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pharmacothérapeutique pratique
Actualités pharmaceutiques n° 498 Septembre 2010
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Série cancérologie
Anticancéreux cytotoxiques
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Anti-VEGF
Altérant les cellules tumorales et saines,
les chimiothérapies classiques entraînent
de nombreux effets secondaires.
Les recherches se sont donc orientées
vers des thérapies dites “ciblées”, visant
des événements cellulaires impliqués dans
la cancérogenèse, comme la prolifération
initiée par des récepteurs tyrosine kinase
de facteur de croissance. Cette fiche est
consacrée à l’une des deux stratégies
existant pour inhiber les récepteurs
tyrosine kinase : la stratégie intracellulaire
par blocage compétitif du site kinase
ATP-dépendant par une petite molécule
dite inhibitrice de tyrosine kinase (ITK)
administrée par voie orale.
Mode d’action et propriétés pharmacologiquesLe génome humain code pour près de 90 tyrosine kinases (TK) différentes, jouant toutes un rôle dans la régulation de réponses biologiques comme la prolifé-ration cellulaire, la migration, la différenciation et la sur-vie. Ces TK sont donc impliquées dans des maladies comme l’athérosclérose, l’ostéoporose, le cancer… Elles interviennent dans la signalisation de récepteurs cellulaires couplés à l’activité enzymatique comme ceux des cytokines, de l’érythro poïétine et de certaines hormones (prolactine, hormone de croissance).Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont de peti-tes molécules dérivées de la 2-phénylamino-pyrimi-dine inhibant spécifiquement l’activité enzymatique TK de certains récepteurs en interagissant avec les
sites de liaison de l’ATP des TK. La phosphorylation de substrats, nécessaire pour conduire aux effets biologiques comme la prolifération, est ainsi rendue impossible.Trois familles d’ITK ont été développées : les inhibiteurs de Bcr-Abl : imatinib, nilotinib et
dasatinib ; les inhibiteurs de l’EGF-R (epidermal growth factor
receptor) : géfitinib, erlotinib, lapatinib ; les inhibiteurs du VEGF-R (vascular endothelium
growth factor receptor) : sunitinib et sorafénib.
Les inhibiteurs de Bcr-Abl
L’imatinib est un mimétique de l’ATP qui se fixe sur une séquence spécifique d’une quinzaine d’acides aminés de la TK soluble Bcr-Abl (figure 1). C’est donc un inhibiteur compétitif puissant de l’activité TK de Bcr-Abl. Toutefois, il est également capable d’inhiber l’acti vi té kinase du PDGF-R (récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et c-kit (oncogène corres pon dant au récepteur PDGF-R bêta).L’affinité du nilotinib et du dasatinib pour le site de liaison de l’ATP sur la TK de la protéine Bcr-Abl étant encore supérieure, ils permettent donc de traiter des cancers résistants à l’imatinib.
Les inhibiteurs de l’EGF-R
Les inhibiteurs de l’EGF-R provoquent une inhibi-tion intracellulaire sélective de la TK du récepteur à l’EGF (ou ErbB1 ou HER-1 pour Human epidermal
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Figure 1 : L’imatinib, un des inhibiteurs de Bcr-Abl.
Deux stratégies
Deux stratégies existent pour inhiber les récepteurs tyrosine kinase :
– extracellulaire par blocage du ligand ou du domaine extracellulaire
du récepteur par un anticorps monoclonal par voie intraveineuse
(dénomination commune internationale avec le suffixe “mab”) ;
– intracellulaire par blocage compétitif du site kinase ATP-dépendant
par une petite molécule dite inhibitrice de tyrosine kinase (ITK)
administrée par voie orale (DCI avec suffixe “tinib”).
À l’heure actuelle, il n’existe pas de méthode précise
et reproductible de détection de la surexpression
des facteurs EGF. De ce fait, on ne peut pas prédire
si le cancer va répondre au traitement.
À noter
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e growth factor receptor). Le lapatinib inhibe également le récepteur ErbB2 (HER2). En bloquant l’activité TK de l’EGF-R, la transduction du signal est suspendue inhibant ainsi la prolifération cellulaire.
Les inhibiteurs du VEGF-R
Les inhibiteurs du VEGF-R sont des molécules qui ciblent la tumeur : ils bloquent sa croissance (effet direct) et la privent de nutriments sanguins via la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) en ciblant les cellules endothéliales.
IndicationsCancers hématologiques
Leucémie myéloïde chronique (LMC) chromo-
some Philadelphie (Bcr-Abl) positive nouvellement diagnostiquée, en phase chronique (après échec de l’interféron), en phase accélérée ou en crise blastique, chez l’adulte et l’enfant (imatinib et en cas de résis-tance ou d’intolérance, dasatinib et nilotinib).
