Inspection des Recherches Biomédicales (RBM) · o Logistique : S’assurer auprès ... en cours d’Inspection (croisement des Infos + possibilité de ... Analyse statistique descriptive

Inspection des Recherches

Biomédicales (RBM)Christine FIGUEROLA

Responsable Assurance Qualité

URC CIC Cochin Necker

18/nov/2016 1Footer Text

Inspections des RBM1. Missions de l’ANSM2. Compétences de l’ANSM pour les RBM3. Programmes d’Inspections4. Objectifs 5. Préparation de L’inspection (ANSM/Promoteur/Site)

6. Déroulement de l’Inspection7. Questions à clarifier lors de l’inspection8. Rapport d’Inspection9. Classement & Types de Non Conformités10.Sanctions Pénales

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Missions de l’ANSM

• « AGENCE NATIONALE DE SÉCURITÉ DES

MÉDICAMENTS »

• « Participe à l’application des lois & règlements (…) relatifs aux produits à finalité sanitaire destinés à l’homme & aux produits à finalités Cosmétiques » (Art. L.5311-1 du CSP)


Compétences de l’ANSM pour les RBM

• RECHERCHES BIOMÉDICALES (RBM) o « Recherches organisées & pratiquées sur l’être

humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales »

o Recherches biomédicales sur les Produits de Santé (Médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques, cosmétiques)

o Recherches Biomédicales hors produits de Santé (Physiologie, compléments alimentaires…)

• NON CONCERNÉES : Recherches Non Interventionnelles (RNI) & Soins Courants (SC)



• Autorisation des RBM et de ses amendements [Modifications substantielles (MS)]–ART. L1121-4 CSP

o EVALUATION TECHNIQUE (s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche est garantie)

• Gestion & Evaluation des Données de Sécuritéo EVALUATION DES EIGI, FAITS NOUVEAUX, RAPPORTS

ANNUELS DE SÉCURITÉ18/nov/2016Footer Text 5


• Inspections des RBM

o S’assurer :

� que les conditions dans lesquelles sont mises en œuvre les RBM correspondent aux conditions indiquées dans la demande d’Autorisation

� du respect de la règlementation en vigueur

� de la Qualité des Données (Authentiques/Fiables/Vérifiables)

o Contrôler : les Moyens mis en œuvre pour assurer la Protection des Personnes qui se prêtent à la RBM et les Données recueillis.


Programmes d’Inspection pour les RBM

• DIFFÉRENTS PROGRAMMES

1. Programme 1 :A la demande des Services d’EVALUATIONds le cadre de demandes d’AMM centralisée (EMEA) ou décentralisée

1. Programme 2 : « National » sur les RBM réalisées en France o Routine / Pour Cause


Programmes d’Inspections

• QUELS SONT LES CRITÈRES QUI DÉCLENCHENT

UNE INSPECTIONS DES AC ?



• CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DES INSPECTIONS (1)

o Médicament : innovation / Indication � Inspection à la demande des Services d’Evaluation de

l’ANSM ds le cadre de demandes d’AMM

o Plan de développement � 1 seul essai pivot pour la demande d’AMM

� Incohérences des résultats entre plusieurs essais

o Promoteurs / Labo central / Investigateurs� Antécédents de difficultés

� Site avec pratiques méconnues ou très gros recruteurs



• CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DES INSPECTIONS (2)

o Données � Incohérences, nombreuses données manquantes…

� Nbre de Patients par centre (très élevé/faible)

� CJP non validé, modifié � Très peu d’Effets Indésirables ± Graves

o Routine

o Pour Cause � Plaintes, dénonciations

� Information ANSM ou CPP (fait nouveau, Rapport bénéfice/risque…


• QUELS SONT LES OBJECTIFS D’UNE

INSPECTION ?


• OBJECTIFS D’UNE INSPECTION

o Examen officiel par une AC des Documents, Installations, Enregistrements, Syst d’AQ… qui ont traits à l’EC



• OÙ SE DÉROULE UNE INSPECTION ?



OÙ SE DÉROULE UNE INSPECTION ?

