with HS, staining is decreased in areas

of prominent cell loss (CA1, CA3 and hilus of the dentate

gyrus), whereas staining is increased in the dentate gyrus.

Scale bar, 2 mm. Modified from Loup et al. [4], with per-

mission of the Society for Neuroscience.


loss in TLE specimens with HS. In addition, the intensityof staining for each subunit in the CA2 area and dentategyrus was quantified using a computer program for op-tical density measurements.

Differential distribution of GABAA receptor sub-types: a comparison between control tissue andTLE specimens with HS

To obtain an initial overview, the subunits α1, α2and α3, which form distinct GABAA receptor subtypes,were visualized at low-power magnification in the nor-mal human hippocampus as illustrated in the color-co-ded images (Figure 2, left column). Differences in stain-ing intensity for each subunit were assessed using anormalized color scale revealing that the α-subunit va-riants showed distinct patterns of distribution. Thuswhile all three α-subunits are present in CA1 pyramidal

cells, they are differentially expressed in CA2 pyramidalcells, and only the α2-subunit was detected in CA3 py-ramidal cells.

The distribution of the GABAA receptor subunits wasthen analyzed in hippocampal specimens from TLE pa-tients with HS and from TLE patients without HS. Whilethe cytoarchitecture and the staining pattern forGABAA receptor subunits were largely similar in the au-topsy controls and the TLE specimens without HS, pro-minent changes were observed in TLE specimens withHS (Figure 2, right column). Thus two main alterationsin GABAA receptor subunit expression were observed.First, areas of prominent cell loss, such as CA1, CA3, andthe hilus of the dentate gyrus showed marked decrea-ses in GABAA receptor staining for all subunits. Similarchanges have been reported in other studies [17-19].This finding is not unexpected. Where there are no morecells, there are also no more receptors. What was how-ever unexpected was a second observation in our work,

Figure 3: Upregulation of the GABAA receptor α2-subunit in

the dentate gyrus of seven TLE specimens with HS in compari-

son to a control specimen. Overviews of the hippocampus are

shown in the color-coded images. Adjacent sections stained

with cresyl violet are represented in black and white at higher

magnification, with the upper blade of the dentate gyrus

depicted to illustrate granule cell density. In control hippo-

campus (top left panel), granule cells are tightly packed form-

ing a compact layer. In HS specimens with moderate granule

cell loss, staining intensity in the dentate gyrus is higher than

in controls. In HS specimens with severe granule cell loss, the

apparent intensity is similar to that in controls. Scale bars,

cresyl violet 0.5 mm, α2-subunit 2 mm. Modified from Loup et

al. [4], with permission of the Society for Neuroscience.


namely that areas of relative cell loss such as the den-tate gyrus exhibited an increase in GABAA receptor sub-unit staining.

Upregulation of GABAA receptor subtypes in thedentate gyrus of TLE specimens with HS

We further analyzed the relationship between theloss of dentate granule cells and the changes in subunitexpression in each of the TLE specimens with HS. Wefirst counted the granule cells and found on average amore than 50% loss. As illustrated in Figure 3 for onecontrol and seven patients, there was not only variabili-ty in granule cell loss, but also in the degree of granulecell dispersion (Figure 3, first and third columns). Wethen compared the amount of granule cell loss with theintensity of staining for the different GABAA receptorsubunits in the dentate gyrus. At low-power magnifica-tion, the dentate gyrus displayed prominent staining,standing out against the relatively weak staining in therest of the hippocampus (Figure 2, right column, and Fi-gure 3, second and fourth columns). Because stainingappeared conserved or augmented when compared tocontrol specimens despite a more than 50% loss in gra-nule cells (Figure 3), we concluded that there were moreGABAA receptors on the surviving granule cells in TLEspecimens with HS than in controls. Of all subunits, theα2 exhibited the largest increase in expression as illus-trated in Figure 2 and Figure 3.

To show that there were more receptors on the sur-viving granule cells, we used immunofluorescencestaining, which is based on the detection of the dif-ferent subunits by linking them to a fluorescent dye.When combined with confocal laser scanning microsco-py, this technique allows the precise localization of the

receptor subunit examined at a much higher resolutionthan with light microscopy, as illustrated in Figure 4 forthe α1-subunit. This approach demonstrated that survi-ving granule cells express more GABAA receptors. At thesubcellular level, individual granule cells were outlinedby intense staining along the surface of the cell bodies(Figure 4B) in contrast to the discrete staining observedin the control (Figure 4A). In conclusion, the augmentedstaining in the dentate gyrus indicates an upregulationof GABAA receptors in surviving granule cells of TLE pa-tients with HS, despite extensive granule cell loss. Simi-lar results have been obtained in several animal modelsof TLE [20-23] and our findings have been confirmed ina recent human study [19].

What are the implications of these observations?Receptor upregulation has been proposed to resultfrom hyperactivity at GABAergic synapses onto the sur-viving dentate granule cells, suggesting the presence ofcompensatory mechanisms in response to seizures.Thus the surviving neurons appear to cope with the re-peated waves of excitation by increasing the number ofGABAA receptors on these neurons, thereby enhancingtheir sensitivity to inhibitory neurotransmitter signals.

Changes in interneurons immunoreactive for theα1-containing GABAA receptors

Our analysis of α1-subunit staining in the normalhippocampus revealed that in addition to expression inpyramidal cells, the α1-subunit is also present in nume-rous hippocampal interneurons, the cells that releaseGABA and control the activity of dentate granule cellsand pyramidal cells. Based on their size and location, se-veral types of interneurons could be distinguished in-cluding large and intensely stained multipolar cells lo-

Figure 4: Digital images obtained with immunofluorescence

staining and confocal laser scanning microscopy illustrating

the increase in GABAA receptor α1-subunit staining (white) in

the dentate gyrus in TLE with HS specimens (B) versus controls

(A). (A) In the control, discrete α1-subunit immunoreactivity

outlines the cell bodies of individual granule cells (arrow). (B)

In TLE with HS, the surviving granule cells are larger and

surrounded by intense staining along the surface of the cell

bodies (arrow). Scale bar, 10 µm. Modified from Loup et al. [4],

with permission of the Society for Neuroscience.


cated in the pyramidal cell layer. Figure 5A shows suchan interneuron superimposed on a dense network ofimmunoreactive dendrites originating from CA1 pyra-midal cells. The presence of inhibitory receptors on the-se interneurons indicates that they not only regulatethe activity of the excitatory cells but also that they arethemselves kept in check by neighboring interneurons.

In TLE specimens with HS, α1-subunit staining re-vealed a population of interneurons readily visible in allhippocampal areas but most conspicuous in CA1, be-cause of the absence of staining reflecting CA1 pyrami-dal cell degeneration (Figure 5B and 5C). We made twonovel observations with respect to these interneurons.The first was that a significant number of these cellshad died, while others had survived in only certain lay-ers of the hippocampal areas. Second, a proportion ofthe surviving interneurons, especially the large andmultipolar ones, displayed irregularly shaped cell bo-dies and dendrites that appeared tangled, nodulated,and increased in number (Figure 5B and 5C).

In summary, the severely altered dendritic morpho-logy of surviving α1-positive interneurons, which wasnot present in TLE specimens without HS or controls, in-dicates pronounced dendritic reorganization in TLE spe-cimens with HS. The layer-specific loss of a subpopula-tion of interneurons expressing the α1-subunit, whichhad not been reported before in human epileptic tissueor animal models of TLE, suggests that inhibitory driveis reduced at specific inputs on surviving pyramidalcells. Earlier studies of human TLE using other markersof GABAergic interneurons such as neuropeptide Y, so-matostatin, or calretinin also found loss or preservationof specific subclasses of interneurons [24-29]. The high-ly differentiated sensitivity to seizure-induced damage

underscores the functional and neurochemical specia-lization of hippocampal interneurons [30].

Conclusions

This brief review describes important alterations inGABAA receptors observed in hippocampal tissue fromTLE patients with HS. Our analysis reveals a complexand differential reorganization in surviving principalcells and interneurons involving the α1, α2 and α3-sub-types [4]. In a recent study, we further investigated thedistribution and expression of these subtypes in thetemporal neocortex of patients with TLE [31]. In con-trast to the data in the hippocampus, we found a down-regulation of α3-containing GABAA receptors in the su-perficial layers of the temporal neocortex, while therewere no changes in the α1 or α2-subtypes. Taken to-gether these results show a subtype-specific reorga-nization of GABAergic systems in both the hippocam-pus and the neocortex of TLE patients with HS. Our stu-dies are unique in that they allow direct insight into dis-eased tissue from patients with medically refractoryTLE, and thus circumvent the potential difficulties in-volved in the interpretation of data from animal modelsof this complex disorder. Furthermore, the identifica-tion of altered GABAA receptor subtypes in specific neuronal circuits should facilitate the development ofsubtype-selective drugs with an improved therapeuticprofile as compared to classical benzodiazepines.

Figure 5: Altered morphology of large multipolar interneurons

immunoreactive for the α1-subunit in the CA1 pyramidal cell

layer in TLE with HS. (A) In the autopsy control, the cell body

contours are smooth with few, long and straight dendrites. (B,

C) In HS specimens, the cell body exhibits an irregular shape

and dendrites appear tangled, and increased in number. At

higher magnification (C), dendritic nodulations are visible (ar-

rows). Note the absence of α1-subunit staining in neuropil re-

flecting severe pyramidal cell loss in CA1. Scale bar, A and B

50 µm, C 25 µm. Modified from Loup et al. [4], with per-

mission of the Society for Neuroscience.


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Address for correspondence:Dr. med. Fabienne LoupSchweizerisches Epilepsie-ZentrumBleulerstrasse 60CH 8008 ZürichTel. 0041 44 387 6111Fax 0041 44 387 [email protected]

Epileptologie 2006 195Functional Imaging in Different Epileptic Syndromes | Mary Kurian, Laurent Spinelli, Margitta Seeck, Christoph M. Michel

Summary

Epilepsy is diagnosed when persisting cerebral dys-function causes recurring epileptic seizures. Distinctionbetween different epileptic syndromes requires a com-prehensive clinical workup, including functional neuro-imaging techniques. The most established techniquesare single photon emission computer tomography(SPECT), mainly used to detect local blood flow changesduring ictal activity, and positron emission tomography(PET) that detects general or local disturbances in meta-bolism. More recently, simultaneous recording of EEGand functional MRI (fMRI) has become possible, allow-ing the detection of blood flow changes due to inter-ictal discharges with very high spatial resolution. An al-ternative approach to these haemodynamic and meta-bolic functional imaging procedures represents electricsource imaging (ESI) based on the recording of multi-channel electroencephalogram (EEG). Source recon-struction algorithms co-registered with the MRI of thepatient allows precise localization of the abnormal neu-ronal activity and to follow the propagation of this ac-tivity in the brain in real time. EEG recording with a large number of electrodes is now feasible in clinicalpractice. The role of the functional neuroimaging tech-niques (ESI, PET and SPECT, fMRI) for evaluation of thedifferent epileptic syndromes is reviewed in this paper.

Epileptologie 2006; 23: 195 – 203

Key words: Epilepsy syndromes, EEG, functional imaging

Funktionelle Bildgebung bei verschiedenen epileptischen Syndromen

Die Diagnose “Epilepsie” wird gegeben, wenn einepersistierende zerebrale Störung zu wiederholten An-fällen führt. Die Unterscheidung zwischen den ver-schiedenen Epilepsiesyndromen erfordert umfassendeklinische Untersuchungen, einschliesslich der funktio-nellen Bildgebung des Nervensystems. Die am längstenetablierten Techniken sind das SPECT (Single PhotonEmission Computer Tomography), häufig zur Messungvon lokalen Blutflussänderungen während iktaler Akti-vität herangezogen, sowie das PET (Positron Emission

Tomography), welches Veränderungen des fokalen odergeneralisierten zerebralen Metabolismus misst. Seitkurzem ist auch die gleichzeitige Messung von EEG undfunktionellem MRI (fMRI) möglich, was eine exzellenteLokalisation von diskreten Blutflussänderungen durchinteriktale Entladungen ermöglicht. Ergänzend zu die-sen hämodynamischen und metabolischen funktionel-len Bildgebungsverfahren ist die so genannte elektri-sche Quellenanalyse (Electric Source Imaging [ESI]),welche auf der Ableitung von Multikanal-Elektroenze-phalogrammen (EEG) basiert. Algorithmen zur Quellen-analyse erlauben die präzise Lokalisation der initialenabnormen neuronalen Aktivität in dem Patienten-MRIsowie die Propagation dieser Aktivität in Echtzeit. EEG-Ableitungen mit einer sehr hohen Elektrodenzahl sindnun im klinischen Alltag machbar. Die Rolle der funktio-nellen Bildgebungsverfahren (ESI, PET and SPECT, fMRI)für die Evaluation der verschiedenen Epilepsiesyndromewird in dem vorliegenden Manuskript diskutiert.

Schlüsselwörter: Epilepsiesyndrome, EEG, funktionelleBildgebung

Imagerie fonctionnelle de différents syndromesépileptiques

Le diagnostic de l’épilepsie est posé lorsqu’un dys-fonctionnement cérébral persistant provoque des crisesd’épilepsie. La distinction entre les différents syndromesépileptiques nécessite un bilan clinique complet in-cluant notamment les techniques d’imagerie cérébralefonctionnelle. Les techniques les plus utilisées sont laTomographie à Emission Mono Photonique (TEMP-SPECT), qui permet principalement de visualiser les va-riations locales de débit sanguin dues à une activité ic-tale, et la Tomographie à Emission de Positrons (TEP-PET), qui permet de déceler les perturbations locales dumétabolisme cérébral. Plus récemment, les progrèstechniques ont permis l’enregistrement simultané del’EEG et de l’IRM fonctionnelle (IRMf-fMRI). Cette tech-nique permet de localiser avec une grande précisionspatiale les variations de débits sanguins associés à laprésence d’anomalies épileptiques à l’EEG. La recon-struction des sources électriques (ESI) est une approchecomplémentaire aux mesures de variation du débit san-guins et du métabolisme. Cette technique est basée surles enregistrements EEG multicanaux. La reconstruction

Mary Kurian 1, Laurent Spinelli 2, Margitta Seeck 2, Christoph M. Michel 1

1 Functional Brain Mapping Laboratory, HUG, Geneva2 Presurgical Epilepsy Evaluation Unit, “Functional

Neurology and Neurosurgery” Program of the Universi-ty Hospitals Lausanne and Geneva

Functional Imaging in Different Epileptic Syndromes

196 Epileptologie 2006 Functional Imaging in Different Epileptic Syndromes | Mary Kurian, Laurent Spinelli, Margitta Seeck, Christoph M. Michel

de source électrique dans l’IRM des patients permet delocaliser de manière précise l’activité neuronale anor-male. De plus, la résolution temporelle de l’EEG permetde suivre, en temps réel, la propagation des activitésépileptiques. L’enregistrement EEG de haute résolution(128 ou 256 canaux) est maintenant possible dans unenvironnement clinique. Cet article examine le rôle deces différentes techniques d’imagerie fonctionnelle(ESI, PET, SPECT et fMRI) dans l’évaluation et le diagno-stic des différents syndromes épileptiques.

Mots clés : Syndromes épileptiques, EEG, imagerie fonc-tionnelle

Introduction

Epilepsy is one of the most common serious braindisorders, which can occur at all ages and has differentpossible presentations and causes. The two major cate-gories of epilepsies and epilepsy syndromes are referredto as localization related (also: focal or partial epilepsy)or generalized [1]. Seizures that originate from focalbrain regions are termed localization related epilepsywhereas generalized epilepsy is characterized by sei-zures with diffuse bilateral cerebral involvement, eitherdirectly at onset (primary generalized) or as endpoint inthe evolution of a focal seizure (secondary generalized).In both cases, “generalized” implies the recruitment ofbilateral cortical and subcortical structures. While therole of the neuroimaging methods in localization related epilepsies is obvious (to define the epileptic focus with high spatial precision), their application ingeneralized epilepsies is less frequent. However, recentfunctional imaging studies in generalized epilepsies in-dicate the possibility that some of them in fact mighthave a focal origin, and that location in deep brainstructures or very fast propagations might lead to an erroneous classification of these epilepsies.

Magnetic resonance imaging (MRI) is the primaryimaging modality that guides clinicians in the deter-mination of the syndrome, treatment and prognosis ofepilepsy because of it’s capability to detect cerebralstructural abnormalities [2]. Identifying a structural lesion alone is not always a reliable indicator of identifying the site of seizure onset, and many focal epi-lepsies do not have visible structural lesions. Therefore,the functional imaging methods like single photonemission computer tomography (SPECT) and positronemission tomography (PET) have become importanttools in the clinical evaluation of epilepsy. These methods allow to localize and measure blood flowchanges between ictal and interictal states (SPECT), orto determine the sites of metabolic deficit (PET). In thelast decade, functional magnetic resonance imaging(fMRI) has been investigated as a tool for focus localiza-tion; as a result of the possibility to record the patient’sscalp EEG in the scanner.

Despite these sophisticated modern neuroimagingtechniques, the EEG, in conjunction with the seizure se-miology assessed with synchronized video recordings,remains the most important tool for the diagnosis ofepilepsy and the classification of seizure types and epi-leptic disorders. EEG alone has the temporal resolutionthat allows the precise characterization of neuronal ac-tivity at the moment of initiation and during differentstages of propagation of the epileptic activity. Since theprincipal characteristic of epileptic activity is the fast(within milliseconds) propagation to different areas inthe brain, this feature of EEG is crucial. In recent years,mathematical algorithms became available allowingthe localization of the neuronal activity in the brain based on multichannel scalp EEG. These electric source


imaging (ESI) techniques have also been appliedsuccessfully in patients with pharmacoresistant epilep-sy. The possibility to quickly record the EEG from a largenumber of electrodes (up to 256 channels) makes ESI avaluable clinical tool in the evaluation of epilepsy [3-5].In this review, we illustrate the use of these differentfunctional imaging techniques (ESI, PET and SPECT, fM-RI) in the diagnosis and evaluation of different epilepticsyndromes.

A. Localisation related epilepsies

1. EEG Source imaging

Electric source imaging (ESI) is increasingly being recognized as a valuable noninvasive technique to local-ize the epileptic focus in partial epilepsies. The methodhas mostly been applied to the analysis of interictal epi-leptic activity [6] but some studies have also looked intoits ability to localize the onset of seizures [7]. In combi-nation with high resolution EEG systems (128-256channels), source imaging in epilepsy is now possiblewith excellent localizing precision [8].

In a recent study we showed that ESI applied tostandard clinical EEG recordings provides good local-izing precision, particularly in extratemporal lobe epi-lepsy [9]. Preoperative EEGs recorded from 19 to 29scalp electrodes in 30 pediatric patients were reviewed,and interictal epileptiform activity was analyzed byusing a linear source-imaging procedure in combinationwith statistical parametric mapping. The ESI local-ization was considered as correct when the majority ofthe active voxels were within the resected area thatrendered the patients seizure-free or almost seizure free. In 90% of the patients, the ESI result was correct. This number compared favorably with the results from the other functional imaging techniques inthe same patients (PET correct in 82%; ictal SPECT correct in 70%). In the cases with extratemporal epi-lepsy, ESI was correct in all cases (100%), however, inthose with temporal lobe epilepsy, only 10 of 13 (77%)cases were correct. In two of the three patients with in-correct ESI, a 128-channel recording was performed,leading to correct localization in both cases. Thus, whileESI analysis based on routine long-term recordings witha limited electrode number provided already good local-ization in patients with extratemporal lobe epilepsy, patients with basal temporal foci benefit from larger electrode set-ups, since these foci are outside the standard electrode array.

Further, we evaluated the question of how many electrodes are needed to correctly identify the epilepticfocus. 14 patients with partial epilepsy were recordedwith 123-channel EEG [8]. Epileptic discharges were determined on the basis of the 123-channel recordingsand the electrode configuration was later down-

sampled to 63 and 31 electrodes. The correct underlyingsources were then estimated for the three differentelectrode configurations, by determining the distancefrom the inverse solution maximum of each single spike to the epileptogenic lesion. In 9/14 patients, ESIwas significantly more precise with 63 than with 31 electrodes, and increasing the number of electrodes to123 increased this number of patients from 9 to 11.Thus, multichannel EEG recordings are an effective clini-cal tool, allowing significant higher source location accuracy.