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome
Philadelphie (Bcr-Abl) positive (LAL Ph+) nouvel-lement diagnostiquée en association avec la chimio-thérapie, réfractaire ou en rechute en monothérapie, chez l’adulte (imatinib et en cas de résistance ou d’into lé ran ce, dasatinib et nilotinib). Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
et hyperéosinophiliques associés à des réarrange-ments du gène du PDGF-R, chez l’adulte (imatinib).
Tumeurs solides
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST –
gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit
(CD 117) positives non résécables et/ou métasta-tiques, chez l’adulte (imatinib, sunitinib). Cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)
après échec d’au moins une ligne de chimio thérapie (aucun bénéfice démontré si l’expression d’EGF-R tumorale était négative) (erlotinib, gefitinib). Cancer du pancréas métastatique en association
à la gemcitabine (erlotinib).
Cancer du sein avec surexpression des récep-
teurs ErbB2 (HER2) en association à la capécitabine (lapatinib). Carcinome hépatocellulaire et carcinome rénal
avancé après échec ou impossibilité du traitement préalable à base d’interféron alfa ou d’interleukine 2 (sorafénib, sunitib).
Contre-indicationsL’utilisation des ITK n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents par manque de données sur l’efficacité et la tolérance.Cette classe est à utiliser avec précaution chez l’insuf-fi sant hépatique.
Grossesse et allaitementIl n’existe pas de données sur l’utilisation des molécules de la classe chez la femme enceinte. En revanche, les études chez l’animal ont montré une toxicité conduisant à des malformations chez le fœtus. Les ITK sont donc contre-indiqués pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contra-ception efficace pendant le traitement. Pourtant, en cas de nécessité absolue, le traitement pourra être entrepris si les bénéfices escomptés justifient le risque pour le fœtus. La femme devra être informée des risques encourus.Les effets sur le sperme étant inconnus, une contra-ception efficace pour le couple doit être utilisée en cas de traitement chez l’homme.Certains ITK présentent une forte excrétion dans le lait : l’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement.
Effets indésirablesBien que leur action soit plus ciblée que les chimio-thérapies conventionnelles, les ITK ne sont pas dénués d’effets secondaires. Ces effets secondaires, même mineurs, peuvent retentir sur la qualité de vie des patients et ainsi provoquer une moindre obser-vance du traitement et nécessiter des réductions de posologie, voire des arrêts thérapeutiques. Effets les plus fréquents :
– fatigue ;– troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements ;– réactions cutanées : rash, prurit, éruption acnéiforme.
Des études sont en cours pour les cancers de la prostate,
du sein, des cancers ORL, colorectal ou de l’ovaire
avec l’erlotinib, le gefitinib et le lapatinib.
À noter
Qu’est-ce que le chromosome Philadelphie ?
Il s’agit d’une mutation génétique aboutissant à une translocation
réciproque d’une partie du gène Bcr (breakpoint cluster region)
du chromosome 22 avec une partie du gène Abl (Abelson)
du chromosome 9. La protéine issue de ce gène Bcr-Abl présente
une activité tyrosine kinase. Les techniques modernes de cytogénétique
permettent de détecter cette anomalie.
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e Toxicité hématologique (lymphopénie, neutro-pénie, thrombopénie). Syndrome mains-pieds.
Troubles cardiaques (allongement de l’espace QT pour le dasatinib, nilotinib et sunitinib, HTA…). Hémorragies gastro-intestinales.
Rétention hydrique, œdèmes des membres inférieurs. Divers : alopécie pour l’erlotinib et le soréfanib ;
dysgueusies et coloration cutanée pour le sunitinib ; douleurs musculosquelettiques avec le dasatinib, l’imatinib, le nilotinib et le sunitinib ; céphalées avec le dasatinib et le nilotinib ; anorexie avec le lapatinib et le gefitinib et prise de poids avec l’imatinib.
Interactions médicamenteusesModification de l’absorption
Pour la plupart des ITK (sorafenib, dasatinib, erlotinib et nilotinib), leur solubilité est pH dépendante. L’admi-nistration concomitante d’un traitement augmentant le pH gastrique est à éviter car elle diminue la solubilité et l’absorption des ITK. C’est le cas avec les anti-acides (hydroxyde d’aluminium et magnésium), les inhibiteurs de la pompe à protons et les anti-H2.