• Chez le Promoteur (ou Prestataire)

• Sur site – Service Clinique (Investigateurs, Services

hospitaliers, PUI, Cabinets Médicaux…)

• Tout autre service médico-technique concerné par l’EC (Laboratoire en charge des analyses

biologiques, autres services /Médico-techniques…)


Préparation de l’Inspection

1. ANSM

2. PROMOTEUR

3. SITE /INVESTIGATEUR



1. PRÉPARATION DE L’INSPECTION / ANSM

o Sélection des Sites

o Définition du « Champ d’Inspection »

o Contacts avec le Promoteur, les Investigateurs

o Demande de Pièces / Courrier de Notification

o Rédaction & communication du « Plan d’Inspection »

au Promoteur & au Site � Ordre du jour détaillé � Durée ± 4 jours (Promoteur (1-2j), site (2j).



• PRÉPARATION DE L’INSPECTION / PROMOTEUR (1)1. AUDIT INTERNE DE L’ÉTUDE CONCERNÉE :

o Système Qualité & traçabilité formations/CVs, suivi de l’application des POSo Doc essentiels Promoteur – Liste de l’Equipe Projet Promoteur sur l’EC (à jour)o S’assurer de la sécurité des patients (Bénéf/risque, EIG, …)o MONITORING :

� Respect délais/suivi/données monitorées et prévus dans le Plan Monitoring, � Documentation des actions/Non conformités & suivi jusque résolution� S’assurer des délais de rédaction/transmission/lecture des CR Monitoring par le CP (écarts

justifiés)

o S’assurer de l’exhaustivité du remplissage des Tableaux de Suivi (Monito, CE, Inclusions, EI(G)…)

o Activité Coordination CP (Protocole, avis autorités Compétentes…)o Pharmacovigilance (Circuit de notification des EIG(I), respect des délais,

Traçabilité/Liste EIG(I) déclarés…)o S’assurer de l’Identification & traçabilité des Non-conformités /actions

correctives/préventives à mettre en place avant l’Inspection



• PRÉPARATION DE L’INSPECTION / PROMOTEUR (1)

2. Préparation & communication des Docs demandés par l’ANSM

3. Réunion régulières (suivi de l’état d’avancement de la préparation/Plans

actions) , briefing du personnel Promoteur….Logistique Inspection (salle, documentation mise à disposition des Inspecteurs…). Définir qui sera présent

4. Organiser la préparation de l’Inspection sur site



oPRÉPARATION DE L’INSPECTION/PROMOTEUR SUR SITE

1.VISITE DE MONITORING SUR SITE & ± AUDIT (1)

o Docs essentiels [(Classeur Inv. (CV/traçabilité formation, versions en vigueurs…)]

o Vérification/adéquation/exhaustivité entre données source & Données saisies ds CRF(& notamment données cliniques, EIG/TTT/ATCD/critères éligibilités/CJP…), conformité des consentements éclairés (& traçabilité de la procédure de recueil ds le Dossier Médical)

o PUI

� Docs essentiels & Traçabilité du circuit des ME (Commandes, réception, stockage & conditions de conservation, prescription, dispensation, administration, retour des traitements par les Patients, réconciliation des ME…)

� Vérification de l’insu (intégrité des enveloppes, si applicable) & traçabilité des éventuelles levées d’insu



oPRÉPARATION DE L’INSPECTION/PROMOTEUR SUR SITE

1.VISITE DE MONITORING SUR SITE (SERVICES MÉDICO-TECHNIQUES) & ± AUDIT (SUITE)

o Laboratoire - Gestion des échantillons biol. (Circuit & traçabilité de la phase pré-analytique/analytique, conditions de conservations, communication des résultats bio et confirmation prise de connaissance par les Inv….)

o Autre service Médico-Technique (Disponibilité Certificats Accréditation /Maintenance…)

o Logistique : S’assurer auprès de l’IP de la Mise à disposition d’une salle (+ photocopieur) & disponibilité des intervenants sur site