In a subsequent study, we evaluated prospectivelythe clinical yield and localization precision of 128-chan-nel scalp EEG source imaging of interictal epileptic activity in a consecutive series of patients with intrac-table epilepsy of various causes, including children andadults [4]. Presurgical workup identified a focal epilep-togenic area in 32 patients and ESI correctly localizedthis area in 30 of these patients (93.7%). The sub-lobarprecision of the ESI was evaluated in the subgroup of 24patients who were operated by calculating the distanceof the source maximum to the resected area. The analysis revealed zero distance in 19 cases (79%). Theseresults indicate that the yield of ESI is comparable toother imaging procedures which are currently used inthe presurgical workup of patients with intractable partial epilepsy.

Interictal epileptiform discharges (IEDs) represent avery specific marker of epilepsy, the delineation of theirritative zone being of particular interest for presurgi-cal evaluations of epileptic patients. Although the irritative zone in most cases is concordant with the seizure onset zone [10], this is not necessarily alwaysthe case [11]. Therefore, comparison of interictal and ic-tal epileptic activity is needed. Studies on ictal EEGs arerare [12], and to date, no data with multichannel EEGare available. Scalp long-term monitoring with 128 or256 electrodes EEG is now possible, however, the me-thods that reliably identify the time point of seizure onset are required, either based on temporal [13] or frequency analysis of the EEG [14]. It is thought thatappropriate algorithms which reliably localize ictal andinterictal EEG activity will diminish the need for in-vasive recordings.

2. PET and SPECT in partial epilepsies

Visualization of increased focal cerebral blood flow(CBF) during seizures and its comparison with interictalblood flow form the basis of SPECT imaging. Imaging ofcerebral metabolism, most often measured with aradioactive glucose tracer, is carried out with PET andhas also an important role in presurgical epilepsy evaluation, particularly in MRI-negative partial epilepsy[15] and focal cortical dysplasias. Peri-ictal SPECT ima-ging of CBF has good accuracy in determining the region of ictal onset, but may also show areas of pre-


dominant propagation in refractory partial epilepsies[16, 17]. When the radiopharmaceutical agent is in-jected during the electrographic seizure or within 30 seconds after the seizure, over 90% of patients with uni-lateral temporal lobe epilepsy (TLE) have regional hyper-perfusion in the affected temporal lobe [18]. Extra-temporal seizures are often brief and difficult to local-ize. Studies have shown that ictal SPECT also has a highdiagnostic yield in extratemporal epilepsies [19] albeitsomewhat lower than in temporal lobe epilepsies. Sensitivity and spatial accuracy of ictal SPECT findingscan be enhanced by using subtraction analysis methodsbetween ictal and interictal SPECT images, coregisteredwith the patient’s MRI [20].

SPECT-studies also help in better understanding theneuroanatomical correlates of certain aspects of the

seizure semiology. Partial seizures that cause greaterimpairment of consciousness (without causing a fullgeneralized tonic-clonic seizure) are more likely to showhyperperfusion of the thalami and midbrain, in addi-tion to cortical hyperperfusion, than are simple partialseizures [21, 22]. Greater impairment of consciousnessand the presence of motor phenomena during seizuresare associated with greater CBF increases in the con-tralateral hemisphere [23]. Focal seizures can also beseen when originating in deep structures as shown in aSPECT-study of a patient with hypothalamic hamarto-ma [24].

In patients with mesial temporal lobe (mTLE) epilep-sy, the area of hypometabolism as determined by thePET often exceeds the temporal lobe; the significance ofthis is poorly understood. Nelissen et al. found that

Figure 1: Multimodal functional neuroimaging in a 43 year-

old right-handed lady suffering from pharmaco-resistant

partial epilepsy since 12 years. The structural MRI did not

show any abnormality. The long-term Video-EEG monitoring

indicated a seizure focus in the right mid- to posterior tempo-

ral lobe. FDG-PET (A) showed hypometabolism (not green) in

the right mid- to posterior temporal lobe. The ictal SPECT (B)

revealed increased blood flow in the right middle temporal

lobe (blue area). EEG-triggered functional MRI (C) showed

several areas of increased BOLD response in the right middle

and posterior temporal lobe, also in the anterior pole of the

right temporal lobe. The electric source imaging based on the

scalp EEG (D) showed a temporal propagation of the interictal

activity from the anterior pole of the right temporal lobe (1st

period) to mid-and posterior areas of the temporal lobe (2nd

period). Similar seizure propagation was later found in the

intracranial EEG. The surgery included the resection of the

right anterior and middle temporal lobe, sparing the posterior

part (E).


interictal hypometabolism in mTLE-patients was alsoimportant in the ipsilateral frontal lobe, and probablyreflects a seizure-related dynamic process [25]. The authors proposed that the surround inhibition in thefrontal lobe is a defense mechanism against seizurepropagation, and may be responsible for other neuro-psychological deficits frequently observed in mTLE.

In extratemporal localization-related epilepsies, in-terictal FDG PET often demonstrates a region of patho-logical hypometabolism, both in adults and children[26]. Many individuals with lesional or non-lesionalneocortical localization-related epilepsies have a morewidespread hypometabolic zone, which has gradedtransitions from areas of severe hypometabolism toareas of normal metabolism, similar to patterns of hypometabolism in limbic TLE. However, the zone ofmost severe hypometabolism, excluding the site of aforeign-tissue lesion, usually contains the electro-physiologically defined ictal onset zone. In any case, thecorrect interpretation of SPECT or PET images requireEEG monitoring before, during and probably also afterimage acquisition, in order to understand the exactcerebral condition at the moment of tracer injection.

3. EEG triggered functional MRI

In the first EEG-fMRI recordings, Warach et al. studied interictal activity in two patients, one of themwith generalized epilepsy that showed, surprisingly, afocal response [27]. Most of the subsequent studies looked at spikes in patients with different focal epilepsysyndromes [28, 29, 30, 31]. In many cases, blood oxy-genation level dependent (BOLD) activations concor-dant with the lesion were found, i.e. EEG–fMRI is able toprovide localizing information on the generators of thedischarges [32]. In some cases, the concordance of the“real” focus was confirmed with intracerebral record-ings [33]. However, more work remains to be done toobtain a better understanding of the meaning of BOLDsignals. The main problem is that not one but severalbrain areas show increased BOLD responses, probablydue to propagation of the epileptic activity. In these cases the fMRI alone cannot unambiguously define theprimary epileptic focus. It is also not yet clear to whichextent the BOLD response is related to abnormal neuro-nal activity and is of functional significance for the patient. For example, extensive BOLD changes relatedto brief focal electrographic seizures have been described in a patient with right temporo-parietal graymatter nodular heterotopia [34]. The brief focal seizuresresulted in high amplitude and widespread signal enhancement. Such brief events could have importantbehavioural and cognitive consequences despite absentovert manifestations.

B. Generalized epilepsies and syndromes

In the current concept of generalized seizures, idiopathic (primary) generalized seizures, with bilateraldiffuse onset, and secondary generalized seizures aredistinguished. While it is generally acknowledged thatin idiopathic generalized epilepsy (IGE) there are noovert structural abnormalities, recent MRI studies suggest that there may be subtle alterations [35]. Inquantitative magnetic resonance imaging studies, in-creased gray matter versus decreased white matterstructures have been found, pointing to aberrantconnections between cortical and subcortical struc-tures, which involves both hemispheres [36, 37] .

1. EEG source imaging

Absence seizures were recorded with dense-array256-channel scalp EEG in five subjects with primary generalized epilepsy [38]. Source analysis was appliedto the spike components of each spike-wave burst ineach seizure. The onset of seizures was typically asso-ciated with activation of discrete, often unilateral areasof the dorsolateral frontal or orbital frontal lobe. Al-though each patient showed unique features, the ab-sence seizures of all patients showed rapid, stereotypedevolution to engage both mesial frontal and orbitalfrontal cortex sources during the repetitive cycles of spike-wave activity. This study indicates that absenceseizures may not be “generalized” in the sense of simul-taneous diffuse activation but involve highly localizedactivations from mesial frontal and frontopolar sourcesin both hemispheres.

Focal, in particular frontal, seizures with rapid con-tralateral propagation may mimic primary generalizedepilepsy. ESI should have the capacity to differentiateboth conditions, which implies different treatment andprognosis. Rapid contralateral propagation, also termedsecondary bisynchrony, has been investigated in patients with tuberous sclerosis (and multiple lesions[“tubers”] in both hemispheres). Seri et al. studied thetopographic relationships between cortical and sub-cortical lesions shown on magnetic resonance images(MRI) and sources of epileptiform activity in a series ofnine children with intractable epilepsy and tuberoussclerosis complex [39]. Although video-EEG monitoringwas suggestive of a unilateral frontal seizure onset, in-terictal EEG was, in seven of nine cases, in the form ofapparently bisynchronous discharges. In all cases, theuse of a short time lag estimation procedure based on anonlinear correlation function between surface recor-ded EEG signals allowed the detection of a lateralizedonset of EEG paroxysmal activity. Furthermore, ESI co-registered with the patient’s MRI provided good topo-graphic concordance between well-defined frontal cortical lesions shown on MRI and site of onset of “generalized” discharges. These findings are of major


relevance for the patient’s care, since focal onset in onetuber offers the possibility of surgical epilepsy treat-ment whereas the presence of diffuse, truly bilateraldischarges does not.

2. PET and SPECT in generalized epilepsies

SPECT is not very often used in generalized epilepsy.Nehlig et al. reported cerebral blood flow changes during the ictal and postictal phases of typical child-hood absence seizures in four children aged 10-13 yearsat the time of scan [40]. One scan was performed during the ictal phase and showed diffuse blood flowdecreases, while the three other scans performed during the postictal phase, showed generalized bloodflow increase. These data indicate that functional alter-ations may not be limited to the thalamo-cortical circuit, a network considered crucial for the develop-ment of absence seizures.

Interictal FDG PET studies have been reported as“normal” in primary generalized epilepsies [41] al-though 18FDG-PET with SPM analysis showed multi-focal hypometabolic areas in a study in children withcryptogenic generalized tonic-clonic seizures (GTCS)from infancy [42]. Using PET, regional cerebral bloodflow (rCBF) was measured in eight patients with idio-pathic generalized epilepsy in whom typical absenceseizures were induced by voluntary hyperventilation[43]. There was a mean global 14.9% increase in bloodflow in association with typical absence seizures and afocal increase in thalamic blood flow of 3.9 to 7.8%.There were no significant focal changes in rCBF in the30 seconds before the onset of spike-wave activity onthe EEG. This study provides evidence for the key role ofthe thalamus in the pathogenesis of absence seizures.

Studies of interictal 11C-flumazenil binding in idio-pathic generalized epilepsy have not given uniform results. In one investigation a slight reduction was reported in the neocortex of patients with idiopathicgeneralized epilepsy in comparison with patients withpartial seizures along with increased benzodiazepinereceptor density in the cerebellar nuclei and decreaseddensity in the thalamus [44]. Widespread increases incentral benzodiazepine receptors (cBZRs) also have been reported in cerebral neocortex, thalamus, and cerebellar cortex [44].

Infantile spasms are age-specific epileptic pheno-mena with many underlying etiologies and present asgeneralized seizures, in terms of seizure presentationand in the EEG. However, they may originate from asingle lesion. Studies suggest that infantile spasm-associated malformations of cortical development aremore likely to be detected in the PET than in the MRI.Unilateral cortical metabolic dysfunctions (hypo- or hypermetabolism) have been reported in West’s syn-drome [45]; however, many infants have both unilateralcortical metabolic dysfunction and bilateral lenticular

and brainstem metabolic dysfunction [46]. Bitemporalhypometabolism is less common, occurring in approxi-mately 15% of infants with spasms [47]. It is thoughtthat infantile spasms begin with a focal cortical ab-normality, which induces brainstem activities that areprojected symmetrically to the basal ganglia and spinalcord, therefore, unilateral cortical resection can result inthe cessation of these spasms. Pathological examina-tion of the resected tissue in patients with West syn-drome who underwent surgery typically reveals corticaldysplasia [48]. Functional cerebral imaging PET andSPECT have shown hypometabolism and hypoperfusionin the area of vascular malformation in children withepilepsy due to Sturge-Weber syndrome [49, 50]. In these patients with refractory epilepsy, PET has beenuseful both in guiding the extent of focal cortical re-section and in assessing candidacy for early hemi-spherectomy.

Patients with the Lennox-Gastaut syndrome havemultiple regions of bilateral cortical hypometabolisminterictally on FDG scans, but sometimes have predomi-nantly unilateral hypometabolism, when patients withstructural lesions are included [51]. A series of 32 chil-dren with “cryptogenic epileptic encephalopathies”,which presumably included mainly children with secon-dary generalized epilepsies, demonstrated generalizedmetabolic dysfunction in most cases, regional metabo-lic dysfunction in some cases, and normal metabolismin only two cases [52]. The FDG scans in this series de-tected thalamic hypometabolism in 90% of cases,which was usually bilateral, but thalamic metabolismwas lower on the side of more severe cortical hypome-tabolism.

Unilateral focal or multifocal sites of hypermeta-bolism during sleep, with more nearly normal cerebralglucose metabolism during waking, are typical of elec-trical status of slow wave sleep [53]. The sites of meta-bolic dysfunction were found mainly in the associationcortex. This childhood syndrome of continuous general-ized spike-and-wave discharges during slow wave sleep(CSWS), usually with dementia or progressive aphasia,and with clinically evident epileptic seizures, thus pro-vides another example of secondary generalized epi-lepsy where generalized EEG phenomena are associatedwith focal or multifocal cortical metabolic dysfunction.

3. EEG-fMRI in generalized epilepsy studies

The first series in generalized epilepsy patients explored photosensitivity, but later on, emphasis wasplaced on spontaneous generalized discharges, showing involvement of the thalamus and the presenceof widespread frontal, parietal and posterior cingulateregion deactivation. Archer et al. performed a studythat included five patients with generalized epilepsy,four of whom showed both activation and deactivation[54]. Activations involved different cortical areas and


the thalami (in two studies), and deactivations wereseen in the posterior cingulate regions. In a group analysis, they confirmed this consistent posterior cingu-late deactivation and found scattered activation in theprecentral sulci, bilaterally, but no response in the thalami.

Aghakhani et al. studied a group of 15 patients withidiopathic generalized epilepsy (IGE), selected on thebasis of frequent bursts of generalized spike or poly-spikes and wave activity. In this group, 14 of 15 studies(93%) in which EEG bursts were present showed a response. Responses were found in the thalamus, mostoften in the form of activation (increased BOLD), andwere widespread, bilateral and symmetrical in the cere-bral cortex, predominantly in the form of deactivation(decreased BOLD). This study clearly demonstrated aninvolvement of the thalamus in generalized spike-wavebursts of IGE, providing further evidence for the thala-mocortical circuit involvement in the generation of interictal and ictal spike-and-wave activity [55]. In contrast to the predominantly frontal EEG distributionof the spike-and-wave activity, the BOLD response wasmore diffuse and the posterior regions were almost asinvolved as the frontal areas. A group analysis later per-formed in this series of IGE patients [56], showed bi-lateral activations in the thalamus, mesial frontal region, insulae, midline cerebellum and on the bordersof the lateral ventricles. Deactivations were found bi-laterally in the anterior frontal and parietal regions andin the posterior cingulate gyri, in a pattern very similarto that seen in the default or resting state of the brain.

Salek-Haddadi et al. described ictal EEG-fMRI resultsin a patient with juvenile absence epilepsy, who hadfour absence seizures with generalized spike-wave dis-charges during the 35-minute scanning period [57].They also found bilateral thalamic activation and wide-spread symmetrical cortical deactivation with frontalpredominance.

In summary, EEG-fMRI studies in generalized epilep-tic discharges show a widespread activation involvingboth anterior and posterior head regions, with impor-tant involvement of the thalami. Deactivation seems tofollow the spatial distribution seen in the resting modeof the brain, and might represent the effect of thebursts of discharges on normal brain function.

Conclusions

A variety of structural lesions and neurochemical disturbances are associated with epilepsy, often alsooutside the structures that are supposed to be impli-cated. The dissociation between localization relatedand primary generalized epilepsy is of utmost impor-tance for proper diagnosis and treatment. Modern brainimaging techniques help in correctly classifying the underlying syndrome. Studies indicate that many of theepilepsies that are usually considered as generalized

might in fact be due to a focal structural or functionalabnormality. The combination of the different imagingtechniques allow to identify these focal abnormalitieswith high spatial precision. Precise localization of a focal abnormality may lead to successful surgical inter-vention in cases that have so far not been considered assurgical candidates.


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Address for correspondence:Dr Mary KurianFunctional Brain Mapping LaboratoryDept. of Neurology University Hospital of Geneva24 rue Micheli-du-CrestCH 1211 Geneva 14Tel. 0041 22 372 8347Fax 0041 22 372 [email protected]

204 Epileptologie 2006 Bericht der Klassifikations-Kerngruppe der Internationalen Liga gegen Epilepsie | Jerome Engel, Jr., Vorsitz

* Mitglieder: Jerome Engel, Jr. (Vorsitz), Erwachsenenepileptologe – Los Angeles, Kalifornien,USAFrederick Andermann, Kinderepileptologe – Montreal, KanadaGiuliano Avanzini, Erwachsenenepileptologe – Mailand, ItalienAnne Berg, Epidemiologin – DeKalb, Illinois, USASamuel Berkovic, Erwachsenenepileptologe – Melbourne, AustralienWarren Blume, Kinderepileptologe – London, KanadaOlivier Dulac, Kinderepileptologe – Paris, FrankreichNatalio Fejerman, Kinderepileptologe – Buenos Aires, ArgentinienHans Lüders**, Erwachsenenepileptologe – Cleveland, Ohio, USAMasakazu Seino, Erwachsenenepileptologe – Shizuoka, JapanPeter Williamson, Erwachsenenepileptologe – Lebanon, New Hampshire,USAPeter Wolf, Erwachsenenepileptologe – Dianalund und Kopenha-gen, Dänemark

** Obwohl Hans Lüders weiterhin an der Arbeitsgruppe teil-

nimmt, stimmt er nicht völlig mit diesem Bericht überein und

möchte nicht als Koautor betrachtet werden.

§ autorisierte Übersetzung (von G. Krämer, Zürich, mitDank an P. Wolf für die kritische Durchsicht und Kommentare) aus Epilepsia 2006; 47: 1558-1568; Erst-abdruck in Aktuelle Neurologie 2006; 33: 442-452 (DOI 10.1055/s-2006-940177)

Zusammenfassung

Eine Kerngruppe der Task Force zur Klassifikationund Terminologie der Internationalen Liga gegen Epi-lepsie hat die 2001 von der Mitgliederversammlungverabschiedeten Listen mit epileptischen Anfallsformenund Epilepsiesyndromen evaluiert und mögliche alter-native Klassifikationssysteme geprüft. Bis jetzt wurdekeine neue Klassifikation vorgelegt. Obwohl von Zeit zuZeit Modifikationen der derzeitigen Klassifikationenvorgeschlagen werden können, werden die allgemeinakzeptierten und praktikablen Klassifikationen der epi-leptischen Anfallsformen von 1981 und der Epilepsie-syndrome und Epilepsien von 1989 nicht verworfen, so-fern und solange keine eindeutig überlegenen Klassifi-kationen entwickelt worden sind. Zurzeit hat sich dieKerngruppe darauf konzentriert, genaue wissenschaftli-che Kriterien für die Identifizierung spezifischer epilep-tischer Anfallsformen und Epilepsiesyndrome als eigen-ständige diagnostische Einheiten zu entwickeln undsich dabei evidence-basierter Methoden zu bedienen.Das kurzfristige Ziel besteht darin, dem ILAE-Vorstandeine Liste der Anfallsformen und Epilepsiesyndrome zurVerabschiedung vorzulegen, die dann als zu prüfendeArbeitshypothesen verifiziert, falsifiziert und revidiertwerden können. Der vorliegende Bericht stellt den Ab-schlussbericht dieses ersten Schrittes dar. Sollten sichgenügend Hinweise ergeben, um eine der Hypothesenzu widerlegen, wird die Anfallsform oder das Epilepsie-syndrom erneut bewertet und dem Vorstand zur Aner-kennung vorgelegt. Die Abgrenzung spezifischer An-fallsformen und Epilepsiesyndrome wird daher ebensowie jede Änderung der entsprechenden Klassifikationenauch in Zukunft ein dynamischer Prozess sein. EinHauptzweck dieses Zugangs ist die Identifizierung vonForschungsansätzen, um weiterhin bestehende Unklar-heiten zu beheben und den Weg für eine neue Klassifi-kation zu ebnen.

