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Agentes biológicos y cáncer
Activos sobre el ADN . Alquilantes (ciclof), Pt (carboplatino), Antimetabolitos (MTX), antibióticos (doxorrubicina), etopósido, irinotecán, trabectedina, etc.
Inhibidores de la mitosis . Alcaloides de la vinca (Vincristina, vinblastina), taxanos (docetaxel, paclitaxel)
Agentes biológicos y cáncer
Factores extracelulares. Antag estrógenos (tamoxifeno, anastrozol)Antag andrógenos (bicalutamida)Inhib tirosina cinasa (imatinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib, temsirolimús).
Potenciadores de defensas inmunitarias. Factor de necrosis tumoral (tasonermina)Interleucinas (aldesleukina)Anticuerpos monoclonales(alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab).
Proliferación, angiogénesis y metástasis
Agentes biológicos y cáncer
Aspectos clave
¿Cuál es la variable principal de eficacia?
Eficacia en términos absolutos
Duración de la respuesta
Efectos adversos
Aspectos económicos
Agentes biológicos y cáncer
Supervivencia globalTiempo desde la aleatorización a muerte por cualquier causa
Tiempo libre de enfermedad (afectación órganos) Tiempo desde la aleatorización a recurrencia o muerte
Tiempo libre de progresión / t a progresiónt a progresión tumor o muerte / no se contabilizan muertes
Respuesta completa Desaparición lesiones y diámetro corto de ganglios < 10 mm
Respuesta parcial Reducción > 30% de la suma del diámetro de lesiones
Respuesta objetiva% pacientes con reducción del tamaño del tumor (predefinida)
Agentes biológicos y cáncer
Variables principales en ECAs de cáncer de mama avanzado (2000 - 2007, n = 58)
Alan J. The ongoing evolution of endpoints in oncology. Managed Care 2010;19(5):S1
2%
2%
36%
36%
24%
2%t a progresión
respuesta tumoral
t libre progresión
tiempo a fracaso
supervivencia
Inhibidores de la tirocina cinasa
Imatinib (Glivec) 100 mg 60 cp 1.279 €
Leucemia mieloide crónica
7 años !!!!!!
Libre de progresión 81,2% 60,6%
Respuesta hematológica completa
En biopsia de médula ósea
Imatinib (Glivec)
Tumor del estroma gastrointestinalEficacia basada en “respuesta objetiva”
Inhibidores de la tirocina cinasa
Reacciones adversas frecuentes
Neutropenia, trombocitapenia, anemiaanorexia, insomnio, dolor de cabeza,alteraciones oculareshemorragiasproblemas gástricos, elevación transaminasasproblemas cutáneos
Dasatinib (Sprycel) 50 mg 56 cp 3.800 €
Leucemia mieloide crónica (resistencia imatinib)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Dasatinib (Sprycel) 50 mg 56 cp 3.800 €
Modificación Ficha técnica FDA por RAM
Inhibidores de la tirocina cinasa
WARNINGS and PRECAUTIONS
Congestive Heart Failure, Left Ventricular Congestive Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, and Myocardial Infarction
Octubre 2010
Cardiac adverse reactions were reported in 5.8% of 258 patients taking Sprycel, including 1.6% of patients with cardiomyopathy, heart failure congestive, diastolic dysfunction, fatal myocardial infarction, and left
ventricular dysfunction. Monitor patients for signs or symptoms consistent with cardiac dysfunction and treat appropriately.
Erlotinib (Tarceva) 100 mg 30 cp 1.774 €
Cáncer de pulmón no microcítico (2ª línea)
1ª línea: gemcitabina; docetaxel, paclitaxel,
Inhibidores de la tirocina cinasa
1ª línea: gemcitabina; docetaxel, paclitaxel, vinorelvina, pemetrexed
Posible añadir bevacizumab a 1ª línea
Supervivencia: 12,5 vs 10,2 meses
Posible añadir cetuximab a 1ª línea
Supervivencia: 11,3 vs 10,1 meses
Erlotinib (Tarceva)
Cáncer de pulmón no microcítico (2ª línea)
Posible añadir erlotinib si mutación EGFR
Inhibidores de la tirocina cinasa
No eficaz en tumores EGFR negativos
Posible añadir erlotinib si mutación EGFR
Supervivencia: 27 vs 10 meses (307 pacientes)(respondedores vs no respondedores)Hay ensayos en marcha en esta indicación
Marcadores: búsqueda de potenciales beneficiarios
Erlotinib (Tarceva)
Cáncer de páncreas
¿realmente eficaz? ¿asociado a gemcitabina?
Inhibidores de la tirocina cinasa
Precauciones especiales
Perforación digestiva (evitar AINE, corticoides)Alteraciones cutáneas (ampollas vesículas, descamaciónTrastornos oculares: ulceración/perforación corneal
Lapatinib (Tyverb) 250 mg 140 cp 2.157 €
Cáncer de mama con sobreexpresión de HER2
Inhibidores de la tirocina cinasa
Cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (erbB2) (Human Epidermic Receptor)que progresa tras tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab
Lapatinib (Tyverb)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Lapatinib (Tyverb)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Lapatinib (Tyverb)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Nilotinib (Tasigna) 200 mg 112 cp 3.800 €
Leucemia mieloide crónica (resistencia imatinib)
Inhibidores de la tirocina cinasa
¿por qué se aprueba para la misma indicación que el dasatinib con tan poca evidencia?