2.MISE EN PLACE DES ACTIONS CORRECTIVES IDENTIFIÉES & BRIEFING DU

PERSONNEL DU CENTRE


Déroulement de l’Inspection

• CHEZ LE PROMOTEUR & SUR SITE (ODJ)1. Réunion d’Ouverture (présentation de l’ODJ & des personnes

que les Inspecteurs souhaitent rencontrer)

2. Examen de la Documentation (comparaison adéquation entre docs chez Promoteur & sur Site)

3. Visite des Locaux, démonstration du fonctionnement du Matériel (certificats Maintenance/accréditation)

4. Entretiens & ± demandes d’éclaircissements en cours d’Inspection (croisement des Infos + possibilité de communiquer des docs manquants)

5. Réunion de Clôture / Débriefing avec les ≠ Intervenants



o QUESTIONS À CLARIFIER LORS DE L’INSPECTION

1. Les Patients existent-ils ?

2. Les patients inclus sont-ils ceux prévus ?

3. Les groupes étudiés sont-ils (restés) comparables ?

4. Les traitements ont-ils été correctement administrés ?

5. Quelle est la Qualité des Données recueillies ?

6. Comment les Données ont-elles été traitées & Analysées ?

7. Respect des Personnes ?

8. Respect de l’Insu pendant l’essai ?


Question

• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS

VÉRIFIER L’EXISTENCE DES PATIENTS ?



• Les Patients existent-ils ? o Consultation des DM des Patients

o Comparaison avec Nom/Date & Signature du Pt sur le CE et infos administratives



• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS

VÉRIFIER QUE LES PATIENTS INCLUS SONT CEUX

PRÉVUS ?

�Vérification critères d’Eligibilités des

Patients inclus dans leur DM



• COMMENT S’ASSURER QUE LES GROUPES

ÉTUDIÉS SONT(RESTÉS) COMPARABLES ?



• COMMENT S’ASSURER QUE LES GROUPES

ÉTUDIÉS SONT(RESTÉS) COMPARABLES ?�Vérifier l’équilibre de la randomisation

�Eventuels CR de DSMB (Data Safety Monitoring Board)

�Analyse statistique descriptive (analyse stat

intermédiaire ou en fin d’étude)



• COMMENT S’ASSURER QUE LES TRAITEMENTS

ONT ÉTÉ CORRECTEMENT ADMINISTRÉS ?



• COMMENT S’ASSURER QUE LES TRAITEMENTS

ONT ÉTÉ CORRECTEMENT ADMINISTRÉS ?

o Vérification de la traçabilité & réconciliation des ME :

�Prescriptions

�/dispensations

�/administrations

�/retours (décompte des TTT/Observance)

o Respect des conditions de conservation (circuit des tttjusqu’à dispensation)



• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ » DES

DONNÉES RECUEILLIES ?



• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ » DES DONNÉES

RECUEILLIES ?o Vérification de l’adéquation :

• Données sources Vs données colligées ds eCRF

& Vs base de données du data management

o & traçabilité des corrections réalisées par l’INV.Validité et prise connaissance par L’Inv. attestées par :



• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ DU

TRAITEMENT/ANALYSE « DES DONNÉES RECUEILLIES?



• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ DU

TRAITEMENT/ANALYSE » DES DONNÉES RECUEILLIES ?

o Vérifier que les donnés ont été analysées selon le Plan d’Analyse stat du Protocole (qui définit la Méthode d’Analyse stat utilisée, les variables étudiées & le CPJ…)

o Respect des Personnes (CE & respect de la confidentialité des données/anonymat)

o Respect de l’Insu pendant l’essai (Biostat resté en insu)



• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DES PERSONNES »?



• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DES PERSONNES »?

o Vérification de la procédure de recueil du CE :�Information & recueil du Patient par un médecin

Investigateur�Recueil du CE du Patient obtenu avant sa participation

o Respect de la confidentialité des données/anonymat recueillies et traitées/analysées par le Promoteur



• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DE L’INSU » PENDANT L’ESSAI ?



• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DE L’INSU » PENDANT L’ESSAI ?

oDu Personnel impliqué sur l’étude sur Site & du Promoteur (Moniteur, DM, Biostat resté en insu).