Epileptologie 2006; 23: 204 – 218

Schlüsselwörter: epileptische Anfallsformen, Epilepsie-syndrome, Klassifikation, Terminologie

Bericht der Klassifikations-Kerngruppe* der Internationalen Liga gegen Epilepsie§

Jerome Engel, Jr., Vorsitz

Epileptologie 2006 205Bericht der Klassifikations-Kerngruppe der Internationalen Liga gegen Epilepsie | Jerome Engel, Jr., Vorsitz

Rapport du groupe clé « Classification » de la Ligue Internationale contre l’Epilepsie

Un groupe clé du groupe de travail « Classificationet terminologie » de la Ligue Internationale contre l’E-pilepsie a évalué les listes de formes de crises d’épilep-sie et de syndromes épileptiques approuvées par l’as-semblée générale en 2001 et vérifié s’il existait éventu-ellement des systèmes alternatifs de classification. Jus-qu’à présent, aucune nouvelle classification n’a été pré-sentée. Bien que des modifications de la classificationactuelle puissent être proposées de temps en temps, lesclassifications généralement acceptées et praticablesdes formes de crises épileptiques de 1981 et des syn-dromes épileptiques et des épilepsies de 1989 ne serontpas abolies tant qu’aucun autre système de classifica-tion nettement supérieur n’aura été mis au point. Pourl’heure, le groupe clé s’est concentré sur l’établissementde critères scientifiques exacts permettant d’identifierdes formes spécifiques de crises épileptiques et dedévelopper des syndromes épileptiques en tant qu’u-nités diagnostiques autonomes en se servant deméthodes fondées sur l’évidence. A court terme, l’objec-tif consiste à soumettre à l’approbation du comité direc-teur de l’ILAE une liste des formes de crises et des syn-dromes épileptiques qui pourront ensuite être vérifiés,falsifiés et révisés en tant qu’hypothèses de travail àétudier. Le présent rapport constitue le rapport final dece premier pas. En présence d’un nombre suffisant d’in-dices permettant d’infirmer une hypothèse, la forme decrise ou le syndrome épileptique en question fera l’objetd’une nouvelle évaluation qui sera ensuite soumise aucomité directeur pour approbation. La démarcation en-tre formes de crises et syndromes épileptiques spécifi-ques va de ce fait rester un processus dynamique à l’a-venir aussi, au même titre que chaque changement dela classification correspondante. Un objectif majeur decette optique consiste à identifier des nouveaux pointsd’attaque pour la recherche afin de continuer à éliminerles points obscurs et aplanir la voie pour une nouvelleclassification.

Mots clés : formes de crises épileptiques, syndromesépileptiques, classification, terminologie

Report of the ILAE Classification Core Group

A Core Group of the Task Force on Classification andTerminology has evaluated the lists of epileptic seizuretypes and epilepsy syndromes approved by the GeneralAssembly in Buenos Aires in 2001, and considered pos-sible alternative systems of classification. No new clas-sification has as yet been proposed. Because the 1981classification of epileptic seizure types, and the 1989classification of epilepsy syndromes and epilepsies aregenerally accepted and workable, they will not be dis-carded unless, and until, clearly better classificationshave been devised, although periodic modifications tothe current classifications may be suggested. At this time, however, the Core Group has focused on establish-ing scientifically rigorous criteria for identification ofspecific epileptic seizure types and specific epilepsy syn-dromes as unique diagnostic entities, and is consideringan evidence-based approach. The short-term goal is topresent a list of seizure types and syndromes to the ILAEExecutive Committee for approval as testable workinghypotheses, subject to verification, falsification, and re-vision. This report represents completion of this work. Ifsufficient evidence subsequently becomes available todisprove any hypothesis, the seizure type or syndromewill be reevaluated and revised or discarded, with Exe-cutive Committee approval. The recognition of specificseizure types and syndromes, as well as any change inclassification of seizure types and syndromes, therefore,will continue to be an ongoing dynamic process. A ma-jor purpose of this approach is to identify research ne-cessary to clarify remaining issues of uncertainty, andto pave the way for new classifications.

Key words: epileptic seizure types, epilepsy syndromes,classification, terminology


Einleitung

Die Mitglieder der Klassifikations-Kerngruppe wur-den vom ILAE-Vorstand aus der Task Force zur Klassifika-tion und Terminologie als diejenigen Fachleute in derEpileptologie ausgewählt, deren Arbeiten die Klassifika-tionskonzepte in den letzten Jahren am stärksten be-einflusst haben. Die Gruppe ist nicht nur für die wich-tigsten Meinungen in der aktuellen Klassifikationsde-batte repräsentativ, sondern entsprechend der ILAE-Sta-tuten auch für die verschiedenen professionellen Dis-ziplinen und geographischen Regionen. Aufgrund ihrerepidemiologischen Expertise und ihrer Kenntnis deswissenschaftlichen Prozesses bei der Erstellung biologi-scher Klassifikationssysteme wurde zusätzlich Dr. AnneBerg um Mitarbeit in der Gruppe gebeten. Diese Gruppehat sich dreimal getroffen; erstmals vom 25. bis 27. Au-gust 2003 in Santa Monica, Kalifornien, USA, wobei andiesem Treffen zusätzlich Dr. Nelson Freimer teilnahm,ein Psychiater und Genetiker der Universität von Kali-fornien in Los Angeles, der das menschliche Phänom-Projekt initiiert hat. Ein zweites Treffen fand anlässlichder Tagung der Amerikanischen Epilepsiegesellschaft inBoston am 7. Dezember 2003 statt. Das dritte Treffenfand am 27. und 28. Mai 2005 wiederum in Santa Bar-bara statt. Zwischen den Treffen wurden Überlegungenmittels e-mail ausgetauscht. Eine Übersicht zur Tätig-keit der Task Force findet sich im Internet (www.epilep-sy.org/cff).

Bei diesen Treffen wurde auf der Grundlage der Fest-legung messbarer objektiver Kriterien zur Erkennungvon epileptischen Anfallsformen und Epilepsiesyndro-men als eigenständige diagnostische Einheiten odernatürliche Klassen, die reproduzierbar von allen ande-ren diagnostischen Einheiten oder natürlichen Klassenunterschieden werden können, die Zweckmässigkeit ei-nes Paradigmenwechsels in unseren Klassifikationskon-zepten im Bereich der Epilepsie diskutiert [1]. Diese Vor-gehensweise unterscheidet sich signifikant von derjeni-gen bei früheren Epilepsieklassifikationen, die – obwohlsie auf der umfassenden Erfahrung von Experten be-ruhten – keine expliziten spezifischen Kriterien verwen-deten, und die bis vor kurzem nicht in der Lage waren,jenseits von krankhaften Befunden, Symptomen undEEG-Veränderungen fundamentale pathophysiologi-sche Konzepte zu berücksichtigen.

Dieser Bericht ist ein erster Versuch, ein Reihe vonspezifizierten Kriterien zur Identifizierung einzelnerepileptischer Anfallsformen und Epilepsiesyndrome alsdiagnostische Einheiten zu benutzen. Dabei wurde einVorgehen gewählt, diese diagnostischen Einheiten alsüberprüfbare Arbeitshypothesen aufzufassen, die einerVerifizierung, Falsifizierung und Revidierung unterlie-gen. Der Bericht besteht aus einer kurzen Zusammen-fassung der bisherigen Arbeit der Task Force, gefolgtvon einer Diskussion der grundlegenden Konzepte zurIdentifizierung umschriebener diagnostischer Einhei-ten, die danach sowohl für epileptische Anfälle als auch

Epilepsiesyndrome aufgelistet und beschrieben wer-den. Ein wichtiger Zweck dieses Berichts besteht in derStimulierung weiterer Studien und Forschungen nichtnur zur Konstruktion einer wissenschaftlich validerenKlassifikation epileptischer Anfallsformen und Epilep-siesyndrome, sondern zum besseren Verständnis ihrergrundlegenden Mechanismen und zur Planung effekti-verer Mittel zur Diagnose, Behandlung und Prävention.

Hintergrund

Nach ihrer Einsetzung 1997 hat die ILAE-Task Forcezur Klassifikation und Terminologie ihre Ziele für eineReevaluierung der derzeitigen Klassifikationen epilepti-scher Anfälle und Epilepsien dargelegt [2] und ein diag-nostisches Schema zur Beschreibung individueller Pa-tienten vorgeschlagen, das Listen allgemein akzeptier-ter epileptischer Anfallsformen und Epilepsiesyndromeenthält [3]. Sie hat auch ein Glossar von Begriffen zurBeschreibung iktaler Phänomene [4] und eine Serie vonÜberlegungen zu Konzepten einer Klassifikation vorge-legt, die im Prozess der Entwicklung eines neuen Klassi-fikationssystems zu berücksichtigen sind [5-10]. Ob-wohl die Mitgliederversammlung der ILAE das neuediagnostische Schema und die Vorgehensweise der TaskForce 2001 in Buenos Aires bestätigt hat, hat keine derbisherigen Arbeiten die derzeitigen Klassifikationenepileptischer Anfälle von 1981 [11] und von Epilepsien,Epilepsiesyndromen und verwandten Störungen von1989 [12] aufgehoben. Obwohl einige Modifizierungender derzeitigen Klassifikationen absehbar sind, gab es inder Gruppe eine einhellige frühe Übereinstimmung, dassdiese beiden derzeitigen Klassifikationen allgemein ak-zeptiert und praktikabel sind und nicht verworfen wer-den sollten, bevor eine eindeutig bessere Klassifikationentwickelt worden ist.

Grundlegende Konzepte und vorläufige Schlussfolgerungen

Epileptische Anfälle

Die ILAE hat kürzlich die Definition eines epilepti-schen Anfalls als „ein vorübergehendes Auftreten vonkrankhaften Befunden und/oder Symptomen aufgrundeiner pathologisch exzessiven oder synchronen neuro-nalen Aktivität im Gehirn” akzeptiert [13]. EpileptischeAnfälle beruhen auf spezifischen abnormen Erregungs-mustern und einer Synchronisierung von Neuronen inbestimmten Abschnitten des Gehirns, die üblicherwei-se, aber nicht notwendigerweise, die Hirnrinde beteili-gen. Es gibt viele Formen epileptischer Anfälle. Eine epi-leptische Anfallsform, die eine eigenständige diagnosti-sche Einheit oder natürliche Klasse darstellt, sollte aufder Grundlage eines klaren pathophysiologischen und


anatomischen Substrats definiert werden. Das anato-mische Substrat bezieht sich auf spezifische lokale neu-ronale Netzwerke und Verbindungen langer Bahnen,aber nicht notwendigerweise auf neokortikale Areale,denen verschiedene normale Funktionen untergeord-net sind. Sofern die pathophysiologischen Mechanis-men übereinstimmen, unterscheiden sich zum Beispieldurch epileptische Aktivität im präfrontalen Kortex be-dingte fokale Kloni nicht grundlegend von ungeformtenvisuellen Halluzinationen aufgrund gleichartiger epi-leptogener Aktivität im kalkarinen Kortex, genau so wiedurch eine Elektrostimulation hervorgerufene neokorti-kale Nachentladungen unabhängig von dem stimulier-ten neokortikalen Areal und den hervorgerufenenSymptomen denselben epileptogenen Mechanismusdarstellen.

Es wurde festgestellt, dass iktale Phänomene nichteinheitlich und statisch sind, sondern sich oft mit derZeit verändern. Wie in Abbildung 1 gezeigt, könntenbeispielsweise unterschiedliche Ätiologien (z.B. vier Mu-tationen des Natriumkanalgens A, B, C und D) letztend-lich zu denselben iktalen Erscheinungen führen, sei esdirekt (durchgezogene gerade Linie), durch die Verände-rung von Entwicklungsmustern (gepunktete Linien)oder durch bislang nicht bekannte Umwege (Wellenli-nie). Eine zu frühe Berücksichtigung der Ätiologie (ge-punktete Linie 1) würde in diesem Beispiel fälschlicher-weise zu einer Häufung pathophysiologischer Mecha-nismen und anatomischer Substrate führen, währendeine alleinige Betrachtung des Endpunktes (gepunkteteLinie 4) zu dem falschen Eindruck führen würde, dass esnur einen Mechanismus gibt. Es bleibt jedoch unklar,wo entlang des kausalen Pfades (gepunktete Linien 2oder 3) die korrekte Bestimmung des Mechanismus er-folgen sollte.

Zur Auswahl spezifischer Anfallsformen zur Über-prüfung der Hypothese möglicherweise eigenständiger

diagnostischer Einheiten wurden die folgenden Kriteri-en benutzt:• Pathophysiologische Mechanismen: einschliesslich

elektrophysiologischer Merkmale, neuraler Netz-werke sowie – sofern bekannt – Veränderungen aufder Ebene der Neurotransmitter (z.B. Zunahme der Er-regung und Abnahme der Hemmung bei generali-sierten tonisch-klonischen und einigen neokortika-len Anfällen im Gegensatz zu einer zur Hypersyn-chronisation führenden Zunahme sowohl der Erre-gung als auch Hemmung bei Absencen und einigenhippokampalen Anfällen).

• Neuronale Substrate: Für diesen Zweck wird der Neo-kortex unabhängig von der genauen Lokalisation alsein Substrat betrachtet, sofern sich spezifische pa-thophysiologische Mechanismen nicht unterschei-den. Andere Strukturen des Gehirns sowie Netzwerkesollten eingeschlossen werden (z.B. Nucleus reticula-ris des Thalamus bei Absencen gegenüber Hirn-stamm bei generalisierten tonisch-klonischen Anfäl-len [GTKA]).

• Ansprechen auf Antiepileptika: Ein selektives An-sprechen auf oder auch eine Verschlechterung durchbestimmte Medikamente kann für einen spezifischenMechanismus der Anfallsentstehung sprechen.

• Iktale EEG-Muster: Spezifische iktale EEG-Musterkönnen ein notwendiges diagnostisches Merkmalspezifischer Anfallsformen sein (z.B. 3/sec-Spike-wa-ve-Muster bei Absencen). Diese sollten spezifischenpathophysiologischen Mechanismen und anatomi-schen Substraten entsprechen.

• Propagierungsmuster und postiktale Merkmale: Pro-pagierungsmuster oder eine fehlende Propagierungund postiktale Merkmale oder deren Fehlen sind fürdie Definition pathophysiologischer Mechanismenund anatomischer Substrate hilfreich (z.B. haben ty-pische Absencen keine postiktale Dysfunktion; einekontralaterale Propagierung ist bei hippokampalenAnfällen langsam und bei neokortikalen Anfällenrasch; einige Anfälle sind streng lokal, andere sindweiter ausgedehnt).

• Epilepsiesyndrom(e): Syndrome, die mit dieser An-fallsform assoziiert sind.Obwohl die Dichotomie fokaler gegenüber generali-

sierter Anfälle kritisiert wurde und wir in einem frühe-ren Bericht empfohlen haben, letztendlich auf diese Be-griffe zu verzichten, weil es keine wirklich generalisier-ten Anfälle oder Syndrome gibt und es auch nicht wahr-scheinlich ist, dass – wenn überhaupt – viele Anfälleoder Syndrome auf einem eng umschriebenen epilepto-genen fokalen Prozess beruhen, hat die Kerngruppe denWert einer Unterscheidung von epileptischen Anfällenmit Beginn in einem Hemisphärenabschnitt von sol-chen anerkannt, die zur gleichen Zeit in beiden Hemi-sphären zu beginnen scheinen. Die Kerngruppe war je-doch nicht in der Lage, für diese beiden Situationen ein-fache Begriffe vorzulegen. Unter Berücksichtigung deshäufigen Gebrauchs und der therapeutischen Implika-

Abbildung 1: Möglicher Entwicklungseinfluss von vier unter-

schiedlichen Ätiologien, die zu demselben Phänotyp führen.

Siehe Text zur Erklärung.


tionen der Begriffe „fokal“ und „generalisiert“ habenwir entschieden, diese mit dem Verständnis beizube-halten, dass fokal nicht notwendigerweise eine Be-schränkung auf ein eng umschriebenes epileptogenesAreal beinhaltet und generalisiert nicht bedeutet, dassdas ganze Gehirn bei der Initiierung des epileptogenenProzesses beteiligt ist. In Tabelle 1 sind die epilepti-schen Anfallsformen aufgeführt.

Von allein aufhörende epileptische Anfallsformen

I. Generalisierter Beginn

A. Anfälle mit tonischen und/oder klonischen Mani-festationen

1. Tonisch-klonische Anfälle beteiligen Mechanismendes Hirnstamms sowie möglicherweise präfrontalerStrukturen und der Stammganglien. Die iktale Initiie-rung primär bilateraler Ereignisse ist vorwiegend disin-hibitorisch bedingt, während andere Mechanismen fürdie iktale Entwicklung der klonischen Phase einschliess-lich der graduellen periodischen Einführung von anfalls-unterdrückenden Mechanismen verantwortlich sind.Möglicherweise lassen sich mehrere umschriebene An-fallsformen identifizieren: Weitere Forschungen sind er-forderlich, um zu klären, welche dieser Formen eigen-ständige Phänomene darstellen.• Reaktive generalisierte tonisch-klonische Anfälle (GT-

KA) (akute provozierte Anfälle)• GTKA bei idiopathischen generalisierten Epilepsien• GTKA bei symptomatischen generalisierten Epilepsi-

en• GTKA mit Entwicklung aus myoklonischen Anfällen

(z.B. klonisch-tonisch-klonische Anfälle bei juvenilermyoklonischer Epilepsie [JME] und Epilepsie mit myo-klonisch-astatischen Anfällen)

• GTKA mit Entwicklung aus Absencen Zahlreiche Fragen sind noch zu klären:• Haben Patienten mit idiopathischen fokalen Epilep-

sien sowohl primär generalisierte als auch sekundärgeneralisierte Anfälle? Einige Befunde lassen vermu-ten, dass GTKA bei der benignen kindlichen Epilepsiemit zentrotemporalen Spikes (engl.: benign child-hood epilepsy with centrotemporal spikes [BCECTS];Rolando-Epilepsie) sekundär generalisiert sind, ob-wohl einige Patienten mit dieser Störung gleichzeitigauch primär generalisierte GTKA haben können.

• Was sind klonisch-tonisch-klonische Anfälle? SindGTKA mit Entwicklung aus myoklonischen Anfällendie einzige Form oder gibt es auch echte klonisch-to-nisch-klonische Anfälle (wie sie bei Formen der pro-gressiven Myoklonus-Epilepsie [PME] vorkommenkönnen)?

• Wie sollen halbseitig generalisierte Anfälle bewertet

werden, die sich im unreifen Gehirn aufgrund einergestörten Myelinisierung des Corpus callosum ein-seitig manifestieren? In diesem Fall ist die Störung bi-lateral, aber der Beginn eindeutig unilateral. Tretendiese Anfälle nur bei Säuglingen und Kleinkindernoder auch bei älteren Kindern und Erwachsenen auf?Bei manchen Säuglingen und Kleinkindern habenhalbseitig generalisierte Anfälle einen fokalen Be-ginn.

• Einige experimentelle Befunde lassen vermuten, dassdie Mechanismen der iktalen Anfallsinitiierung füreinige oder sogar alle dieser Subtypen von GTKA un-terschiedlich sein könnten, und dass es bei jedem die-ser Subtypen sogar mehr als einen Initiierungsme-chanismus geben könnte.2. Klonische Anfälle: Klonische Anfälle sind rasche,

rhythmische Ereignisse (1-2 Hz), die mit einem gestör-ten Bewusstein assoziiert sein können, aber nicht müs-sen. Die Mechanismen unterscheiden sich von denjeni-gen der klonischen Phase von GTKA. Bei letzteren reprä-sentiert die klonische Phase das Einsetzen von anfalls-unterdrückenden Mechanismen, während die repetiti-ven Entladungen bei klonischen Anfällen auf primärrhythmischen exzitatorischen Entladungen zu beruhenscheinen. Möglicherweise gibt es mehrere Formen ge-neralisierter klonischer Anfälle.