Sorafenib (Nexavar) 200 mg 112 cp 3.740 €
Cáncer de riñón avanzado con fracaso a interferón-alfa o interleucina-2
Inhibidores de la tirocina cinasa
Carcinoma hepatocelular
Sorafenib (Nexavar)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Aumenta la supervivencia global en un 30%
Aumenta la supervivencia global en un 3 meses
Similar eficacia en cáncer de riñón
Sorafenib (Nexavar)
WARNINGS AND PRECAUTIONSUse of Nexavar in combination with Carboplatin and Paclitaxel in Non-
small Cell Lung CancerOctubre 2010
Inhibidores de la tirocina cinasa
Octubre 2010
A randomized controlled trial in chemo-naive patients with Stage IIIB-IV Non-small Cell Lung Cancer, performed to compare the safety and efficacy of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib, was stopped early
because overall survival was not improved with the addition of sorafenib . In the analysis of the subset of patients with squamous cell
carcinoma (prospectively stratified), higher mortality was observed with the addition of sorafenib compared to those treated with carboplatin and paclitaxel alone (HR 1.81, 95% CI 1.19-2.74). No definitive cause was
identified for this finding
Sunitinib (Sutent) 50 mg 30 caps 5.302 €
Cáncer de células renales avanzado metastásico
Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Sunitinib (Sutent) 50 mg 30 caps 5.302 €
Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
Inhibidores de la tirocina cinasa
Sunitinib (Sutent) 50 mg 30 caps 5.302 €
Cáncer de células renales avanzado metastásico
Inhibidores de la tirocina cinasa
SLP: sunitinib vs INF-alfa, 11 vs 5 meses
Sunitinib (Sutent)Reacciones adversas
Inhibidores de la tirocina cinasa
Temsirolimús (Torisel) 75 mg 100 cps 1.298 €
Cáncer de células renales avanzado
Inhibidores de la tirocina cinasa
Anticuerpos monoclonales
Alemtuzumab (Mabcampath) 30 mg/ml 3 viales 1.293 €
Leucemia linfoide crónica
Anticuerpos monoclonales
Alemtuzumab (Mabcampath)
Advertencias especiales:
-Infecciones muy graves o fatales. Investigar TBC latente-Infecciones muy graves o fatales. Investigar TBC latente-Considerar profilaxis ante gérmenes oportunistas-Reacciones muy graves con la infusión-Mielodepresión muy grave-Toxicidad hematológica grave
Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab (Avastin) 25 mg/ml 1.371 €
Cáncer colon
T libre progresión = aumenta en 4 meses / SG: n.s.
Cáncer mamaCáncer mamaLos expertos de la FDA: NO aprobar su usoResponsables de la FDA: aprobación condicionada a 2 estudios de seguimiento
Los estudios: no se verifica la eficacia de los ECAs¡¡No se retira la indicación!! ¡¡1ª línea de tratamiento !!
Ventas en cáncer mama: 1.000 millones $ en 2009Total ventas bevacizumab 2009, 6.000 millones $
Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab (Avastin) 25 mg/ml 1.371 €
Cáncer pulmón
T libre progresión = aumenta 1,5 meses / SG: 2 mesesT libre progresión = aumenta 1,5 meses / SG: 2 meses
Cáncer de riñón
T libre progresión = aumenta 4,5 meses / SG: n.s.
Anticuerpos monoclonales
Bevacizumab (Avastin) 25 mg/ml 1.371 €
Advertencias especiales
-Perforación intestinal, fístula, absceso intraabdominal-Ca colorrectal: alto riesgo perforación-No iniciar tto antes de 28 días tras cirugía-No tratar a pacientes con hemorragia/hemoptisis
Anticuerpos monoclonales
Resto anticuerpos monoclonales
Cetuximab (Erbitux) cáncer colorrectal metastásicocáncer colorrectal metastásicocáncer de células escamosas de cabeza y cuello
Panitumumab (Vectibix)cáncer colorrectal metastásico Kras no mutado
Anticuerpos monoclonales
Resto anticuerpos monoclonales
Rituximab (Mabthera) Linfoma no-hodgkin
Anticuerpos monoclonales
Resto anticuerpos monoclonales
Trastuzumab (Herceptin) Cáncer mama / estómago
Aspectos económicos
Resumen
Importante reparar en cuál es la variable principal
Algunos fármacos suponen un claro avanceImatinib en LMCrituximab en linfoma no Hodgkinrituximab en linfoma no Hodgkin
Algunos fármacos suponen un cierto avancetrastuzumab en cáncer de mama metastásico
La mayoría aportan un beneficio clínico cuestionable
Otros son una alternativa razonableDasatinib en LMC
Resumen
Algunos responden frente a marcadores específicosErlotinib en cáncer pulmón EGFR (+)
Hay casos de fraude en la EMA y FDAHay casos de fraude en la EMA y FDAerlotinib y cáncer de páncreasbevacizumab y cáncer de mama metastásico
No hay comparaciones entre fcos de la misma claseej: dasatinib vs nilotinib
Se rebajan las exigencias para la autorización…
Resumen
Incluso se aprueban con dudas de beneficio/riesgobevacizumab en cáncer de mama
Quizás los datos de los ECAs pivotales sobreestimen la Quizás los datos de los ECAs pivotales sobreestimen la eficacia en algunos casos
Los fcos suelen tener respuestas muy desiguales en distintos tumores
Importante considerar las precauciones especialespara cada fármaco individual
Resumen
Sería interesante generar evidencia de resultados e n salud en Colombia
¿registros específicos?
Bases de datos nacionales de historias clínicas: GPRD, BIFAP (www.bifap .org)
Resumen
MUCHAS GRACIAS !!!
www.bit.navarra.es