Déroulement de l’Inspection (fin)1.RAPPORT PRÉLIMINAIRE

o Informations recueillies / personnes rencontrées

o Ecarts constatés par rapport aux référentiel (BPC/POS…)

o Classification des Ecarts selon leur gravité (Critique/Majeur/mineur)

2.RÉPONSES DES PERSONNES INSPECTÉES AU RAPPORTPRÉLIMINAIREo Vérifier les Observations notifiées par les Inspecteurs & y

répondre

o Décrire les Actions correctives mises en place depuis l’Inspection

3.RAPPORT « FINAL » D’INSPECTIONo Contient les réponses des Inspecteurs aux réponses des Inspectées

o Clôt la procédure


Classement Non Conformités (NC)

• NC MINEURES

o « Conditions, pratiques ou processus qui ne sont pas susceptibles de porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien être des sujets ni à la qualité & à l’intégrité des données »

• NC MAJEURESo …… qui « peuvent » porter atteinte…

• NC CRITIQUES

o ….qui « portent atteinte »…


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Ecarts Mineurs Ecarts Majeurs Ecarts Critiques

Indiquent le besoin d’améliorations des conditions, pratiques et processus.

- Les données peuvent être refusées .

- Des sanctions administratives ou poursuites pénales peuvent être engagées.

- Les données sont refusées.

- Des sanctions administratives ou des poursuites pénales sontengagées.

INSPECTIONConséquences possibles :

18/nov/2016Footer Text

Observations Majeures (1)

• « Qualification, formation du Personnel (Site/Promoteur)

o Insuffisance dans l’attestation de formation des investigateurs aux BPC ou au procédures de l’étude

o Absence d’Enregistrement de la formation du Personnel du Promoteur et de leur Qualification (CV)….

o Qualité des données (1)

o Erreurs dans l’identification des échantillons biol lors de l’analyse

o Non respect de l’insu (+/- lié à des procédures non adaptées)

• 18/nov/2016Footer Text 41

Observations Majeures (2)

• Qualité des données (2)

o Absence de saisie dans l’eCRF de certaines données (signes vitaux) par l’IP pour certains patients ;

o Absence ou Insuffisance de données sources : perdues, examen lié au CJP non réalisé ou non documenté

•


Observations Critiques (1)

• Non Respect de la confidentialité des données /anonymat recueillies et traitées /analysées par le Promoteur

o Transmission au Promoteur par le site de documents non anonymisés (CRH…) lors de la notification d’EIG ou autre

• Non Respect de l’Insu pendant l’essai

o Ouverture des enveloppes de levée d’insu par l’Inv. pour connaître le ttt attribué au patient (par « curiosité » ou sans justification médicale/sécurité)



• Gestion des Données recueillies par le Promoteur

o Réalisation d’une Analyse Intermédiaire non prévue

o Faux Patients -> Fraude (!)

o



• Respect/ Protection des Personnes (1)

o Absence de consentement signé

o Signature du consentement par le Patient « après » son inclusion dans l’étude – réalisation de procédures liées l'étude avant la signature du CE

o Absence de contrat d’assurance RCP du Promoteur

o 18/nov/2016Footer Text 45


• Respect/ Protection des Personnes (2)

o Patients inclus avant Obtention Autorisations des AC (CPP/ANSM)

o Insuffisance dans la comptabilité des ME

o Non déclaration en aux AC de la survenue d’EIGI dans les délais règlementaires

o Déclaration « hors délais aux AC du Décès de Patients »

o 18/nov/2016Footer Text 46

Question

A . AucunB .1 an de prison et 10 000€ d’amendeC .3 ans de prisonD .3 ans de prison et 45 000€ d’amende

o18/nov/2016Footer Text 47

Le patient a été inclus sans signer de CE. Quels sont les risques encourus par L’Investigateur ?

Question

A . AucunB .1 an de prison et 10 000€ d’amendeC .3 ans de prisonD .3 ans de prison et 45 000€ d’amende �

o18/nov/2016Footer Text 48

Le patient a été inclus sans signer de CE. Quels so nt les risques encourus par L’Investigateur ?

Merci pour votre attention

Questions ?