3. Tonische Anfälle: Der Mechanismus tonischer An-fälle ist wahrscheinlich nicht derselbe wie bei der toni-schen Phase von GTKA. Generalisierte tonische Anfälletreten typischerweise beim Lennox-Gastaut-Syndromund gelegentlich bei der Epilepsie mit myoklonisch-astatischen Anfällen auf.

B. Absencen

1. Typische Absencen: Obwohl vorgeschlagen wurde,dass sich die pyknoleptischen Manifestationen typi-scher Absencen bei der kindlichen Absencenepilepsie(KAE) durch eine kürzere Dauer von den längeren undweniger häufig auftretenden Absencen bei der juveni-len Absencenepilepsie (JAE) unterscheiden, erscheint esaufgrund unseres derzeitigen Wissens wahrscheinlich,dass sie keine zwei Mechanismen repräsentieren, son-dern lediglich Folge eines einzigen Mechanismus zu un-terschiedlichen Zeitpunkten der Hirnreifung sind. Phan-tom-Absencen sind wahrscheinlich ebenfalls ein Ergeb-nis der Hirnreifung. Es wird eine Arbeitsgruppe einge-setzt werden, die untersuchen soll, ob die Absencen beiKAE und JAE zwei Anfallsformen oder ein Spektrum ein-und derselben Anfallsform darstellen, und um die asso-ziierten motorischen Komponenten besser zu definieren.

2. Atypische Absencen: Es gibt verschiedene Manife-stationen dieses iktalen Ereignisses, von denen manchemit einer muskulären Hypotonie und Atonie einherge-hen. Von einer Arbeitsgruppe zu atonischen Anfällenwerden bessere Kriterien zur Charakterisierung atypi-scher Absencen diskutiert werden.


Tabelle 1. Anfallsformen

Von allein aufhörende epileptische Anfälle

I. Generalisierter BeginnA. Anfälle mit tonischen und/oder klonischen Ma-

nifestationen1. Tonisch-klonische Anfälle2. Klonische Anfälle3. Tonische Anfälle

B. Absencen1. Typische Absencen2. Atypische Absencen3. Myoklonische Absencen

C. Myoklonische Anfallsformen1. Myoklonische Anfälle2. Myoklonisch-astatische Anfälle3. Lidmyoklonien

D. Epileptische SpasmenE. Atonische Anfälle

II. Fokaler Beginn (partiell)A. Lokal (umschrieben)

1. Neokortikala. Ohne lokale Ausbreitung

1) Fokale klonische Anfälle2) Fokale myoklonische Anfälle3) Inhibitorische motorische Anfälle4) Fokale sensible oder sensorische

Anfälle mit elementaren Sympto-men

5) Aphasische Anfälleb. Mit lokaler Ausbreitung

1) Jackson-Anfälle (mit Marsch)2) Fokale (asymmetrische) tonische

Anfälle3) Fokale sensible oder sensorische

Anfälle mit experienziellen Symp-tomen

2. Hippokampal und parahippokampalB. Mit ipsilateraler Ausbreitung zu:

1. Neokortikalen Arealen (beinhaltet hemi-klonische Anfälle)

2. Limbischen Arealen (beinhaltet gelasti-sche Anfälle)

C. Mit kontralateraler Ausbreitung zu:1. Neokortikalen Arealen (hyperkinetische

Anfälle)2. Limbischen Arealen (dyskognitive Anfälle

mit oder ohne Automatismen [psycho-motorisch])

D. Sekundär generalisiert1. Tonisch-klonische Anfälle2. Absencen3. Epileptische Spasmen (unbestätigt)

III. Neugeborenenanfälle

Status epilepticus

I. Epilepsia partialis continua (EPC)A. bei Rasmussen-SyndromB. bei fokalen LäsionenC. bei angeborenen Stoffwechselstörungen

II. Supplementär-motorisches-Areal(SMA)-Status epi-lepticus

III. Aura continuaIV. Dyskognitiver fokaler (psychomotorischer, kom-

plexer fokaler) Status epilepticusA. mesiotemporalB. neokortikal

V. Tonisch-klonischer Status epilepticusVI. Absencenstatus

A. typischer und atypischer AbsencenstatusB. Myoklonischer Absencenstatus

VII.Myoklonischer Status epilepticusVIII.Tonischer Status epilepticusIX. Subtiler Status epilepticus


3. Myoklonische Absencen: Die myoklonischen Kom-ponenten dieser Anfälle sind rhythmisch (21/2–41/2 Hz),d.h. eher klonisch als myoklonisch und haben eine toni-sche Komponente. Diese Anfallsform sollte anders be-nannt werden, aber momentan gibt es diesbezüglichkeine Übereinstimmung.

C. Myoklonische Anfallsformen

1. Myoklonische Anfälle: Die Unterscheidung zwi-schen myoklonischen und klonischen Anfällen ist un-klar. Klassischerweise sind klonische Anfälle rasche, rhythmisch-rezidivierende Ereignisse, während myoklo-nische Anfälle einzelne oder irregulär rezidivierende Ereignisse sind. Der Prototyp generalisierter myokloni-scher Anfälle sind diejenigen bei JME. Diese sind typi-scherweise bilateral und symmetrisch, es können aberauch umschriebene Reflexmyoklonien auftreten. Früherwurden die langsamen, rhythmischen Ereignisse beisubakuter sklerosierender Panenzephalitis (SSPE) alsepileptische Myoklonien aufgefasst, sind aber tatsäch-lich genauer epileptische Spasmen. Die Myoklonien mitso genannten bilateral-synchronen lateralisierten epi-leptiformen Entladungen im EEG (engl.: bilaterally syn-chronous periodic lateralized epileptiform dischargesoder biPLEDs) bei komatösen Patienten sind ebenfallsnicht notwendigerweise epileptisch und ihre Ursacheist üblicherweise nicht klar definiert. Weil eine einzelneZuckung auch ein Fragment eines klonischen Anfallssein kann, kann die Differenzialdiagnose zwischen myo-klonischen und klonischen Anfällen schwierig sein.

Es werden Arbeitsgruppen zur speziellen Bewertungmyoklonischer epileptischer Phänomene einschliesslichnegativer Myoklonien und atonischer Anfälle einge-setzt werden, die diese mit nichtepileptisch bedingtenmyoklonischen Phänomenen vergleichen und einheitli-che Kriterien sowie eine Terminologie für diese Diagno-sen entwickeln werden.

2. Myoklonisch-astatische Anfälle: Diese Anfälle tre-ten typischerweise bei der Epilepsie mit myoklonisch-astatischen Anfällen auf. Es ist fraglich, ob die astati-sche Komponente ein atonischer Anfall ist.

3. Lidmyoklonien: Das Ausmass, in dem diese rezidi-vierenden Ereignisse (5-6 Hz) mit einer Störung des Be-wusstseins einhergehen, ist bislang nicht angemessendokumentiert worden, was erfolgen sollte. Bei einigenPatienten können sie durch Augenschluss provoziertwerden. Die Anfallsform existiert jedoch nicht als ei-genständige Einheit.

D. Epileptische Spasmen

Der Mechanismus der Spasmen bei Säuglingen undKleinkindern (infantiler Spasmen) ist unbekannt. DieSemiologie und Pathophysiologie epileptischer Spas-men im ausgereifteren Gehirn müssen besser definiertwerden.

E. Atonische Anfälle

Eine atonische Komponente ist Teil einer Reihe vonAnfallsformen, von denen manche Varianten atypischerAbsencen sein und andere eine initiale kurze tonischeoder myoklonische Komponente haben können. Wenndiese Ereignisse sehr kurz sind, wurden sie als negativerMyoklonus bezeichnet. Es wird eine Arbeitsgruppe ein-gesetzt werden, um Videoaufzeichnungen atonischerAnfälle auszuwerten und Kriterien zur Unterscheidungzwischen negativem Myoklonus, atonischen Anfällenund möglicherweise manchen atypischen Absencen zuentwickeln.

II. Fokaler Beginn

Inzwischen konnte das anatomische Substrat einererheblichen Zahl fokaler Anfallsmanifestationen ausrei-chend nachgewiesen werden, um diese Information inihre Beschreibung aufzunehmen. Weil fokale Anfälledynamische Ereignisse darstellen, die üblicherweise ei-ne Propagierung beinhalten und klinische Manifestatio-nen Entladungen am Ort des Anfallsbeginns und/oderOrten der Propagierung widerspiegeln können, berück-sichtigt die nachfolgende Aufgliederung fokaler Anfälledie unterschiedlichen iktalen Propagierungen. Zusätz-lich wird die Untersuchung zahlreicher anderer Fakto-ren nötig sein, um definitivere Kriterien zur Unterschei-dung zwischen verschiedenen fokalen Anfallsformen zuentwickeln. Diese beinhalten:• Faktoren, die in der Lage sein könnten, zwischen fo-

kalen Anfällen aufgrund diskreter, umschriebener Lä-sionen, wie sie bei fokalen symptomatischen Epilep-sien auftreten, und fokalen Anfällen aufgrund weiterausgebreiteter Netzwerkstörungen zu unterschei-den, wie sie bei manchen idiopathischen fokalen Epi-lepsien (z.B. die für den transversalen Dipol der BCEC-TS oder Rolando-Epilepsie verantwortlichen) oder so-gar bei idiopathischen generalisierten Epilepsien auf-treten.

• Faktoren der Hirnreifung• Auslösemuster, wie bei Reflexanfällen• Pathologie; z.B. können sich fokale Anfälle aufgrund

verschiedener Fehlbildungen der kortikalen Entwick-lung sowohl untereinander als auch von denjenigenaufgrund anderer Läsionen unterscheiden.

• Pathophysiologische Mechanismen; z.B. hypersyn-chroner iktaler Beginn, der am häufigsten im Hippo-kampus vorkommt, versus niedriggespannter rascheriktaler Beginn, der am häufigsten im Neokortex auf-tritt. Diese elektrophysiologischen Merkmale reflek-tieren eindeutig unterschiedliche pathophysiologi-sche Mechanismen der Anfallsinitiierung, die nichtabsolut mit dem Ort korrelieren müssen, und es kannHinweise auf andere Initiierungsmechanismen an-derer iktaler Muster des Anfallsbeginns geben, diebislang noch nicht genau beschrieben worden sind.

• Lokalisation; aber nicht in Bezug auf Unterschiede


der iktalen Semiologie als Ausdruck von Unterschie-den der normalen kortikalen Funktion, sondern aufUnterschiede in neurophysiologischen Eigenschaftenund charakteristischen anatomischen Verbindungenzu bestimmten kortikalen Arealen; z.B. solche, diekurze und in Clustern auftretende Anfälle mit wenigoder keinen postiktalen Störungen und einem fürmanche frontale Areale typischen bevorzugtennächtlichen Auftreten verursachen, im Vergleich zulängeren, weniger häufigen Ereignissen mit deutli-chen postiktalen Störungen in anderen Arealen undsolchen, die in einigen Arealen eine rasche Propagie-rung in entfernte Areale und in anderen eine um-schriebene, langsame Propagierung verursachen.

• Faktoren, die anfallsinduzierte progrediente Störun-gen der neuronalen Funktion und Struktur am Ortund entfernt vom Ort des iktalen Anfallsbeginns be-einflussen.

A. Lokal

1. Neokortikala. Ohne lokale Ausbreitung1) Fokale klonische Anfälle sind kurze fokale motori-

sche Ereignisse, die sich durch ihre rhythmische Wieder-holung von fokalen myoklonischen Anfällen unterschei-den. Eine Lokalisation im primären motorischen Kortexist inbegriffen.

2) Fokale myoklonische Anfälle bestehen sehr wahr-scheinlich aus vielen Anfallsformen. Diese Ereignisse,einschliesslich multifokaler Myoklonien, werden vonder Arbeitsgruppe zu Myoklonien diskutiert werden. Esgibt keine einhellige Meinung darüber, ob die myokloni-schen Ereignisse ohne EEG-Korrelat bei progressivenMyoklonusepilepsien epileptisch sind oder nicht. Zu-mindest bei der Lafora-Krankheit gibt es Befunde, dieauf eine kortikale Initiierung hinweisen.

3) Inhibitorische motorische Anfälle sind keine ein-heitliche Anfallsform. Die klinische Manifestation re-präsentiert lediglich die Funktion des beteiligten Kor-tex, ebenso wie fokale motorische Anfälle oder unge-formte visuelle Halluzinationen Ausdruck von Anfällenim präzentralen oder kalkarinen Kortex sind.

4) Fokale sensorische Anfälle mit elementaren visuel-len, somatosensorischen, vestibulären, olfaktorischen,gustatorischen oder auditiven Symptomen manifestie-ren sich als eine Vielzahl sensorischer Phänomene, diedurch eine Aktivierung der entsprechenden primär sen-sorischen kortikalen Areale hervorgerufen werden kön-nen.

5) Aphasische Anfälle können bei einer hauptsächli-chen Beteiligung des Broca-Areals in einer Unfähigkeitzu sprechen oder bei einer hauptsächlichen Beteiligunganderer kortikaler Sprachareale in komplexeren Störun-gen der Sprachproduktion oder -rezeption bestehen.

b. Mit lokaler Ausbreitung1) Jackson-Marsch bezieht sich auf die klinischen

Manifestationen der langsamen, ephaptischen Propa-gierung epileptischer Entladungen entlang des motori-schen Kortex, wobei eine ähnliche Ausbreitung manch-mal auch in anderen primären kortikalen Arealen gese-hen werden kann.

2) Fokale (asymmetrische) tonische Anfälle könnenmit einem Anfallsursprung praktisch überall im Neokor-tex einhergehen. In ihrer reinsten Form werden fokaletonische Anfälle in den explosiv-motorischen Anfällenmit Ausgang vom supplementär-motorischen Areal be-obachtet.

3) Fokale sensorische Anfälle mit „experientiellen“Symptomen sind solche mit komplexen, üblicherweisegeformten, verzerrten und/oder multimodalen, sensori-schen illusionären Symptomen, die einen Anfallsbeginnin Assoziationskortizes wie dem temporo-parieto-okzi-pitalen Übergangsbereich mit Verbindungen zu multip-len sensorischen Arealen nahe legen.

2. Hippokampale und parahippokampale Anfälle set-zen zu ihrer klinischen Manifestation nahezu immer ei-ne lokale Ausbreitung voraus, die die Insel und Amygda-la, den Hypothalamus und andere limbische Strukturenbeteiligen kann. Vegetative Merkmale wie aufsteigendeepigastrische Empfindungen sind ebenso wie emotio-nale Wahrnehmungen wie z.B. Angst, amnestischeStörungen, fokale sensorische Anfälle mit olfaktori-schen oder gustatorischen Symptomen und vage bilate-ral-sensible Phänomene wie z.B. Kribbeln häufig.

B. Mit ipsilateraler Propagierung zu

1. Neokortikalen Arealena. Dieselben Manifestationen wie bei II.A.1.a. und b.b. Hemiklonische Anfälle treten früh in der Entwick-

lung auf, bevor die Myelinisierung des Corpus callosumabgeschlossen ist und haben nicht notwendigerweiseeinen lokalisatorischen Wert. Sie können wie beim Dra-vet-Syndrom oder der ischämischen Enzephalopathieabwechselnd beide Hemisphären oder wie bei fokalenStörungen nur eine Hemisphäre beteiligen.

2. Limbischen Arealena. Dieselben Manifestationen wie bei II.A.2.b. Gelastische Anfälle sind eindeutig eigenständige

iktale Ereignisse, sofern ihre Entstehung mit strukturel-len Anomalien im Hypothalamus in Beziehung steht,bei denen es sich üblicherweise um Hamartome han-delt. Der Mechanismus ist unbekannt, die Entstehungunterscheidet sich jedenfalls von gelastischen Anfällenmit Ursprung in anderen Arealen wie dem mesialenTemporallappen oder Zingulum.

C. Mit kontralateraler Ausbreitung in

1. Neokortikale ArealeHyperkinetische Anfälle, die von manchen auch als

hypermotorische Anfälle bezeichnet werden, beinhal-


ten bilaterale kräftige Extremitätenbewegungen,manchmal mit Vokalisationen. An diesen Verhaltens-weisen sind die Frontallappen beteiligt.

2. Limbische ArealeDyskognitive Anfälle mit oder ohne Automatismen

(psychomotorisch) sind nicht exakt synonym mit demderzeitigen Begriff „komplexer fokaler Anfälle”, die le-diglich auf der Grundlage eines gestörten Bewusstseinsdefiniert wurden, und die nicht notwendigerweise miteiner Beteiligung limbischer Areale einhergehen. Dieserneue Begriff stimmt ebenso wie der Begriff „psychomo-torisch“ mehr mit der ursprünglichen Absicht des Be-griffs „komplex fokaler Anfall” in der ILAE-Klassifikationepileptischer Anfälle von 1970 [14] überein. Es wird da-von ausgegangen, dass mesiotemporale limbischeStrukturen und ihre unmittelbaren Verbindungen anden klinischen Manifestationen beteiligt sind, obwohldie Anfälle auch in anderen Arealen initiiert werdenkönnen.

D. Sekundär generalisiert

1. Tonisch-klonische Anfälle mit sekundärer Generali-sierung bestehen wahrscheinlich aus vielen Formenund können im Vergleich zu generalisierten tonisch-klo-nischen Anfällen mit generalisiertem Beginn zumindestinitial unterschiedliche pathophysiologische Mechanis-men und anatomische Substrate haben.

2. Absencen können ausnahmsweise auf einer Pro-pagierung von umschriebenen kortikalen Arealen beru-hen, üblicherweise im Frontallappen. Es kann ein Konti-nuum zwischen solchen Anfällen und generalisiertenatypischen Absencen geben.

3. Obwohl epileptische Spasmen bei Säuglingen undKleinkindern ohne fokale Läsionen auftreten können, istder Entstehungsmechanismus dieser generalisiertenAnfälle unbekannt.

III. Neugeborenenanfälle

Neugeborenenanfälle: Obwohl die Komponentenvon Neugeborenenanfällen mit den Begriffen der bisherbesprochenen Anfallsformen beschrieben werden kön-nen, weisen sie häufig eigenständige organisatorischeMerkmale auf. Deswegen wird eine Studiengruppe ge-gründet, die die verschiedenen Formen von Neugebore-nenanfällen umfassender definieren und charakterisie-ren soll.

Status epilepticus

Mechanistisch betrachtet stellt ein Status epilepti-cus das Versagen der natürlichen homöostatischen, an-fallsunterdrückenden Mechanismen dar, die für eineAnfallsbeendigung verantwortlich sind [15]. Obwohl ei-

ne operationale Definition des Status epilepticus vorge-schlagen wurde [16, 17] und in der klinischen und epi-demiologischen Literatur häufig benutzt wird, gibt sieweder die einem Status epilepticus zugrunde liegendenMechanismen angemessen wieder noch ist sie für klinische Zwecke hilfreich [18]. Unabhängig von derjeweiligen operationalisierten Definition entsprechendie an der Entstehung und Ausbreitung der verschiede-nen Statusformen beteiligten Mechanismen im All-gemeinen zwar denjenigen der von allein aufhörendenAnfallsereignisse, zusätzlich zu berücksichtigendeMerkmale für eine Festlegung von Klassifikationskri-terien beinhalten aber:• Unterschiedliche Mechanismen, die eine Anfallsbe-

endigung verhindern können, z.B. Mechanismen, dieeine aktive Hemmung verhindern, eine Desynchroni-sierung hypersynchroner Entladungen und ein Depo-larisationsblock.

• Progrediente Merkmale, die zu nachfolgenden funk-tionellen und strukturellen Störungen des Gehirnsbeitragen.

• Hirnreifungsabhängige Faktoren.

I. Epilepsia partialis continua (EPC) von Kojevnikov

Dabei handelt es sich um eine Kombination fokalerAnfälle mit kontinuierlichen Muskelzuckungen im sel-ben Bereich. Die klinischen und EEG-Merkmale erlau-ben eine Unterscheidung von drei Formen, die mit derÄtiologie korrelieren.

