A T O S

INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

Ponente:

F. Oppenheimer

A T O S

• Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.

Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respuesta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Objetivo

A T O S

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR

Fase de inducción:

- Mortalidad- Rechazo agudo- Insulto isquémico- Infecciones: CMV, EBV, HCV

Fase de mantenimiento:

- Rechazo agudo - Nefrotoxicidad- Rechazo crónico- Riesgo cardiovascular

A T O S

Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos:

- El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo.

- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc.

- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.

Características

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

A T O S

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE

MANTENIMIENTO

Corticoides

CiclosporinaTacrolimus

AzatioprinaMMF

Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito

A T O S

DIFERENTES ESTRATEGIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Retirada de corticoides: prevención de efectos adversos

Retirada de anticalcineurínicos: evitar o tratar nefrotoxicidad

Cambio de anticalcineurínico: mejorar eficacia y/o tratar efecto

adversoAdición de antimetabolito:

inmunosupresión sinérgicarechazo crónico - toxicidad

A T O S

HÍGADO: Muy usual: 70-90% pacientesNo selección clínica

Precoz: a partir de 3 meses Beneficio específico: evitar recidiva VHC

Monoterapia CsA o Tacro

RIÑÓN: Poco frecuente: 20-40% pacientes

Pacientes seleccionadosTardía: 6-12 mesesAsociada a Aza o MMF

CORAZÓN: AnecdóticoPacientes muy seleccionados

RETIRADA DE CORTICOIDES

A T O S

Autor Tipo estudio n Libre de ComentariosRevista esteroides

Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años:CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs. 85%

Ratcliffe et al Prosp. 100 86% InsidiosoLancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada

Hollander et al Prosp. 84 67% ProteinuriaJ Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42) CrCl

Opelz G. Retrosp. 733 CsA+AzaTransplantation, 1994 Multicent. 537 CsA

2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides

ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES

Superv. Injerto a 5 años:

A T O S

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL

A T O S

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL

A T O S

Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.

http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html

A T O S

DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETIONY. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

A T O S

15%25%

137% 134%

96% 96%

Rechazoagudo

Creatinina(mol/L)

Supervivenciadel injerto

p=0,008

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

EsteroidesSin esteroides

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12

MESES

A T O S

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

141134

8879

6,275,60

2,16 1,88

0%

70%

TA Sistólica

TA Diastólica

Colesterol

Triglicerido

Sin esteroides

*

**

** p<0,05

EsteroidesSin esteroides

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12

MESES

A T O S

HÍGADO: Los antimetabolitos casi no se emplean a largo plazo. Se introduce MMF para

reducir o retirar anticalcineurínico en caso de nefrotoxicidad.

RIÑÓN: MMF ha desplazado a Aza.Sinergia inmunológica en combinación con

CsA o Tacrolimus.Tto. de nefropatía crónica del injerto. Retirada de corticoides.

CORAZÓN: Aza continúa siendo muy utilizada aunque empieza a demostrarse un posible

beneficio de MMF a largo plazo.

MMF vs. AZA

A T O S

82,8%

72,7%

16,7%

26,6%

13,7%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Corticoides

Ciclosporina

Azatioprina

MMF

Tacrolimus

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Informe Estadísitico de 1999.

Inmunosupresión de mantenimiento.Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999

(n=2.519).

A T O S

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Informe Estadísitico de 1999.

40,7%

1,1%

76,6%

46,9%

CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus

89,5%

CorticoidesCiclosporinaAzatioprinaMMFTacrolimus

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Inmunosupresión inicial.Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).

A T O S

A.O. Ojo et al., Transplantation, 2000.

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE RENAL

A T O S

Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años

CsA + corticoides +

Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs. MMF (3 g/d)n: 650 TC (Feb 94-Julio/95).

Objetivo: - RA en BEM con compromiso hemodinámico- Muerte o re-TC en 1 año

Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

A T O S

N: 650

Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.

En pacientes tratados (MMF n: 289; AZA n: 289)

MMF comparado con AZA- < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031- < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026- Tendencia a menor RA >3A- Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

A T O S

0102030405060708090

100

0 2 4 6 8

%

MMF

AZA

Kobashigawa, Transplantation 1998.

p=0.039

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL

INJERTO

MESES POSTRASPLANTE

A T O S

Meses post-TC

80

85

90

95

100

105

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

%

MMF

AZA

p=0,031

Kobashigawa, Transplantation 1998.