Modification du métabolisme hépatique
Les ITK sont métabolisés au niveau hépatique par le CYP3A4 du cytochrome P450. Les associations avec des inducteurs ou des inhibiteurs de cette iso-enzyme sont donc déconseillées. Effet des inhibiteurs enzymatiques sur les ITK
La concentration plasmatique des ITK est augmentée en cas d’association avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés, les macrolides, le ritonavir, le jus de pamplemousse… Effet des inducteurs enzymatiques sur les ITK
La concentration des ITK sera diminuée en présence d’inducteurs du CYP3A4 comme la rifampicine, les anticonvulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carba-mazépine…), le méprobamate, le millepertuis… Effets inhibiteurs propres à certains ITK
Le sorafenib, l’erlotinib, le nilotinib et l’imatinib inhibent le CYP2C9, dont les AVK sont substrats. Une telle association entraîne donc une augmentation des concentrations en AVK, et du risque hémorragique. Un contrôle régulier de l’INR doit être instauré. Si l’INR ne peut être stabilisé, les patients nécessitant un trai-tement anticoagulant devront recevoir de l’héparine standard ou de bas poids moléculaire.In vitro le lapatinib, le nilotinib et l’imatinib inhibent le CYP3A4. Il faut donc éviter l’association avec les médicaments à marge thérapeutique étroite substrats
de cette enzyme : cisapride (Prépulsid®), pimozide (Orap®), quinidine, ciclosporine (Néoral®)… Action sur l’O-glycuroconjugaison
In vitro, l’imatinib inhibe l’O-glycuroconjugaison du paracétamol. La prudence est donc requise lors de l’uti-lisation concomitante de l’imatinib et du paracétamol, en particulier, avec de fortes doses de paracétamol.
Médicaments augmentant l’espace QT
Compte tenu de l’allongement de l’espace QT avec le sunitinib, le dasatinib et le nilotinib, ils ne doivent pas être associés avec d’autres molécules l’allongeant également (neuroleptiques, macrolides, quinolones, certains anti-arythmiques, certains antihistamini-ques…) du fait du risque de torsade de pointe.
Cas du paclitaxel
L’association du lapatinib avec le paclitaxel (taxane) entraîne une neutropénie sévère et une diarrhée importante, qui nécessitent une surveillance étroite et un traitement précoce de la diarrhée.
Modalités de prescriptionLes conseils à délivrer au patient lors d’un traitement par ITK sont les suivants. Respecter la prescription et poursuivre le trai-
tement, même face à la survenue d’effets secon-daires, est primordial. Le patient ne doit jamais ni modifier, ni interrompre son traitement sans l’avis du spécialiste. En cas d’oubli d’une prise, il ne faut pas chercher
à le rattraper, ni doubler la prise suivante ni augmenter le nombre de prises. Le traitement doit être continué en notant cet oubli sur le carnet de suivi. L’automédication est proscrite sans avis médical
ou pharmaceutique. L’exposition au soleil doit être limitée (écran solaire,
chapeau). Les nausées plus ou moins associées aux vomisse-
ments sont transitoires. Si les symptômes persistent, un traitement anti-émétique (métoclopramide, dompé-ridone) devra être instauré.
Qu’est-ce que le syndrome mains-pieds ?Le syndrome mains-pieds (ou érythrodysesthésie palmoplantaire)
se traduit typiquement par des lésions érythémateuses douloureuses
hyperkératosiques, desquamatives et fissuraires, qui siègent sur les zones
de pression : talons, têtes des métatarsiens, zones de frottement des
chaussures. Ce symptôme retentit souvent sur la qualité de vie du patient
en raison des douleurs à type de paresthésies au niveau des faces palmaires
des mains et plantaires des pieds et empêche toute marche prolongée.
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La diarrhée devra être traitée par des anti diarrhéiques en cas d’échec des mesures diététiques. Pour éviter l’apparition d’un syndrome mains-
pieds, des mesures préventives doivent être prises :– traiter l’éventuelle hyperkératose plantaire pré-existante par décapage doux chez un pédicure, et l’appli ca tion de crèmes émollientes et kératolytiques ;– éviter de porter des chaussures trop serrées ou avec des talons trop hauts ; les chaussettes en coton et les semelles absorbantes (à base de gel ou de mousse) sont conseillées. En cas de syndrome mains-pieds établi :
– le traitement curatif repose sur l’utilisation de topi-ques kératolytiques à base d’urée (Xérial® 30 ou 50) ou d’acide salicylique (20 à 30 %), éventuellement asso-ciés à un dermocorticoïde de classe IV (Dermoval ® Diprolène®) le soir, pendant 10 à 15 jours en cas de lésions inflammatoires ;– le patient peut être soulagé par des bains de pieds et de mains à l’eau froide. Une toxidermie fréquente peut apparaître dans les
deux premières semaines de traitement atteignant son pic dans la 6e semaine. Les localisations préférentielles concernent les zones séborrhéiques du visage et la face antérieure du thorax. La prise en charge consiste en l’usage d’émollients, d’antibiotiques locaux ou géné-
raux, de dermocorticoïdes et/ou d’antihistaminiques selon la sévérité des lésions. La survenue possible d’une sécheresse cutanée
(xérose) favorisant le prurit doit être expliquée. Il faut éviter les cosmétiques contenant de l’alcool (parfum, après-rasage, gels, lotions), utiliser un savon surgras et appliquer une crème émolliente.L’arrêt du traitement diminuant l’espérance de vie, tout traitement par ITK doit être poursuivi aussi longtemps que le patient tolère et bénéficie de son efficacité. À ce jour, aucune étude ne préconise l’arrêt de ce type de traitement.