A. Bei Rasmussen-Syndrom. Eine EPC bei dieser sub-akuten lateralisierten Enzephalitis unbekannter Ursa-che (die Hälfte der Fälle zeigt die klinische Ausdrucks-form dieser Enzephalitis) kombiniert fokale Myoklonienund fokale Anfälle mit Beteiligung unterschiedlicherAreale derselben Hemisphäre mit oder ohne eindeutigeEEG-Korrelate der myoklonischen Zuckungen undmanchmal persistierenden Zuckungen im Schlaf. Überder betroffenen Hirnhälfte findet sich im EEG eine pro-grediente Verlangsamung der Hintergrundaktivität.

B. Bei fokalen Läsionen. Verschiedene dysplastische,vaskuläre und tumoröse Läsionen können über einigeTage, Wochen oder auch Monate mit einer EPC einher-gehen, bevor der Patient sich wieder normalisiert. EineEPC wird auch bei der nonketotischen Hyperglykämiebeobachtet. Die Zuckungen betreffen dieselben Berei-che wie die fokalen Anfälle, haben keine EEG-Korrelateund persistieren nicht im Schlaf.

C. Bei angeborenen Stoffwechselstörungen. Verschie-dene Störungen des Energiestoffwechsel, namentlichdie Alpers-Krankheit oder eine Myoklonusepilepsie bei„ragged red fibers“ (MERRF) gehen mit ein- oder beid-seitigen rhythmischen Zuckungen einher, die ein EEG-Korrelat haben und im Schlaf persistieren.


II. Status epilepticus des supplementär-motorischenAreals (SMA)

Häufig wiederkehrende Anfälle von der SMA-Regionzeigen sich meist als eine Form des fokalen Status epi-lepticus mit erhaltenem Bewusstsein und individuellentonisch-motorischen Anfällen, die rund um die Uhr allepaar Minuten auftreten. Eine andere Form eines SMA-Status-epilepticus besteht aus sekundär generalisiertenAnfällen, die sich zu repetitiven asymmetrischen to-nisch-motorischen Anfällen mit deutlicher Bewusst-seinsstörung entwickeln.

III. Aura continua

Eine Aura continua ist eine seltene, aber gut be-schriebene Manifestation einer fokalen Epilepsie. DieSymptome hängen von der Lokalisation ab. Die Anfällegehen meist nicht mit einer Störung des Bewusstseinseinher. Die Symptome kommen und gehen, oft überStunden, und können in Abhängigkeit von der Anfalls-ausbreitung mit einer motorischen Komponente ein-hergehen. Beispiele sind Dysästhesien, schmerzhafteEmpfindungen oder Sehstörungen. Die häufigste klini-sche Form besteht in einer limbischen Aura continua.Angst, ein aufsteigendes epigastrisches Gefühl oder an-dere Störungen können über Stunden oder auch längerals einen Tag alle paar Minuten rezidivieren, ohne dasses zu Anfällen mit einer Bewusstseinsstörung kommt.Die Korrelation mit EEG-Befunden ist variabel. Die Diag-nose muss in Betracht gezogen werden, besonders beiPatienten mit einer bereits bekannten Epilepsie.

IV. Dyskognitiver fokaler (psychomotorischer, komple-xer fokaler) Status epilepticus

A. Mesiotemporal: Ein fokaler Status epilepticus mitvorwiegender Beteiligung mesiolimbischer Strukturenbesteht in seriellen dyskognitiven fokalen iktalenStörungen, ohne dass zwischenzeitlich eine völlige Nor-malisierung des Bewusstseins eintritt. Der Beginn kannauf eine Seite begrenzt sein oder kann zwischen denbeiden Hemisphären alternieren.

B. Neokortikal: Ein fokaler Status epilepticus mitAusgang von verschiedenen neokortikalen Regionenkann sich in einer Vielzahl unvorhersehbarer klinischerMuster äussern. Ein Status epilepticus mit Ausgang voneinigen frontalen Foci kann einem Absencenstatus oderStatus generalisierter tonisch-klonischer Anfälleähneln. Er kann sich in Form repetitiver diskreter Verhal-tensstörungen präsentieren. Zu einem gewissen Aus-mass kann diese Statusform den neokortikalen Aus-gangspunkt widerspiegeln. So kann sich ein okzipitalerStatus epilepticus beispielsweise mit einer Erblindungmanifestieren, während eine Aphasie einem fokalenStatus im Sprachkortex entsprechen könnte.

V. Tonisch-klonischer Status epilepticus

Ein generalisierter tonisch-klonischer Status epilep-ticus kann ein akutes symptomatisches Ereignis sein; erkann bei idiopathischen und symptomatischen genera-lisierten Epilepsien primär generalisiert sein und ist beifokalen Epilepsien häufig sekundär generalisiert. Gele-gentlich können die Manifestationen einseitig sein.

VI. Absencenstatus

A. Typischer und atypischer Absencenstatus: Wennbei idiopathischen Epilepsien ein Absencenstatus auf-tritt, hat er Merkmale atypischer Absencen und kanndurch Antiepileptika beendet werden. Bei generalisier-ten symptomatischen Epilepsien gibt es eine Überlap-pung mit einem fokalen Status epilepticus aufgrundvon Läsionen bestimmter Frontallappenabschnitte. EinAbsencenstatus im höheren Lebensalter ohne eine Epi-lepsie in der Vorgeschichte wurde ebenso wie medika-mentös induzierte und durch Medikamentenentzug be-dingte Absencenstatus charakterisiert und beruht sehrwahrscheinlich auf ähnlichen Mechanismen; es kannjedoch mehrere verschiedene Formen von typischenund/oder atypischen Absencenstatus geben.

B. Status epilepticus myoklonischer Absencen: EinStatus epilepticus myoklonischer Absencen besteht ausproximalen, vorwiegend die oberen Extremitäten be-treffenden myoklonischen Zuckungen, die mit 3-Hz-Spike-wave-Entladungen im EEG korrespondieren. Erkann Stunden oder sogar Tage dauern und ist üblicher-weise sehr therapieresistent.

VII. Myoklonischer Status epilepticus

Ein myoklonischer Status epilepticus besteht aus ir-regulären, üblicherweise bilateralen oder generalisier-ten myoklonischen Zuckungen ohne Störung des Be-wusstseins. Die Dauer kann Stunden betragen. Er wirdam häufigsten bei Patienten mit unzureichend kontrol-lierter JME, Dravet-Syndrom und bei nicht-progressivenmyoklonischen Epilepsien von Säuglingen und Kleinkin-dern gesehen, speziell dem Angelman-Syndrom. Beimyoklonisch-astatischer Epilepsie zeigt er sich vorwie-gend in den oberen Extremitäten und perioral, also denArealen, die im Gyrus präzentralis am stärksten reprä-sentiert sind.

VIII. Tonischer Status epilepticus

Ein tonischer Status epilepticus tritt am häufigstenbei Patienten mit einer symptomatischen generalisier-ten Epilepsie auf, kann aber auch bei Patienten mit idio-pathischer generalisierter Epilepsie vorkommen. Bei ei-nigen dieser Patienten scheint es eine Überlappung von


Symptomen idiopathischer und symptomatischer gene-ralisierter Epilepsien zu geben. Beim liegenden Patien-ten wird der Nacken charakteristischerweise gebeugtund die Arme werden im Ellenbogengelenk gebeugt so-wie leicht angehoben. Tonische Spasmen sind kurzdau-ernd und können mit kurzen Unterbrechungen überStunden auftreten. Bei symptomatischen generalisier-ten Epilepsien kann die Dauer eines Status epilepticussehr viel länger sein.

IX. Subtiler Status epilepticus

Obwohl seine genaue Diagnosestellung oft umstrit-ten ist, ist dies mittlerweile ein akzeptiertes Konzeptgeworden. Der Begriff bezieht sich auf das Endstadiumeines prolongierten generalisierten tonisch-klonischenStatus epilepticus, der durch fokale oder multifokalemyoklonische Bewegungen, Koma und (pseudo-)peri-odische lateralisierte epileptiforme Entladungen (engl.:[pseudo-]periodic lateralized epileptiform discharges;PLEDs) vor dem Hintergrund einer niedriggespanntenGrundaktivität im EEG gekennzeichnet ist. Die myoklo-nischen Bewegungen sind Ausdruck einer schwerenHirnschädigung durch den lang dauernden Status epi-lepticus und können nicht epileptisch bedingt sein.

Epilepsie

Es gibt von der ILAE unterstützte operationale [17]und begrifflich-konzeptionelle [13] Epilepsiedefinitio-nen. Im Allgemeinen setzt die Diagnose einer Epilepsieeine dauerhaft bestehende epileptogene Abnormalitätdes Gehirns voraus, die in der Lage ist, spontan paroxys-male Aktivität zu generieren. Dies steht im Gegensatzzu einem Gehirn, das einen akuten Anfall als natürlicheAntwort auf eine vorübergehende Schädigung oder ei-nen passageren Verlust der Homöostase produziert. Diehier aufgeführten Epilepsien und Syndrome unterstel-len die Existenz einer intrinsischen epileptogenen Ab-normalität, die eine Eigenschaft des Gehirns selbst undauch unabhängig von irgendeiner akuten Schädigungoder Störung zwischen den Anfällen vorhanden ist. Die-se Eigenschaft kann für das Auftreten von Anfällen übereine relativ kurze Zeitspanne (wie bei vielen altersab-hängigen idiopathischen Epilepsien), über viele Jahreoder auch während der gesamten Lebenszeit eines Indi-viduums verantwortlich sein.

In einem früheren Bericht der Task Force [3] war eineEpilepsiesyndrom wie folgt definiert worden: „Ein Kom-plex aus Befunden und Symptomen, die einen eigen-ständigen epileptischen Zustand mit unterschiedlichenÄtiologien definieren. Dies muss mehr als einen Anfalls-typ beinhalten; somit bedingen beispielsweise Frontal-lappenanfälle per se kein Syndrom.“ Epilepsiesyndromewurden von epileptischen Krankheiten abgegrenzt, dieals „ein pathologischer Zustand mit einer einzigen,

spezifischen und gut definierten Ätiologie“ definiertwurden. Entsprechend stellt die Bezeichnung „progres-sive Myoklonusepilepsie“ einen syndromatischen Ober-begriff dar, während Unverricht-Lundborg eine Krank-heit ist. Epilepsiesyndrome können symptomatischsein, wenn sie auf einer oder mehreren nachweisbarenpathologischen Störungen der Struktur oder des Meta-bolismus des Gehirns beruhen, oder idiopathisch, wennkeine solche zugrundeliegende Störung vorhanden istund die primäre Ätiologie als genetisch angesehenwird.

Nicht alle Syndrome können ohne weiteres als ent-weder fokal oder generalisiert beziehungsweise entwe-der symptomatisch oder idiopathisch klassifiziert wer-den, und es gibt dafür auch keine Notwendigkeit. DieseBegriffe werden hier in Bezug zu bestimmten Syndro-men nur benutzt, wenn sie einen historischen oder kli-nischen Wert haben. Der Begriff „kryptogen“ wird vonuns wegen Zweideutigkeiten in seiner Definition und inseinem Gebrauch vermieden. Er wurde in der Klassifika-tion von 1989 [12] eingeführt, um Zustände zu definie-ren, deren Ursache „versteckt oder verborgen“ ist. Eswurde ausdrücklich festgestellt, dass kryptogene Epi-lepsien vermutlich symptomatisch sind, aber ihre Ätio-logie nicht bekannt ist. Im Gegensatz dazu stellte derBericht der ILAE-Kommission zur Epidemiologie undPrognose von 1993 fest, dass die Gruppe der kryptoge-nen Epilepsien „Patienten beinhaltet, die nicht den Kri-terien für die symptomatischen oder idiopathischen Ka-tegorien entsprechen.” Es sprengt den Rahmen diesesBerichtes, darüber zu diskutieren, ob der Begriff „kryp-togen“ – wie ursprünglich beabsichtigt – auf wahr-scheinlich symptomatische Zustände begrenzt oder aufalle Zustände unklarer Ätiologie ausgedehnt werdensollte, wie er derzeit von Epidemiologen gebrauchtwird, oder ob diese Frage ungeklärt bleibt. Jedenfallswurde entschieden, den Begriff „kryptogen“ nicht in Be-zug auf eines der hier identifizierten Syndrome zu ver-wenden.

Nachdem es zunehmend möglich geworden ist, dieAnnahmen zu überprüfen, die die Basis der individuel-len Syndromdefinitionen bilden, ist es wichtig, dass wirdie beste wissenschaftliche Evidenz zur Konstruktionklinischer Einheiten benutzen, die so homogen und bio-logisch relevant wie möglich sein sollen. Daher wurdendie 2001 von der Mitgliederversammlung bestätigtenEpilepsiesyndrome nach den folgenden Kriterien be-wertet:• Epileptische Anfallsform(en): Die Anfallsform(en), die

i) vorhanden sein muss (müssen), um ein Syndrom zudiagnostizieren; ii) auftritt (auftreten), aber zur Stel-lung der Diagnose nicht erforderlich ist (sind);und/oder iii) eine Diagnose dieses Syndroms aus-schliessen würde(n).

• Alter bei Erkrankungsbeginn: Gibt es für taxonomi-sche Zwecke einen bestimmten Altersbereich für denErkrankungsbeginn, und sofern ja, wie streng solltedieser Bereich für diagnostische Zwecke angewandtwerden?


• Progredienter Charakter (z.B. epileptische Enzepha-lopathie): Befunde, die die Vorstellung nahe legenoder belegen, dass es einen Epilepsie-abhängigenEntwicklungs- oder degenerativen Prozess des Ner-vensystems gibt, der an der Entstehung des Syn-droms beteiligt ist (im Gegensatz zu einem zugrundeliegenden metabolischen, degenerativen oder enze-phalitischen Prozess).

• Interiktales EEG: EEG-Befunde die: i) zur Diagnose ei-nes Syndroms vorhanden sein müssen; ii) in einigenFällen vorkommen können und iii) sofern vorhanden,die Diagnose des Syndroms ausschliessen.

• Assoziierte interiktale Befunde und Symptome (be-sonders beim neurologischen und neuropsychologi-schen Status und Defiziten): Es ist wichtig, zwischenDefiziten aufgrund der Ursache der Epilepsie, solchenaufgrund der Therapie und solchen aufgrund der Epi-lepsie selbst (epileptische Enzephalopathie) zu un-terscheiden. Unglücklicherweise kann dies schwierig

sein, und viele epileptische Enzephalopathien sindbislang theoretischer Natur.

• Pathophysiologische Mechanismen, anatomischeSubstrate und ätiologische Kategorien: DauerhafteStörungen als Kennzeichen des Syndroms (z.B. gene-relle im Vergleich zu fokaler oder fehlender Hirnschä-digung). Genetisch bedingte Krankheiten als Ursacheeiner Epilepsie und Suszeptibilitätsgene könnenebenfalls berücksichtigt werden.

• Genetische Basis: Diese besteht aus spezifischen ge-netischen Mechanismen, die unterstellt wurden undein Syndrom von allen anderen unterscheiden, aberkeine Krankheiten darstellen.Die in Tabelle 2 aufgeführten Epilepsiesyndrome

wurden von der Kerngruppe einzeln diskutiert und inAbhängigkeit von der Sicherheit, mit der es sich nachAnsicht der Gruppe um eine eigenständige diagnosti-sche Einheit handelt, auf einer Skala von 1 bis 3 einge-stuft (wobei 3 für am eindeutigsten und reproduzier-

Tabelle 2Epilepsiesyndrome in Abhängigkeit vom Lebensalterund verwandte Zustände

Neugeborenenperiode• Benigne familiäre Neugeborenenanfälle (engl.:

benign familial neonatal seizures; BFNS)• Frühkindliche myoklonische Enzephalopathie

(engl.: early myoclonic encephalopathy; EME)• Ohtahara-SyndromSäuglings- und Kleinkindzeit• Frühkindliche migratorische fokale Anfälle• West-Syndrom• Frühkindliche myoklonische Epilepsie (engl.:

myoclonic epilepsy in infancy; MEI)• Benigne frühkindliche Anfälle• Dravet-Syndrom• Myoklonische Enzephalopathie bei nichtprogre-

dienten StörungenKindheit• Früh beginnende benigne kindliche okzipitale Epi-

lepsie (Panayiotopoulos-Typ)• Epilepsie mit myoklonisch-astatischen Anfällen• Benigne kindliche Epilepsie mit zentrotemporalen

Spikes (engl.: benign childhood epilepsy with cen-trotemporal spikes [BCECTS]; Rolando-Epilepsie)

• Spät beginnende kindliche okzipitale Epilepsie (Gastaut-Typ)

• Epilepsie mit myoklonischen Absencen• Lennox-Gastaut-Syndrom• Epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichen

Spike-wave-Entladungen im Schlaf (engl.: epilepticencephalopathy with continuous spike-and-waveduring sleep; CSWS einschliesslich Landau-Kleffner-Syndrom [LKS]

• Kindliche Absencenepilepsie (KAE)

Adoleszenz• Juvenile Absencenepilepsie (JAE)• Juvenile myoklonische Epilepsie (JME)• Progressive Myoklonusepilepsien (PME)Weniger strenge Altersbeziehung• Autosomal-dominante nächtliche Frontallappen-

epilepsie (ADNFLE)• Familiäre Temporallappenepilepsien• Mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippokam-

pussklerose (MTLE mit HS)• Rasmussen-Syndrom• Gelastische Anfälle bei hypothalamischem Hamar-

tomSpezielle Epilepsie-Zustände• Anderweitig nicht spezifizierte symptomatische

fokale Epilepsien• Epilepsie mit nur generalisierten tonisch-kloni-

schen Anfällen• Reflexepilepsien• Fiebergebundene epileptische Anfälle (Fieber-

krämpfe) plus (engl.: febrile seizures plus; FS+)• Familiäre fokale Epilepsie mit variablen HerdenZustände mit epileptischen Anfällen, die keine Epilep-siediagnose erfordern• Benigne Neugeborenenanfälle (BNA)• Fiebergebundene epileptische Anfälle (Fieber-

krämpfe; engl.: febrile seizures; FS)


barsten steht). Diese Einstufungen sind informell undsollten bis zur Entwicklung von verbindlichen Kriterienals sehr vorläufig betrachtet werden. Die Kriterien fürdie Identifizierung eines Syndroms werden weiterhinverbessert und die Syndrome werden erneut und detail-lierter analysiert. Dieser Vorgang könnte einen evidenz-basierten Zugang mit einer formalen Beurteilung undsystematischen Bewertung der veröffentlichten Litera-tur beinhalten.

Epilepsiesyndrome und damit in Beziehung stehende Zustände

Neugeborenenperiode

Benigne familiäre Neugeborenenanfälle (BFNA): (3)Möglicherweise ist dies eine Krankheit und kein Syn-drom.

Frühkindliche myoklonische Enzephalopathie (engl.:early myoclonic encephalopathy; EME): (3) Obwohl sichdiese vom Ohtahara-Syndrom unterscheidet, kann dieklinische Abgrenzung schwierig sein.

Ohtahara-Syndrom: (3) Siehe oben.

Säuglings- und Kleinkindzeit

Migratorische fokale Anfälle der Säuglings- und Klein-kindzeit: (3) Dieses Syndrom ist von verschiedenen Un-tersuchern unabhängig voneinander ausreichend be-schrieben worden und verdient eine Anerkennung alsSyndrom.

West-Syndrom: (3) Dies ist ein klar definiertes Syn-drom auf der Grundlage von spezifischen klinischenMerkmalen und dem Alter bei Beginn.

Frühkindliche myoklonische Epilepsie (engl.: myoclo-nic epilepsy in infancy; MEI): (3) Weil diese Epilepsie beimanchen Säuglingen und Kleinkindern nicht gutartigverläuft, wurde der Zusatz „benigne“ bei der Bezeich-nung entfernt. Sie wurde ursprünglich zur Abgrenzungvon der heute als Dravet-Syndrom bezeichneten schwe-ren frühkindlichen Epilepsie eingeführt. Manchmalkönnen die Anfälle reflektorisch ausgelöst werden (z.B.durch Berührung).