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO

A T O S

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

AZA

MMF

*

* p=0,007

Alt

era

ció

n m

ed

ia e

n e

l áre

a lu

min

al

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS

A T O S

HÍGADO: A largo plazo, resultados muy similares con ambos fármacos.

Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

RIÑÓN: Resultados similares en ambos grupos a corto plazo.

Escasos estudios a largo plazo, con posible ventaja de tacrolimus.

Cambios en monitorización de CsA (C2) pueden tener impacto a largo plazo (no demostrado).

CORAZÓN: Escasas diferencias a corto plazo, series muy cortas. Sin datos a largo plazo,

Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

CsA vs TACROLIMUS

A T O S

TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO,

ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.

TAC CsA p

n 205 207

Cruzamiento 9.8% 28% <0.01Supervivencia delinjerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014TAC vs. CsA, significativamente menor:

Dosis de esteroidesColesterol y TrigliceridosMedicación antihipertensiva

XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA

2000

A T O S

CsA vs. TACROLIMUSTRASPLANTE HEPÁTICO

A T O S

CsA vs. TACROLIMUSTRASPLANTE RENAL

A T O S

CsA vs. TACROLIMUSTRASPLANTE CARDÍACO

A T O S

Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado

N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46)

+ Aza + Prednisona + OKT3 (18%)

• Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT.

• Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto.

TACROLIMUS vs. CsA EN TCTaylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18:

336-345

A T O S

Variables de seguridad •HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+,

hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos.

Resultados•No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en

supervivencia (90% vs. 91%, ns).

TACROLIMUS VS. CsA EN TCTaylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18:

336-345.

Tacrolimus SUPERIOR a CsA en menor incidencia de HTA y dislipemia

A T O S

HÍGADO: Pacientes con nefrotoxicidad crónica. RIÑÓN: Controversia:

Órgano diana del rechazo y de la toxicidad.

Diversas alternativas: dosis - retirar - optimizar

monitorización CORAZÓN: Nefrotoxicidad crónica.

Escasa experiencia clínica.

RETIRADA DE ANTICALCINEURÍNICOS

A T O S

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL

A T O S

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL

A T O S

CONCLUSIONES (I)Retirada de Esteroides

•Es una práctica habitual en trasplante hepático, con escaso riesgo para el injerto. Está especialmente indicada para prevenir la gravedad de la recidiva de hepatitis viral.

•Resultados controvertidos en trasplante renal. Probablemente más eficaz asociando nuevos fármacos inmunosupresores.

•Escasamente probada en trasplante cardíaco

A T O S

CONCLUSIONES (II)Aza y MMF

• La azatioprina está desapareciendo como inmunosupresor de mantenimiento, especialmente en trasplante renal y hepático.

•MMF facilita la reducción / retirada de corticoides y la minimización del uso de anticalcineurínicos en pacientes con nefrotoxicidad crónica.

•El beneficio de MMF en la supervivencia a largo plazo no está claramente demostrado.

A T O S

CONCLUSIONES (III)Inhibidores de la calcineurina

• Son imprescindibles en inmunosupresión de mantenimiento para la gran mayoría de pacientes.

•La eficacia a largo plazo de los dos inhibidores de calcineurina es similar en los tres tipos de trasplante analizados.

•Tacrolimus presenta como ventaja adicional un mejor perfil de riesgo cardiovascular.

A T O S

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE

HEPÁTICO

Autor/año n T.postrasplante Rechazo de supresión

Padburgh/1993 197 3 meses 7,8 %Fraser/1996 114 3 meses 8,3 %Belli/1998 52 3 meses 4,0 %Punch/1995 51 1 año 12,0%McDiarmid/1995 31 1 año 6,0%

A T O S

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE

HEPÁTICO

• Posible en el 70-93% de los casos• Segura:

Rechazo agudo 0-12%

• Beneficiosa- Disminuye incidencia y gravedad de hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia.- Disminuye gravedad histológica de la hepatitis C en el injerto.

A T O S

CICLOSPORINA VERSUS TACROLIMUS EN TRASPLANTE

HEPÁTICO

A los 5 años del trasplante* CsATac

Supervivencia paciente (%) 73 79Supervivencia injerto (%) 6672Retrasplante (%) 14,711,4Neoplasias de novo 9,6 8,8PTLD 2,0 2,4Creatinina (mg/dl) 1,71,6* Todos los datos NS

(Wiesner RH et al, Transplantation 1998)