Quelques particularitésLa plupart des ITK sont soumis à une prescription réser-vée aux médecins spécialistes en hématologie, hépa-tologie/gastro-entérologie, médecine interne ou onco-logie médicale. Ils nécessitent tous une surveillan ce particulière lors du traitement. Ils ont obtenu un service médical rendu (SMR) important et sont pris en charge à 100 % par l’Assurance maladie. �
Sébastien Faure
Maître des conférences des Universités,
Faculté de pharmacie, Angers (49)
Tableau 1 : Principaux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
Type DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (h)
Inhibiteurs de Bcr-Abl
Imatinib Glivec® Cp pell. 100 et 400 mg 400 à 800 mg selon l’indication en une à deux prises par jour 18
Nilotinib Tasigna® Gélule 200 mg 400 mg deux fois par jour, prise à 12 h d’intervalle à distance des repas
(au moins 1 heure avant et 2 heures après)
17
Dasatinib Sprycel® Cp pell. 20, 50, 70 et 100 mg 100 à 140 mg selon l’indication en une à deux prises
pendant ou en dehors des repas par jour (ne pas croquer ni écraser)
5 à 6
Inhibiteurs de l’EGF-R
Gefitinib Iressa® Cp pell. 250 mg 250 mg par jour en dehors ou au cours d’un repas (ne pas croquer, ni écraser) 41
Erlotinib Tarceva® Cp pell. 25, 100 et 150 mg 100 à 150 mg par jour selon l’indication en une prise par jour à distance
des repas (au moins 1 heure ou 2 heures après)
36
Lapatinib Tyverb® Cp pell. 250 mg 1 250 mg en une prise par jour au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas 24
Inhibiteurs du VEGF-R
Sorafénib Nexavar® Cp pell. 200 mg 800 mg en deux prises quotidiennes au cours d’un repas pauvre en graisses
ou en dehors des repas riches (au moins 1 heure avant ou 2 heures après)
25 à 48
Sunitinib Sutent® Gélule de microgranules
12,5, 25 et 50 mg
50 mg en une prise par jour pendant 4 semaines,
avec fenêtre thérapeutique de 2 semaines, au cours ou en dehors d’un repas
50
de tyrosine kinase (ITK) :
– les inhibiteurs de Bcr-Abl (tyrosine kinase
résultant du chromosome Philadelphie) :
imatinib, nilotinib et dasatinib ;
– les inhibiteurs de l’EGF-R (récepteur
du facteur de croissance épidermique) :
géfitinib, erlotinib, lapatinib ;
– les inhibiteurs du VEGF-R (récepteur
du facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire) : sunitinib et sorafénib.
les ITK sont indiqués en cas
de cancers hématologiques (essentiellement
leucémie myéloïde chronique avec
chromosome Philadelphie) et de tumeurs
solides (digestives, bronchiques, pancréatiques,
mammaires, rénales, hépatiques…).
fatigue, troubles digestifs, réactions
cutanées.
compte tenu de leur
métabolisme hépatique, les ITK ne doivent
pas être associés avec des inducteurs
ou inhibiteurs enzymatiques, ni avec
les médicaments à marge thérapeutique
étroite métabolisés par le CYP 3A4 comme
les AVK. Les anti-acides, IPP, anti-H2 ne doivent
pas non plus être associés.
le traitement ne doit
pas être arrêté tant que le patient le supporte.
Surveillance :
– contrôle de la pression artérielle par
automesure à la pharmacie ou chez le médecin
traitant ;
– mesure de la température corporelle.
Une fièvre doit amener à consulter ;
– surveillance régulière du poids (rétention
hydrique sévère) ;
– contrôle de la NFS (anémie, cytopénie,
thrombopénie), des fonctions hépatiques
(bilirubine, transaminases et PAL
– phosphatase alcaline) et rénales.
Retenir l’essentiel pour la pratique