Benigne frühkindliche Anfälle: (3). Während benignefamiliäre Neugeborenenanfälle und benigne (nicht-fa-miliäre) Neugeborenenanfälle aufgrund unterschiedli-cher Anfallsformen und Erkrankungsalter eindeutigzwei verschiedene Syndrome repräsentieren, sind diefamiliären und nicht-familiären Formen benigner früh-kindlicher Anfälle mit Ausnahme der Familienanamne-se unauffällig. Konsequenterweise kann die sporadi-sche Form nicht als eigenständiges Syndrom betrachtetwerden, und beide Formen sollen zu einem einzigenSyndrom zusammengefasst werden, sofern zukünftigeInformationen keine anderweitigen Anhaltspunkte er-geben.

Dravet-Syndrom: (3) Weil viele dieser Kinder beiihren charakteristischen Anfällen als Kleinkind keinemyoklonischen Komponenten aufweisen, kann das Syn-drom nicht als schwere frühkindliche myoklonische Epi-lepsie (engl.: severe myoclonic epilepsy in infancy;SMEI) bezeichnet werden, und wir sollten das Eponymbeibehalten.

Myoklonische Enzephalopathie bei nicht-progredien-ten Störungen: (3) Es gibt genügend Befunde zur Unter-stützung dieses Syndroms. Es ist wichtig als eine Formepileptischer Enzephalopathien.

Kindheit

Früh beginnende kindliche Okzipitallappenepilepsie(Typ Panayiotopoulos): (3) Die Konsistenz der Lokalisati-on dieses Syndroms bleibt umstritten.

Epilepsie mit myoklonisch-astatischen Anfällen: (3)Dieses Syndrom ist inzwischen gut definiert, aber derVerlauf ist variabel. Oft handelt es sich um epileptischeEnzephalopathien.

Benigne kindliche Epilepsie mit zentrotemporalenSpikes (engl.: benign childhood epilepsy with centrotem-poral spikes; BCECTS; Rolando-Epilepsie): (3) Obwohlnicht-benigne Formen nur bei einem kleinen Prozent-satz der Patienten auftreten, ist auch dieser Zustandnicht immer benigne und könnte verschiedene, unter-einander in Beziehung stehende Zustände repräsentie-ren.

Spät beginnende kindliche Okzipitallappenepilepsie(Typ Gastaut): (1) Es gab Bedenken, weil dieses Syndromselten ist und es kaum neuere Beschreibungen mit ei-ner Bestätigung gibt. Mehr Daten sind erforderlich.

Epilepsie mit myoklonischen Absencen: (2) DiesesSyndrom muss im Zusammenhang mit der erforderli-chen weiteren Bearbeitung der myoklonischen Anfälleweiter untersucht werden.

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS): (3) Dieses Syndromist durch klinische und EEG-Merkmale sowie das Alterbei Beginn klar definiert.

Epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichenSpike-wave-Entladungen im Schlaf (engl.: epileptic ence-phalopathy with continuous spike-and-wave duringsleep; CSWS) einschliesslich Landau-Kleffner-Syndrom(LKS): (3) Es wurde entschieden, dass es keine ausrei-chenden Anhaltspunkte für mechanistische Unterschie-de zwischen LKS und CSWS gibt, die eine Betrachtungals separate Syndrome rechtfertigen. Es ist unbekannt,ob diese Syndrome idiopathisch, symptomatisch oderbeides sind.

Kindliche Absencenepilepsie (KAE): (3) Weitere Über-legungen und Untersuchungen werden erforderlichsein, um die Abgrenzung dieses Syndroms von der JAEzu klären und seine Beziehung zu anderen idiopathi-schen generalisierten Epilepsien wie der JME zu definie-ren.


Adoleszenz

Juvenile Absencenepilepsie (JAE): (3) Siehe oben.Juvenile myoklonische Epilepsie (JME): (3) Siehe oben.Progressive Myoklonusepilepsien (PME): (3) Diese

Gruppe unterscheidet sich von den anderen dadurch,dass sie vollständig aus einer Gruppe spezifischerKrankheiten besteht und eher unter Krankheiten mitEpilepsie als unter Epilepsiesyndromen abgehandeltwerden könnte. Da es jedoch für diagnostische Zweckeein sehr hilfreiches Konzept ist, sofern eine genauereDiagnose nicht erreicht werden kann, ist sie nach wievor in der Liste enthalten.

Weniger strenge Altersbeziehung

Autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepi-lepsie (ADNFLE): (3) Alle betroffenen Familienmitgliederhaben nächtliche Frontallappenanfälle. In einigen Fami-lien wurden Mutationen des Gens für den neuronalennikotinischen Acetylcholinrezeptor gefunden, in vielenFamilien ist die genetische Ätiologie aber unbekannt.

Familiäre Temporallappenepilepsien: (3) Es gibt eineReihe von Formen, die definiert werden. Eine Unter-scheidung in laterale und mesiotemporale Formen auf-grund der vorherrschenden Anfallssemiologie ist nütz-lich. Der laterale temporale Typ (auch bekannt als auto-somal-dominante fokale Epilepsie mit auditiven Symp-tomen) ist bei rund der Hälfte der Familien mit Mutatio-nen im LGI1-Gen (engl.: leucine-rich, glioma-inactivatedgene 1; Leucin-reiches, in Gliomen inaktiviertes Gen 1)assoziiert. Die mesiale Gruppe ist sowohl innerhalb alsauch zwischen Familien bezüglich der Epilepsieschwere,der Assoziation mit fiebergebundenen epileptischenAnfällen (Fieberkrämpfen) als auch dem Vorhandenseineiner Hippokampussklerose heterogen.

Mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippokampus-sklerose (MTLE mit HS): (2) Dieser Zustand besteht wahr-scheinlich aus mehr als einem Syndrom, und es ist un-klar, ob es Merkmale von Patienten mit HS gibt, die die-se eindeutig von solchen mit anderen mesiotemporalenLäsionen unterscheidet.

Rasmussen-Syndrom: (3) Es wird weiterhin disku-tiert, ob es sich dabei um ein Syndrom oder eine Krank-heit handelt, d.h. ob es mehrere Ätiologien für diesenentzündlichen Prozess gibt.

Gelastische Anfälle bei hypothalamischem Hamar-tom: (3) Es kann sein, dass dies eine Krankheit ist undkein Syndrom.

Spezielle epileptische Zustände

Anderweitig nicht spezifizierte symptomatische foka-le Epilepsien: Störungen aufgrund epileptogener Läsio-nen, die lokalisiert oder diffus, aber auf eine Hemisphä-re begrenzt oder auch multifokal sind, stellen kein Syn-

drome per se dar, können aber in Abhängigkeit von derAnfallsform, der zugrunde liegenden pathophysiologi-schen Störung (sofern bekannt) und dem Ort der Läsi-on(en) definiert werden, sofern sie in kein beschriebe-nes Syndrom passen.

Die Epilepsie mit ausschliesslich generalisierten to-nisch-klonischen Anfällen ist kein Syndrom, und die Kern-gruppe sah sich nicht in der Lage, sich auf ein Syndrommit diesem Merkmal zu einigen: Das konsistente tages-zeitabhängige Anfallsmuster bei einigen Patienten be-darf der weiteren Untersuchung. Es ist unklar, ob eineEpilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfäl-len in der Aufwachphase als abgrenzbare Einheit exis-tiert.

Reflexepilepsien: Obwohl die idiopathische photo-sensible Okzipitallappenepilepsie (2), primäre Leseepi-lepsie (3) und Warmwasserepilepsie bei Säuglingen undKleinkindern (2) seltene Syndrome sind, ist unklar, obandere Reflexepilepsien eigenständige Syndrome dar-stellen.

Fiebergebundene epileptische Anfälle (Fieberkrämpfe)plus (englisch: febrile seizures plus; FS+): Dies ist ein Zu-stand, der Teil des als GEFS+ bekannten familiären Syn-droms ist. Letzteres ist breiter als ein einzelnes generali-siertes Syndrom und kann für zukünftige Klassifikatio-nen eine nützliche Kategorie sein.

Familiäre fokale Epilepsie mit variablen Herden: (3)Diese kann bei einem Einzelnen nicht diagnostiziertwerden. Die Erkennung hängt vom Auftreten innerhalbeiner Familie ab, in der einzelne Individuen jeweils un-terschiedliche Anfallsmuster haben (meist temporaleoder nächtliche frontale Anfälle); jedes Individuum hatein einziges Anfallsmuster.

Zustände mit epileptischen Anfällen, die keine Epilep-siediagnose erfordern

Die Gründe, warum einige Syndrome nicht als Epi-lepsie betrachtet werden, scheinen eher politischer alswissenschaftlicher Natur zu sein. In dieser Gruppe gibtes zwei Syndrome.

Benigne Neugeborenenanfälle (BNA): (2) Dabei han-delt es sich um vorübergehende Ereignisse ohne blei-bende Folgen.

Fiebergebundene epileptische Anfälle (Fieberkrämp-fe): (3) Klassischerweise bestehen die Anfälle dieses Zu-stands aus zwei Formen: einfach und komplex (oderkompliziert); es existieren jedoch ohne Zweifel vieleverschiedene Formen. Möglicherweise wird dieser Zu-stand später einmal als Sammelbegriff für viele unter-schiedliche Einheiten verstanden.

Die Kerngruppe sieht sich nicht in der Lage, eineneue Klassifikation der Epilepsien und epileptischenSyndrome als Ersatz der derzeitigen Klassifikation [12]vorzuschlagen; sie hat jedoch entschieden, dass eineZahl von Achsen sehr viel genauer und nützlicher seinwürde als die derzeitigen Dichotomien zwischen idio-


pathisch versus symptomatisch und fokal (lokalisati-onsbezogen versus generalisiert). Sobald adäquate Da-ten in Bezug auf die akzeptierten Epilepsiesyndromevorliegen, könnten multivariate Methoden benutztwerden, um eine Organisation von Syndromen zu kon-struieren; dies unter Berücksichtigung der Tatsache,dass einige Syndrome in mehr als einer Gruppe enthal-ten sein und andere in keine der Gruppen passen könn-ten. Die Syndrome sind hier anstelle eines detaillierte-ren Zugangs zur Syndromklassifizierung oder -Katego-risierung nur in ihrer Altersabhängigkeit aufgeführtworden. Mögliche Kategorisierungen würden die Er-kenntnis berücksichtigen, dass Syndromcluster be-stimmte Gemeinsamkeiten haben. Überlegungen indieser Beziehung könnten die in Tabelle 3 aufgeführtenBegriffe beinhalten. Wir warnen jedoch davor, dies alseine neue Klassifikation aufzufassen; es handelt sicheher um Vorschläge für die weitere Entwicklung einerneuen oder Modifizierung der bestehenden Klassifika-tion.

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Korrespondenzadresse:Jerome Engel, Jr., M.D., Ph.D.Jonathan Sinay Distinguished Professor of Neurology,Neurobiology, and Psychiatry and Biobehavioral Scien-cesDirector, UCLA Seizure Disorder CenterDavid Geffen School of Medicine at UCLA710 Westwood PlazaLos Angeles, CA 90095-1769USATel. 001 310 206 5745Fax 001 310 206 [email protected]

Tabelle 3Kategorien, die möglicherweise bei zukünftigen Klassi-fikationssystemen berücksichtigt werden

• Autosomal-dominante Epilepsien• Epileptische Enzephalopathien • GEFS+ (engl.: generalized epilepsy with febrile sei-

zures plus; generalisierte Epilepsie mit fiebergebun-denen epileptischen Anfällen [Fieberkrämpfen] plus)

• Idiopathische generalisierte Epilepsien • Idiopathische fokale Epilepsien • Reflexepilepsien

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Epilepsie-Ligaforscht – hilft – informiert

Neuer Versicherungsratgeber

Der neue Versicherungsratgeber „Epilepsie und Ver-sicherungen“, herausgegeben von der Epilepsie-Liga,enthält nützliche Informationen über den Umgang mitVersicherungen im Zusammenhang mit einer epilepti-schen Erkrankung. Die Autorin Evalotta Samuelsson istRechtsanwältin und hat reiche Erfahrung in Sozial-, Pri-vat- und Haftpflichtversicherungsfragen. Der Aufbauder Broschüre in zehn Kapitel ist übersichtlich, Lesendefinden rasch Informationen zu Hilflosigkeit und Pflege-bedürftigkeit von Kindern, zu Ergänzungsleistungen, zuAHV-Renten oder Leistungen bei lang dauernder Er-werbsunfähigkeit. Der Anhang des Ratgebers enthältwichtige Adressen für Betroffene und die sie begleiten-den Fachpersonen. „Epilepsie und Versicherungen“ er-scheint in Deutsch, Französisch und Italienisch und isterhältlich bei der Epilepsie-Liga.

Schweizerische Liga gegen Epilepsie

Geschäftsstelle

Seefeldstrasse 84

Postfach 1084

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Epileptologie 4|2006

Die aktualisierten Richtlinien zur Fahrtauglichkeitsind als separater Flyer erhältlich. Bitte bestellenSie mit untenstehender Karte die gewünschte An-zahl und kreuzen Sie die gewünschte Sprache an.


Epilepsie-Liga-Mitteilungen

Vorschau Epileptologie 1 | 2007

„Diagnose Epilepsie“ –Einfluss auf die kognitiveEntwicklung Hedwig Freitag, Dipl.-Psych. / Bethel-Bielefeld D

„Diagnose Epilepsie“ – Adaptationsleistungender Eltern anfallskranker Kinder Sandra Dütsch, Lic. phil. Psychiatrie/Psychothera-pie / Zürich

„Diagnose Epilepsie“ – Möglichkeiten und Gren-zen der psychosozialen Integration Béatrice Guggenbühl-Jeanneret, Sozialarbeiterin /Zürich

„Diagnose Epilepsie“ – was bedeutet das für dieFamilie? Elternberichte

„Diagnose Epilepsie“ – Möglichkeiten und Gren-zen der Klassifikation Dr. Christian Korff / Genf

„Diagnose Epilepsie“ – und die zugelassenenMedikamente wirken nicht! Dr. Simon Novak / Zürich

„Diagnose Epilepsie“ – Schädigen Anfälle dasunreife Gehirn? Dr. Michelle Hildebrandt / Erlangen D

Ausschreibung – Promotionspreis

Die Schweizerische Liga gegen Epilepsie (Epilepsie-Liga)

vergibt jährlich einen Preis in Höhe von CHF 2‘500

für die beste Dissertation auf dem Gebiet der Epilepto-logie. Bewerbungen sind aus allen Fachbereichen und Berufsgruppen möglich und erwünscht, sowohl ausGrundlagen- als auch klinischen Fächern. Eine Alters-beschränkung erfolgt nicht.

Das Preisrichterkollegium setzt sich aus drei Vor-standsmitgliedern der Epilepsie-Liga zusammen, das beiBedarf zusätzlich externe Gutachter hinzuziehen kann. Es trifft seine Entscheidung in geheimer Wahl.

Bewerbungen sind bis zum 31.12.2006 an die Ge-schäftsstelle der Epilepsie-Liga (Seefeldstr. 84, Postfach1084, 8034 Zürich) einzureichen und müssen beinhalten:- drei Exemplare der abgeschlossenen und beim Deka-

nat eingereichten Dissertation,- drei Exemplare einer Stellungnahme des Doktorvaters

(dabei kann es sich auch um das entsprechende Gut-achten für die Dissertation handeln).

Die Preisverleihung erfolgt 2007 anlässlich der Jahres-tagung oder Mitgliederversammlung der Epilepsie-Liga.

Ausschreibung – Forschungsförderung

Förderung der wissenschaftlichen Forschung im Be-reich der Epilepsie (vorwiegend Starthilfen) durch dieSchweizerische Liga gegen Epilepsie (Epilepsie-Liga)

Die Epilepsie-Liga unterstützt wissenschaftliche Pro-jekte im Bereich der Epileptologie im Gesamtbetrag vonmaximal CHF 20’000.-- pro Jahr. Insbesondere soll dieErforschung von Ursachen und Behandlungen der Epi-lepsie gefördert werden.

Stipendien für Aus- oder Weiterbildung oder Aus-landaufenthalte werden nicht ausgerichtet. Hingegenkönnen Reise- und Aufenthaltskosten (ohne Salär) fürKurzaufenthalte (maximal einige Wochen) finanziertwerden, sofern sie dem Erlernen von Methoden dienen,welche im Rahmen eines unterstützten Projektes in derSchweiz eingesetzt werden.

Termin für die Einreichung von Gesuchen: 31. März 2007

Formulare und Wegleitung für Gesuchstellende könnenangefordert werden bei:

Schweizerische Liga gegen EpilepsieSeefeldstr. 84 | Postfach 10848034 ZürichTel. 043 488 67 77Fax 043 488 67 [email protected]

Günstige Gelegenheit

Wir möchten unsere Mitglieder dran erinnern bzw.darauf aufmerksam machen, dass sie die Gelegenheithaben, für 2007 die renommierten englischsprachigenwissenschaftlichen Zeitschriften

• Epilepsia• Epilepsy Research• Epileptic Disorders• Seizure• Epilepsy & Behavior

zu einem Vorzugspreis zu abonnieren. Für Subskrip-tionsforumlare oder Fragen wenden Sie sich so raschwie möglich an [email protected]. CathySluboski, Subsciption Coordinator, wird sich gerne umIhre Anliegen kümmern.


Ausschreibung 2005 | 2006

Der Sibylle-Ried-Preis wird seit 2001 im deutsch-sprachigen Raum zum Gedenken an Frau Dr. med. Sibyl-le Ried (29.8.1956 – 14.6.2000) verliehen.

Frau Ried war eine Pionierin in der Entwicklung vonMethoden zur Verbesserung der Behandlung und Bera-tung und der Zusammenarbeit mit Menschen mit Epi-lepsie. Der Preis richtet sich an alle in diesem Bereichtätigen Menschen und Gruppen, ausdrücklich auch ausden Bereichen Neuropsychologie, Psychologie, Rehabi-litation, Sozialarbeit, Selbsthilfearbeit etc.

Der Preis ist mit € 2‘500.-- dotiert und wird alle 2 Jahre vergeben, in der Regel anlässlich der gemeinsa-men Jahrestagung der Deutschen, Österreichischenund Schweizer Sektion der Internationalen Liga gegenEpilepsie. Die Preisträger waren 2001 Frau MargaretePfäfflin und Herr Dr. Theodor W. May (Bethel-Bielefeld),2003 Herr Klaus Göcke (Berlin), stellvertretend für dasRedaktionsteam der Zeitschrift „einfälle“, und 2005 dieHerren Dr. med. Hansjörg Schneble und sein Sohn Dr.med. Hans-Martin Schneble für das von ihnen gegenmanche Widerstände ins Leben gerufene und mit Ge-duld und Beharrlichkeit stetig ausgebaute DeutscheEpilepsiemuseum Kork. Das Preisgeld stammt aus denErträgen einer Zustiftung an die Stiftung Michael, zuder die Firmen Aventis Pharma, Bayer AG, Boehringer-Ingelheim Intern, B.V. Prohema, Desitin Arzneimittel,GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Sanofi-Aventis und derBlackwell Wissenschafts-Verlag, die Familie Ried, FrauAnna Ruths, Frau Frauke von Thümen, die Adolf Messer-Stiftung und andere beigetragen haben.

Zur Bewerbung um den Preis können sämtliche Formen von Publikationen, dokumentierte Aktivitätenund Methoden eingereicht werden, deren Ziel eine Ver-besserung der Betreuung von Menschen mit Epilepsieund ihrer Lebensbedingungen ist. Eine Beschränkungauf bestimmte Berufsgruppen erfolgt nicht, und es gibtauch keine Altersbeschränkung.

Die Mitglieder des Preisrichter-Kollegiums sind Dr.med. Günter Krämer, Med. Direktor des Schweizeri-schen Epilepsie-Zentrums in Zürich (Vorsitz), GiselaSchüler, Sozialarbeiterin in Berlin, Rupprecht Thorbecke,Diplom-Soziologe, Epilepsie-Zentrum Bethel in Biele-feld, und (in beratender Funktion) ein Mitglied der Familie von Sibylle Ried (Frankfurt am Main).

Bewerbungen sind bis zum 31.12.2006 in 4-facher Aus-fertigung zu richten an:

STIFTUNG MICHAEL, Münzkamp 5, D – 22339 Hamburg

Sibylle - Ried - Preis


Preis für Epilepsieforscherin

Die diesjährige Preisträgerin des zum dritten Malverliehenen Hugo-Kahn-Preises für Epilepsieforschungzur Unterstützung wissenschaftlicher Arbeiten von jün-geren Forschenden aus dem Gesamtgebiet der Epilep-sie ist Fabienne Picard, Privatdozentin an der Klinik undPoliklinik für Neurologie des Departements für Klini-sche Neurowissenschaften der Universitätsklinik inGenf.

Fabienne Picard ist am 30. September 1965 in Metzin Frankreich geboren und hat die französische Staats-bürgerschaft. Von 1989 bis 1993 absolvierte sie inStrassburg ihre neurologische Facharztausbildung, von1993 bis 1995 war sie Oberärztin der dortigen Neurolo-gischen Universitätsklinik, seit 1995 in derselben Posi-tion an der Universitätsklinik Genf und zusätzlich von1997 bis 2000 in Teilzeitanstellung Research Fellow ander Abteilung für Physiologie der Universität Genf.

Nachdem sie 1983 in Strassburg ein wissenschaftli-ches Baccalaureat erlangt hatte, erwarb sie 1992 so-wohl ein Diplom für Graduiertenstudien in zellulärerund molekularer Neurobiologie als auch einen Master-Abschluss in biologischen und medizinischen Wissen-schaften. 1993 promovierte sie in Medizin und erwarbdie französische Facharztqualifikation in Neurologie.1994 wurde ihr ebenfalls an der Universität Strassburgdas französische interuniversitäre Diplom für medizini-sche Pädagogik verliehen und 2005 habilitierte sie sichan der Fakultät für Medizin der Universität Genf.

Die Privatdozentin ist bereits mit mehreren Grantsund Auszeichnungen bedacht worden. 1995 hat sie denPrix Roche für Neurologie Alain Guillard in Höhe von FF50‘000.— erhalten, 1996 den klinischen Forschungs-preis der französischen Liga gegen Epilepsie in Höhevon FF 10’000.— und 2003 den mit CHF 5’000.— dotier-ten Prix de la Fondation Franco Regli für eine Studieüber die Mutationen des nikotinischen Acetylcholinre-zeptors bei autosomal-dominanter nächtlicher Frontal-lappenepilepsie.

Die jetzt mit dem Kahnpreis ausgezeichnete Studieist unter anderem deswegen von grossem klinischen In-teresse, weil sie beim Verständnis der Mechanismenvon Epilepsien hilfreich ist und nicht zuletzt auch zurEntwicklung neuer wirksamer Therapien beitragenkann. Fabienne Picard hat über Jahre hinweg Patientenmit familiären fokalen oder generalisierten Epilepsienzu Hause besucht, um sie zu untersuchen, Fragebögenauszufüllen und Blutproben zu entnehmen. Sie hat einNetzwerk mit Genetikern organisiert, das schliesslichzur Entdeckung von entsprechenden genetischen Links

und Genen führte. Um die zellulären Konsequenzen der molekularen Defekte genauer zu untersuchen, hat siesich zusätzlich bei elektrophysiologischen Arbeiten en-gagiert, die an Oozyten mit den mutierten Proteinendes nikotinischen Acetylcholinrezeptors durchgeführtwurden. Neben diesen in vitro Untersuchungen konzen-trierte sie sich insbesondere auf in vivo Studien mitdem Ziel der Erfassung der funktionellen Konsequenzenbei familiärer Frontallappenepilepsie und dabei auf dieAnwendung nuklearmedizinischer Methoden. In Kolla-boration mit dem Neuroimaging Center in Orsay bei Pa-ris konnte eine erstaunliche Veränderung der normalenVerteilung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren im Ge-hirn nachgewiesen werden.

Die Ergebnisse der in nationaler und internationalerKooperation durchgeführten Studien der Preisträgerinwurden an internationalen Fachkongressen vorgestelltund in angesehenen Fachzeitschriften, unter anderemin „Brain“, publiziert.

Dr. med. Günter Krämer, Zürich, und Prof. Theodor Landis, Genf

Die Preisträgerin PD Dr. Fabienne Picard mit Bankier

Hugo Kahn.


222 Epileptologie 2006 … | …

Mit einem Drachen am Tisch

Wie ein Ungeheuer in eine heile Welt ist die Epilep-sie seines Bruders in das Leben von Pierre-François Beauchard alias David B. hereingebrochen. Szenen seines Comic-Bandes „Die heilige Krankheit“ wurdenam 5. Oktober in Zürich von Schauspielstudierendenauf eindrückliche Weise theatralisch umgesetzt.

Auf der Grossleinwand ein Hirn, davor eine Reiheweiss gekleideter junger Menschen in sehr unbeque-mer Stellung, jeder mit einem Glas Wasser in der Hand:So präsentierte sich die erste Szene einer ergreifendenDarstellung von Emotionen, wie sie eine Familie ange-sichts schwerer epileptischer Anfälle eines Sohnes undBruders durchtoben. „Warum muss ich so viele Pillenschlucken?“, „Weiss der Herr Professor Rat?“, „Wie kannich meinen Bruder beschützen?“, solche und noch vielmehr Fragen finden keine Antwort. In der zweiten Sze-ne führte ein Schattenspiel direkt in das Auge des Hurri-kans. Mediziner, Gurus, Fantasietiere und Behandlungs-gerät tanzen um den Epilepsie-Betroffenen herum undbringen ihm doch keine Linderung. Die 22 Studierendender Hochschule für Musik und Theater, Zürich, hattensich in einer Studienwoche mit dem Thema „Epilepsie“befasst und die Anspannung, Sorge und Verletztheiteiner betroffenen Familie für die Bühne in lebendige Bilder verwandelt.

Krankheit als Ungeheuer

„Es war, als ob ein Drache mit uns am Esstisch säs-se“, schilderte David B. seine Erinnerungen an einebelastete Kindheit. Jederzeit konnte sein Bruder einenschweren Anfall erleiden, sei dies bei Mahlzeiten, beimSpielen oder auf der Strasse, wo sich sofort mehr Neu-gierige als Helfende um ihn scharten. Im Gespräch mitModerator Christian Gasser, Verlag edition moderne,welcher die französischen Aussagen des Comic-Autorenauf Deutsch übersetzte, legte David B. offen, wie vielTragik im Schicksal seines Bruders immer noch liegt,und wie schwer für die Geschwister der Umgang mitder Krankheit war. Auch die Eltern gingen durch einWechselbad der Gefühle. Die Betroffenheit des Publi-kums im voll besetzten Saal des Museums für Gestal-tung war spürbar, das Interesse für das neu auch aufDeutsch erschienene Comic-Buch „Die heilige Krank-heit“ gross. Der Autor zeichnete auf Wunsch für jedenKäufer ein Bild. Die von edition moderne, Epi-Suisse undEpilepsie-Liga zum Tag der Epilepsie gemeinsam organi-sierte Vernissage schloss mit einem Apéro.

mb


Epileptologie 2006 223… | …

Unterstützung der Selbsthilfe

Anlässlich der Sitzung vom 19. Oktober 2006 be-schloss der Vorstand der Epilepsie-Liga, aus einem ein-gegangenen Legat CHF 80’000.– weiterzugeben an diePartnerorganisation Epi-Suisse, um damit einen Beitragzu leisten an soziale Projekte für Epilepsie-Betroffene.

Credits Fachveranstaltungen

Neu erhalten auch ApothekerInnen an den Fachver-anstaltungen der Epilepsie-Liga Credits.

Epilepsie und Kultur

Anlässlich der Fachveranstaltung der Epilepsie-Ligavom 24. Oktober 2006 im Museum Neuhaus in Bielsprach Dr. phil. Bernhard Fibicher, Direktor am Kunst-museum Bern, über epileptische Symptome als künstle-rische Ausdrucksmittel zeitgenössischer Film- und Vi-deokunst.

Für die zahlreich erschienenen Zuhörenden war esherausfordernd und interessant zugleich, einmal eineAussenansicht der Krankheit Epilepsie zu erhaltendurch einen Kunstexperten, der weder die Perspektiveeines Betroffenen, noch eines Angehörigen und auchnicht eines behandelnden Arztes kannte. Bernhard Fibi-cher stützte sich bei seinen Ausführungen auf dieSchrift von Paul Virilio „Ästhetik des Verschwindens“aus dem Jahr 1980. Zusammengefasst geht es dabeium künstlerische Ausdrucksmittel, die mit der Art ge-wisser epileptischer Symptome in Verbindung gebrachtwerden können. In den Bereichen Video und Film sinddas zum Beispiel vom Kameramann absichtlich ange-wandte Techniken wie Flickern des Bildes oder dasplötzliche Wegnehmen des Bildes im Experimentalfilm:So könnte sich ein Künstler das Erleben eines Betroffe-nen während eines epileptischen Anfalls vorstellen.

Traum oder Wirklichkeit?

Im Film „Irréversible“ von Gaspard Noé aus dem Jahr2004 mit Monica Bellucci und Vincent Cassel fand Bern-hard Fibicher zahlreiche solche Elemente. Am Schlussdes Films beginnt sich die Kamera zu drehen, sie fährtimmer schneller kreisend in den Himmel, bis nur nochein intensives Flimmern mit rotierenden Sternen, ge-folgt von blitzartigen rhythmischen Entladungen, wahr-

zunehmen ist. Die Situation wird aber noch komplexer:Diese Schlussszene ist eigentlich der Beginn der Ge-schichte, die erzählt wird, und die Hauptperson liegt da-bei in einer Wiese und träumt. Einerseits könnte das Be-trachten dieser Szene durch ihr Geflimmer einen epilep-tischen Anfall auslösen, andererseits könnte das Ge-schehen so auch im Innern eines Epilepsiebetroffenenablaufen, sein Erlebnis während eines Anfalls darstellen.

Licht oder Bildausfall?

Der Amerikaner Paul Sharits (1943-1993) gilt als ei-ner der Hauptvertreter des so genannten „strukturellenFilms“ der 1960er und 1970er Jahre. Er setzte sich mitvisuellen Gestaltungsmitteln auseinander und benütz-te sie zum Teil unabhängig vom erzählerischen Zusam-menhang. Solche Mittel sind zum Beispiel das Licht, dasZoom, der Schnitt oder der Rhythmus. Im Experimental-film „Epileptic Seizure Comparison“ aus dem Jahr 1976stellt er die klonische Phase eines Grand-Mal-Anfallszweier Patienten in rhythmischen Bildern dar. Dabeiwechseln helle und dunkle Farbflächen in einer hohenFrequenz, bei der die Impulse zu einem stroboskopi-schen Effekt führen. Bernhard Fibicher ging auch aufdas Video „Ahead“, vom Künstlerpaar Stephanie Smithund Edward Stewart 2000 gefilmt, ein: Ein Auto fährtnachts auf einer einsamen Strasse. Nur die Scheinwer-fer des Autos beleuchten die Szene, dann ist das Lichtplötzlich weg, das Auto fährt in der Dunkelheit weiter,die Bilder dazu fehlen jedoch. Der Betrachter dieses Vi-deos erlebt diesen Entzug des Sehens eindrücklich undwird sich seiner eigenen Verletzlichkeit bewusst.

mb

Dr. Bernhard Fibicher mit Referentin Jacqueline Zwahlen Zos-

so, Neuropsychologin.


2007

11.1.2007 | Lugano, Ospedale CivicoManifestazione specialistica della Lega contro l’Epiles-siaInformazioni: Lega contro l’Epilessia, Seefeldstrasse 84,Casella postale 1084, 8034 Zurigo,Tel. 0041 / 43 / 4886777, Fax 0041 / 43 / 4886778,e-mail: [email protected], www.epi.ch

13.-20.1.2007 | Kitzbühel/Tirol, Österreich46. Fachtagung für Neurophysiologie und angrenzendeGebieteInformation: Prof. Dr. Klaus Lowitzsch, Bergstrasse 16,69120 Heidelberg, Deutschland,e-mail: [email protected]

7.-11.3.2007 | Florida, USAElectromyography, Electroencephalography and Neuro-physiology in Clinical PracticeInformation: Mayo Clinic College of Medicine, MayoSchool of Continuing Medical Education, 45 San PabloRoad, Davis 172W, Jacksonville, FL 32224, USA Tel. 001 / 800 / 4629633, Fax 001 / 904 / 9532954, e-mail: [email protected], www.mayo.edu/cme/

14.3.2007 | MendrisioManifestazione publica della Lega contro l’Epilessiain collaborazione con la SeSiInformazioni: Segretariato SeSi, tel. 0041 / 91 / 8255474, oppure sede della Lega control’Epilessia, Seefeldstrasse 84, Casella postale 1084,8034 Zurigo,tel. 0041 / 43 / 4886777, Fax 0041 / 43 / 4886778,e-mail: [email protected], www.epi.ch

21.-25.3.2007 | München, Deutschland51. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für klini-sche Neurophysiologie und funktionelle BildgebungInformation: AKM Congress Service GmbH, Hauptstr.18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland,Tel. 0049 / 7621 / 98330, Fax 0049 / 7621 / 78714, e-mail: [email protected],www.akmcongress.com/dgkn2007

22.-25.3.2007 | Passau, Deutschland33. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie(mit Fortbildungsakademie)Information: Intercongress GmbH, Karlsruher Str. 3,79108 Freiburg, Deutschland,Tel. 0049 / 761 / 696990, Fax 0049 / 761 / 6969911, e-mail: [email protected], www.intercongress.de

29.-31.3.2007 | Prag, Tschechische RepublikFirst International Congress on Epilepsy, Mind & BrainInformation: Global Congress Organizers & Manage-ment Services, 17 Rue de Cendrier, PO Box 1726, 1211Geneva,Tel. 0041 / 22 / 9080488, Fax 0041 / 22 / 7322850,e-mail: [email protected], www.kenes.com/epilepsy

12.-15.4.2007 | London, EnglandFirst London Colloqium on Status Epilepticuswww.conference2k.com/statusconf.asp

21.4.2007 | Luxemburg5th International Luxembourg Symposium on CurrentIssues in Epileptology (mit europäischer CME-Zertifizie-rung) Information: PD Dr. med. Stefan Beyenburg, CentreHospitalier de Luxembourg, Département des Neuro-sciences, 4, rue Barblé, 1210 Luxembourg, Tel. 00352 / 44116627, Fax 00352 / 441289, e-mail: [email protected]

26.-29.4.2007 | Leipzig, Deutschland58. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC) Information: Dr. med. Hans-Christof Renner, Univer-sitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Neuro-chirurgie, Liebigstrasse 20, 04103 Leipzig, Deutschland, Tel. 0049 / 341 / 9717525, Fax 0049 / 341 / 9712009, e-mail: [email protected],www.dgnc.de/dgnc2007

27.-28.4.2007 | Schluchsee, Schwarzwald, DeutschlandDeutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) Fortbil-dungsakademie Information: Universitätsklinikum Hamburg-Eppen-dorf, Neurologie, Martinistrasse 52, 20246 Hamburg,Deutschland,Tel. 0049 / 40 / 428037920, Fax 0049 / 40 / 428039380, e-mail: [email protected], www.dgn.org/

28.4.-5.5.2007 | Boston, Massachusetts, USA59th American Academy of Neurology (AAN) AnnualMeetingInformation: AAN Member Services, 1080 MontrealAvenue, St. Paul, MN 55116-2325, USA,Tel. 001 / 651 / 6951940, Fax 001 / 651 / 6952791,e-mail: [email protected], www.aan.com oderhttp://am.aan.com/

Kongresskalender


16.-19.5.2007 | BaselGemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichi-schen und Schweizerischen Sektionen der Internatio-nalen Liga gegen EpilepsieInformation: AKM Congress Service GmbH,Hauptstrasse 18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland,Tel. 0049 / 7621 / 9833-0, Fax 0049 / 7621 / 78714,e-mail: [email protected],www.akmcongress.com/epilepsie2007

31.5.-2.6.2007 | LuganoJahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Kli-nische Neurophysiologie (SGKN/SSNC)Information: IMK Institut für Medizin und Kommunika-tion AG, Münsterberg 1, 4001 Basel,Tel. 0041 / 61 / 2713551, Fax 0041 / 61 / 2713338,e-mail: [email protected], www.imk.ch

24.-26.6.2007 | Toledo, Ohio, USAEpileptology: Comprehensive Review and PracticalExercisesInformation: Pierrette Sahlani,Tel. 001 / 216 / 4445178, Fax 001 / 216 / 4440230,e-mail: [email protected],www.clevelandclinic.org/ neuroscience/professionals/cme

27.-30.6.2007 | Cleveland, Ohio, USAThe 17th International Epilepsy Symposium: EpilepsySurgery Techniques and Dissection ExercisesInformation: Pierrette Sahlani,Tel. 001 / 216 / 4445178, Fax 001 / 216 / 4440230,e-mail: [email protected],www.clevelandclinic.org/neuroscience/professionals/cme

25.-28.8.2007 | Brüssel, Belgien11th Congress of the European Federation of Neurolo-gical Societies (EFNS)Information: Kenes International, 17 Rue du Cendrier,PO Box 1726, 1211 Geneva 1, Switzerland, Tel. 0041 / 22 / 9080488, Fax 0041 / 22 / 7322850, e-mail: [email protected], www.kenes.com/efns2007

2.-9.9.2007 | Eilat, Israel2nd Eilat International Education Course: Pharmacolo-gical Treatment of EpilepsyInformation: Target Conferences, P.O. Box 29041, Tel Aviv 61290, Israel, Tel. 00972 / 3 / 5175150, Fax 00972 / 3 / 5175155, e-mail: [email protected]

12.-15.9.2007 | Berlin, Deutschland80. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurolo-gie (DGN) mit FortbildungsakademieInformation: AKM Congress Service GmbH, ObereSchanzstr. 18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland Tel. 0049 / 7621 / 98333-0, Fax 0049 / 7621 / 78714, e-mail: [email protected], www.cme-akm.de

19.-22.9.2007 | Gargnano/Gardasee, Italien 19. Praxisseminar Epilepsie Information: Stiftung Michael, Münzkamp 5, 22339Hamburg, Deutschland, Tel. 0049 / 40 / 5388540, Fax 0049 / 40 / 5381559, e-mail: [email protected], www.stiftungmichael.de

26.-29.9.2007 | Kusadasi, Türkei7th Congress of the European Paediatric Neurology Society (EPNS)www.epns2007.org

27.9.2007 | MontreuxManifestation de formation de la Ligue Suisse contrel’EpilepsieInformation : Secrétariat général, Ligue contre l’Epilep-sie, Seefeldstrasse 84, Case postale 1084, 8034 Zurich,Tél. 0041 / 43 / 4886777, Fax 0041 / 43 / 4886778,e-mail: [email protected], www.epi.ch

15.11.2007 | BaselFachveranstaltung der Schweizerischen Liga gegen EpilepsieInformation: Geschäftsstelle, Epilepsie-Liga, Seefeld-strasse 84, Postfach 1084, 8034 Zürich,Tel. 0041 / 43 / 4886777, Fax 0041 / 43 / 4886778,e-mail: [email protected], www.epi.ch

30.11.-4.12.2007 | Philadelphia, Pennsylvania, USA61th Annual Meeting of the American Epilepsy Society(AES)Information: Karan Murray, American Epilepsy Society,638 Prospect Avenue, Hartford, CT 06195-4240, USA, Tel. 001 / 860 / 5867505, Fax 001 / 860 / 5867550, e-mail: [email protected], www.aesnet.org

2008

5.-12.4.2008 | Chicago, Illinois, USA60th Annual Meeting of the American Academy ofNeurologyInformation: American Academy of Neurology, 1080Montreal Avenue, St. Paul, MN 55116, USA, Tel. 001 / 651 / 6952717, Fax 001 / 651 / 6952791, e-mail: [email protected], www.aan.com

1.-4.6.2008 | Würzburg, Deutschland59. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neu-rochirurgie (DGNC). Joint Meeting mit der ItalienischenGesellschaft für Neurochirurgie (SINch) Information: Porstmann Kongresse GmbH, Alte Jakob-str. 77, 10179 Berlin, Deutschland,Tel. 030 / 2844990, Fax 030 / 28449911, e-mail: [email protected], www.dgnc.de/dgnc2008


23.-26.8.2008 | Madrid, Spanien12th Congress of the European Federation of Neurolo-gical Societies (EFNS)Information: Kenes International, 17 Rue du Cendrier,PO Box 1726, 1211 Geneva,Tel. 0041 / 22 / 9080488, Fax 0041 / 22 / 7322850, e-mail: [email protected], www.kenes.com/ef-ns2008

15.-20.9.2008 | Hamburg, Deutschland81. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neuro-logie (DGN) mit FortbildungsakademieInformation: AKM Congress Service GmbH, ObereSchanzstr. 18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland, Tel. 0049 / 7621 / 98333-0, Fax 0049 / 7621 / 78714, e-mail: [email protected], www.cme-akm.de

21.-25.9.2008 | Berlin, Deutschland8th European Congress on Epileptology (ECE)Information: International League Against Epilepsy(ILAE) Congress Secretariat, 7 Priory Hall, Stillorgan,Dublin 18, Irleand, Tel. 00353 / 1 / 2056720, Fax 00353 / 1 / 2056156, e-mail: [email protected], www.epilepsycongress.org

5.-9.12.2008 | Seattle, Washington, USA62th Annual Meeting of the American Epilepsy Society(AES)Information: Karan Murray, American Epilepsy Society,638 Prospect Avenue, Hartford, CT 06195-4240, USA, Tel. 001 / 860 / 5867505, Fax 001 / 860 / 5867550, e-mail: [email protected], www.aesnet.org

2009

20.-23.5.2009 | Rostock, Deutschland6. Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Öster-reichischen und Schweizerischen Sektionen der Inter-nationalen Liga gegen EpilepsieInformation: AKM Congress Service GmbH, Hauptstras-se 18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland, Tel. 07621 / 9833-0, Fax 07621 / 78714, e-mail: [email protected], www.akmcongress.com/epilepsie2007

Fall 2009 | Florenz, Italien13th Congress of the European Federation of Neurolo-gical Societies (EFNS)Information: [email protected], www.efns.org/efns2009

21.-26.9.2009 | Düsseldorf, Deutschland82. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurolo-gie (DGN) mit FortbildungsakademieInformation: AKM Congress Service GmbH, ObereSchanzstr. 18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland,Tel. 0049 / 7621 / 98333-0, Fax 0049 / 7621 / 78714, e-mail: [email protected], www.cme-akm.de

4.-8.12.2009 | Boston, Massachusetts, USA63th Annual Meeting of the American Epilepsy Society(AES)Information: Karan Murray, American Epilepsy Society,638 Prospect Avenue, Hartford, CT 06195-4240, USA, Tel. 001 / 860 / 5867505, Fax 001 / 860 / 5867550, e-mail: [email protected], www.aesnet.org

Meldungen von Veranstaltungen:Bitte spätestens vier Monate im Voraus an die Redaktion.

Impressum

Herausgeber | Administration | SchlussredaktionSchweizerische Liga gegen EpilepsieMargret Becker, lic. phil. ISeefeldstrasse 84, Postfach 1084, 8034 CH-ZürichTel. 0041 43 488 67 79Fax 0041 43 488 67 [email protected]

Konzeption | Gestaltung | ReinzeichnungBirgit Depping, MediendesignSchäferkampsallee 39, 20357 [email protected], www.screenblue.de

Belichtung | Druck J.C.C. Bruns Betriebs GmbHD-32423 Minden, www.jccbruns.de

Auflage2.000 Exemplare

VersandEingliederungs- und Dauerwerkstättedes Schweiz. Epilepsie-ZentrumsBleulerstrasse 72, 8008 Zürich

Epileptologie 2006 I

Altenmüller DM und Huppertz HJKombinierter Einsatz von morphometrischer MRT-Analy-se und gezielter invasiver EEG-Diagnostik bei fokaler kor-tikaler Dysplasie: eine Kasuistik117 – 125

Bartholdi D siehe Wohlrab G58 – 65

Becker C und Drewe JInteraktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimittelnzur Therapie und Prophylaxe von Migräne14 – 22

Bertrand DImportance des canaux ioniques dans les épilepsies etleur transmission génétique170 – 173

Bodmer MInteraktionen zwischen Antiepileptika und kardiovas-kulären Medikamenten8 – 13

Boëx C, Vulliémoz S, Spinelli L, Foletti GB, Pollo C etSeeck MStimulation électrique intracrânienne dans le traitementde l’épilepsie126 – 130

Buechner S see Juch H99 – 101

Debus O siehe Fiedler B71 – 74

Drewe JInteraktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressi-va / Neuroleptika23 – 26

Drewe J siehe Becker C14 – 22

Engel J, JrBericht der Klassifikations-Kerngruppe der Internationa-len Liga gegen Epilepsie204 – 218

Feucht M siehe Krämer G152 – 161

Fiedler B, Debus O und Kurlemann GChorea Huntington – Manifestation als therapieresisten-tes Epilepsiesyndrom im Kindesalter71 – 74

Foletti GB voir Boëx C126 – 130

Frei K siehe Kubota H174 – 177

Fritschy JM siehe Ledergerber D178 – 186

Gloede H siehe Zimmermann C27 – 31

Grunwald T und Kurthen MPrächirurgische Diagnostik bei mesialer Temporallap-penepilepsie110 – 116

Grunwald T siehe Kurthen M131 – 139

Guerrini R, Parrini E and Marini CMalformations of the Cerebral Cortex as a Cause of Men-tal Retardation and Epilepsy: Anatomoclinical and Gene-tic Spectrum86 – 98

Haschke MInteraktionen zwischen Antiepileptika und oralen Ant-idiabetika2 – 7

Huppertz HJ117 – 125

Juch H, Dorn T, Spiegel R, Pernus B, Buechner S, MartinGM, Oshima J und Krämer GDas Werner-Syndrom als seltene Ursache eines epilepto-genen Meningeoms99 – 101

Autorenverzeichnis Jahrgang 23 | 2006

II Epileptologie 2006

Jung A und Krämer GInteraktionen zwischen Antiepileptika und hormonellenKontrazeptiva38 – 41

Klepper J und Plecko BBehandelbare seltene metabolische Epilepsien im Kindes-alter51 – 57

Krämer G, Steinhoff BJ, Feucht M, Pfäfflin M und MayTWErfahrungen mit Generika bei Epilepsie-Patienten. Ergeb-nisse einer Internet-basierten Befragung in Deutschland,Österreich und der Schweiz152 – 161

Krämer G siehe Jung A38 – 41

Krämer G see Juch H99 – 101

Kubota H, Langmann T, Schmitz G, Wieser HG, Yoneka-wa Y und Frei KBedeutung von „Multidrug“-Transportern der Blut-Hirn-schranke bei therapierefraktärer Temporallappen-Epilep-sie174 – 177

Kurian M and Picard FInherited Epilepsy Syndromes and Channelopathies75 – 85

Kurian M, Spinelli L, Seeck M and Michel CMFunctional Imaging in Different Epileptic Syndromes195 – 203

Kurlemann G siehe Fiedler B71 – 74

Kurthen M und Grunwald TPrädiktoren der kurz- und langfristigen Anfallskontrollenach resektiver Epilepsiechirurgie131 – 139

Kurthen M siehe Grunwald T110 – 116

Langmann T siehe Kubota H174 – 177

Ledergerber D und Fritschy JMDie Bedeutung der Neurogenese bei der Temporallap-penepilepsie178 – 186

Loennfors T siehe Pavlovic J66 – 70

Loup FGABAA Receptors in Humn Temporal Lobe Epilepsy187 – 194

Marini C see Guerrini R86 – 98

Martin GM see Juch H99 – 101

May TW siehe Krämer G152 – 161

Michel CM see Kurian M195 – 203

Nuoffer JM siehe Pavlovic J66 – 70

Oshima J see Juch H99 – 101

Parrini E see Guerrini R86 – 98

Pavlovic J, Nuoffer JM, Schaller A, Slotboom J, LoennforsT und Steinlin MBlitz-Nick-Salaam-Krämpfe als Erstmanifestation einermitochondrialen Störung66 – 70

Pernus B see Juch H99 – 101

Pfäfflin M siehe Krämer G152 – 161

Autorenverzeichnis Jahrgang 23 | 2006

Epileptologie 2006 III

Picard F see Kurian M75 – 85

Plecko B siehe Klepper J51 – 57

Pollo C voir Boëx C126 – 130

Schaller A siehe Pavlovic J66 – 70

Schmitz G siehe Kubota H174 – 177

Seeck M voir Boëx C126 – 130

Seeck M see Kurian M195 – 203

Slotboom J siehe Pavlovic J66 – 70

Spiegel R see Juch H99 – 101

Spinelli L voir Boëx C126 – 130

Spinelli L see Kurian M195 – 203

Steinhoff BJ siehe Krämer G152 – 161

Steinlin M siehe Pavolvic J66 – 70

Vulliémoz S voir Boëx C126 – 130

Wieser HGEpilepsy Surgery: Current Role and Future Developments140 – 151

Wieser HG siehe Kubota H174 – 177

Wohlrab G und Bartholdi DGenetische Ursachen des West-Syndroms58 – 65

Yonekawa Y siehe Kubota H174 – 177

Zimmermann C und Gloede HInteraktionen zwischen Antiepileptika und antiinfek-tiver / antiretroviraler Medikation27 – 31

Zysset Aschmann YDInteraktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika32 – 37

IV Epileptologie 2006

Nummer 1 – April 2006

Editorial 1

Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen AntidiabetikaManuel Haschke 2 – 7

Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären MedikamentenMichael Bodmer 8 – 13

Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der MigräneClaudia Becker und Jürgen Drewe 14 – 22

Interaktionen zwischen Antiepileptika undAntidepressiva / NeuroleptikaJürgen Drewe 23 – 26

Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler MedikationChristian Zimmermann und Heike Gloede 27 – 31

Interaktionen zwischen Antiepileptika und ZytostatikaYvonne D. Zysset Aschmann 32 – 37

Interaktionen zwischen Antiepileptika undhormonellen KontrazeptivaAndrea Jung und Günter Krämer 38 – 41



Nummer 2 – Juli 2006

Editorial 49 – 50

Behandelbare seltene metabolische Epilepsien im KindesalterJörg Klepper und Barbara Plecko 51 – 57

Genetische Ursachen des West-SyndromsGabriele Wohlrab und Deborah Bartholdi 58 – 65

Blitz-Nick-Salaam-Krämpfe als Erstmani-festation einer mitochondrialen StörungJulia Pavlovic, Jean Marc Nuoffer, André Schaller, Johannes Slotboom, Taria Loennfors und Maja Steinlin 66 – 70

Chorea Huntington – Manifestation als therapieresistentes Epilepsiesyndrom im KindesalterBarbara Fiedler, Otfried Debus und Gerhard Kurlemann 71 – 74

Inherited Epilepsy Syndromes andChannelopathiesMary Kurian and Fabienne Picard 75 – 85

Malformations of the Cerebral Cortex as a Cause of Mental Retardation and Epilepsy: Anatomoclinical and Genetic SpectrumRenzo Guerrini, Elena Parrini and Carla Marini 86 – 98

Das Werner-Syndrom als seltene Ursache eines epileptogenen MeningeomsHeike Juch, Thomas Dorn, Roland Spiegel,Bostjan Pernus, Stanislaw Buechner,George M. Martin, Junko Oshima undGünter Krämer 99 – 101

Epilepsie-Liga-Mitteilungen 102 –105


Inhaltsverzeichnis Jahrgang 23 | 2006

Epileptologie 2006 V

Nummer 3 – Oktober 2006

Editorial 109

Prächirurgische Diagnostik bei mesialerTemporallappenepilepsieThomas Grunwald und Martin Kurthen 110 – 116

Kombinierter Einsatz von morphometrischerMRT-Analyse und gezielter invasiverEEG-Diagnostik bei fokaler kortikalerDysplasie: eine KasuistikDirk-Matthias Altenmüller undHans-Jürgen Huppertz 117 – 125

Stimulation électrique intracrânienne dansle traitement de l’épilepsieColette Boëx, Serge Vulliémoz, Laurent Spinelli,Giovanni B. Foletti, Claudio Pollo etMargitta Seeck 126 – 130

Prädiktoren der kurz- und langfristigenAnfallskontrolle nach resektiver Epilepsie-ChirurgieMartin Kurthen und Thomas Grunwald 131 –139

Epilepsy Surgery: Current Role and FutureDevelopmentsHeinz Gregor Wieser 140 – 151

Erfahrungen mit Generika bei Epilepsie-Patienten. Ergebnisse einer Internet-basierten Befragung in Deutschland, Österreich und der SchweizGünter Krämer, Bernhard Jochen Steinhoff,Martha Feucht, Margarethe Pfäfflin undTheodor W. May 152 – 161



Nummer 4 – Dezember 2006

Editorial 169

Importance des canaux ioniques dans les épilepsies et leur transmission génétiqueDaniel Bertrand 170 – 173

Bedeutung von „Multidrug“-Tansportern in der Blut-Hirnschranke bei therapie-refraktärer TemporallappenepilepsieHisashi Kubota, Thomas Langmann, Gerd Schmitz, Heinz Gregor Wieser, Yasuhiro Yonekawa und Karl Frei 170 – 173

Die Bedeutung der Neurogenese bei der TemporallappenepilepsieDebora Ledergerber und Jean-Marc Fritschy 178 – 186

GABAA Receptors in Human Temporal Lobe EpilepsyFabienne Loup 187 – 194

Functional Imaging in Different Epileptic SyndromesMary Kurian, Laurent Spinelli, Margitta Seeck and CM Michel 195 – 203

Bericht der Klassifikations-Kerngruppe der Internationalen Liga gegen EpilepsieJerome Engel, Jr. 204 – 218



VI Epileptologie 2006

Acide folinique 51Activité électrique 170Amytal memory test sélectif 141Analyse par IRM morphométrique 117Angeborene Stoffwechseldefekte 51Antidepressiva 23Antiepileptic drugs 153Antiepileptika 2, 8, 14, 23, 27, 32, 38, 152Antiépileptiques 153Antiinfektiva 27Antikoagulantien 8Arzneimittelinteraktion 2, 8, 14, 23, 27, 32, 38ARX-Gen(e) 58, 59

Barrière sang-cerveau 51Behandlung 126Blut-Hirn-Schranke 51BNS-Epilepsie 66BNS Epilepsy 67BrdU 178

Canalopathies 76Canaux ioniques 170Cataract(e) 99Cell proliferation 178Channelopathien 75Channelopathies 75Chirurgie de l’épilepsie 110, 131, 141Chirurgie radiale 141Chorée de Huntington juvénile 71Classification 204, 205Clinics of juvenile Huntington’s disease 71Clinique de la chorée de Huntington juvénile 71Complex V deficiency 67Cortical malformations 86Créatine 51Creatine deficiency syndromes 51Cytochrome 2, 14, 27, 32Cytochrom P450 8

Deep brain stimulation 126Défaut du CLUT1 51Déficience dans le complexe V 66Dégénérescence mentale dans l’enfance 71Dentate gyrus 187Diagnostic préopératoire 110Drug resistent epilepsy 71Dysplasie corticale focale 117

EEG 195, 196EEG invasif 117Electrical activity 170Electrophysiological techniques 140Elektrische Aktivität 170Elektrophysiologische Techniken 140Empfängnisverhütung 38Empfehlungen 152Encéphalopathie épileptique 51Enfants 51Epilepsie 51, 87, 88, 99, 126, 170, 174Epilepsie BNS 66Epilepsie pharmacorésistante 71Epilepsie du lobe temporal 110, 131Epilepsiechirurgie 110, 131, 140Epilepsiesyndrome 75, 195, 204Epilepsy 86, 99, 126, 170Epilepsy surgery 110, 131, 140Epilepsy syndromes 75, 195, 205Epileptic encephalopathies 51Epileptic seizure types 205Epileptische Anfallsformen 204Epileptische Enzephalopathie 51Evaluation préchirurgicale 141Extratemporal 131Extratemporale Epilepsie 131

Focal cortical dysplasia 117Fokale kortikale Dysplasie 117Folinic acid responsive seizures 51Folinsäure 51Formes de crises épileptiques 204Functional imaging 195Funktionelle Bildgebung 195

GABA 187Gène d’ARX 58Gène MT-ATP6 66Generics 153Generika 152Génériques 153Genetic(s) 59, 75, 86, 170Genetik 87, 170Génétique 76, 88, 170Genetisch 75Genetische Ursachen 58Glucose 51Glukose 51GLUT1-Defekt 51GLUT1 deficiency syndrome 51Gyrus dentatus 187

Schlüsselwörter/Mots clés/Key words/Parole chiave Jahrgang 23 | 2006

Epileptologie 2006 VII

Haut 99Hétérotopie nodulaire périventriculaire 88Hippocampal sclerosis 110Hippocampe 178Hippocampus 178, 187Hippokampus 178, 187Hippokampussklerose 110Hormonelle Kontrazeptiva 38Human 187

Imagerie fonctionnelle 196Imagerie structurelle et fonctionnelle 141Infantile spasms 59Interneuronen 187Interneurons 187Intrakranielle Hirnstimulation 126Invasiv(es) EEG 117Ion channels 170Ionenkanäle 170

Juvenile Chorea Huntington 71Juvenile Chorea Huntington’s disease 71

Kardiovaskuläre Medikamente 8Katarakt 99Kinder 51Klassifikation 204Klinik der juvenilen Chorea Huntington 71Komplex V-Mangel 66Kortikale Fehlbildungen 87Kreatin 51

Langzeitergebnis 131Lissencéphalie 88Lissencephaly 86Lissenzephalie 87Long-term outcome 131

Malformations corticales 88Meningeom 99Meningioma 99Méningiome 99Menschlich 187Mentaler Abbau im Kindesalter 71Metabolismus 27Migräne 14Mitochondriopathie 66Mitochondriopathy 67Morphometric MRI analysis 117Morphometrische MRT-Analyse 117MT-ATP6-Gen(e) 66, 67Multidrug-Transporter 174

Neoplasie 99Néoplasie 99Neoplasm 99Neuroleptika 23

Orale Antidiabetika 2Origines génétiques 58

Peau 99Periventricular nodular heterotopia 86Periventrikuläre nodulare Heterotopie 87Pharmacorésistance 126, 174Pharmakoresistenz 126, 174Plasticité synaptique 178Polymicrogyria 86Polymicrogyrie 88Polymikrogyrie 87Postoperative Ergebnisse 140Postoperative results 140Prächirurgische Abklärung 140Prächirurgische Diagnostik 110Prädiktion 131Predictors 131Presurgical diagnostics 110Presurgical evaluation 140Progressive mental retardation in children 71Prolifération de cellules 178Proteinbindung 2

Radiochirurgie 140Radiosurgery 140Recommandations 153Recommendations 153Résistance de pharmacologie 174Résultats postopératoires 141Résultat sur le long terme 131

Sclérose de l’hippocampe 110Selective Amytal memory test 140Selektiver Amytal Gedächtnis-Test 140Serine biosynthesis defects 51Skin 99Stimulation électrique intracérébrale 126Structural and functional imaging 140Strukturelle und funktionelle Bildgebung 140Subgranular zone 178Subgranuläre Zone 178Substitution 152, 153Synaptic plasticity 178Synaptische Plastizität 178Syndrome de Werner 99Syndrome de West 58

VIII Epileptologie 2006

Syndromes épileptiques 76, 196, 204

Téchniques électrophysiologiques 141Temporallappenepilepsie 110, 131, 174, 187Temporal epilepsy 110Temporal lobe epilepsy 131, 174, 187Terminologie 204Terminology 205Therapie 51Thérapie 51Therapieresistente Epilepsie 71Traitement 126Treatment 51, 126Troubles métaboliques congénitaux 51

Vitamin(e) B6 51Vitamin B6-dependent epilepsies 51

Werner-Syndrom(e) 99West-Syndrom(e) 58

Zellproliferation 178Zone subgranulaire 178Zytostatika 32

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Inhalt 4 2006 · thoden zur klinischen Diagnose der Epilepsie. Dank zahlreichen Untersuchungen im Nervensystem ist heutzutage gut bekannt, wie die elektrischen Signale, die im Elektroenzephalogramm