INSTITUTO NACIONAL DE SALUD DEL NINtildeO

CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS Y EPIDEMIOLOacuteGICAS DE

COLESTASIS NEONATAL EN PACIENTES HOSPITALIZADOS

EN EL INSN 2011

AUTORES

Dra Janetliz Cucho Jurado

Dra Lidia Patricia Valdivieso Falcoacuten

Dr Alexis Ormentildeo Julca

Lima ndash Peruacute

Febrero 2013

CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS Y EPIDEMIOLOacuteGICAS DE COLESTASIS

NEONATAL EN PACIENTES HOSPITALIZADOS EN EL INSN EN EL ANtildeO 2011

RESUMEN

La colestasis se define como la alteracioacuten del flujo biliar normal y es un

siacutendrome cliacutenico caracterizado por ictericia acolia o hipocolia y coluria

OBJETIVO Describir las caracteriacutesticas cliacutenicas y epidemioloacutegicas de los

casos de colestasis neonatal hospitalizados en el Instituto Nacional de Salud

del Nintildeo durante el antildeo 2011 MEacuteTODOS Se realizoacute un estudio descriptivo y

prospectivo con 48 pacientes con diagnoacutestico de colestasis Se analizaron las

variables sexo edad al diagnostico edad gestacional y peso al nacer

antecedentes peri y postnatales lugar de procedencia siacutentomas de

presentacioacuten signos al examen cliacutenico y etiologiacutea de la colestasis Se elaboroacute

una base de datos en SPSS y las variables fueron analizadas RESULTADOS

Se encontroacute predominio de recieacuten nacidos del sexo masculino (34 708 ) a

teacutermino (30 625 ) de peso normal (28 583 ) y con antecedentes peri y

posnatales (30 625 ) El promedio de edad al diagnostico fue de 11242

diacuteas con el 292 de pacientes que fue atendido dentro de los 2 primeros

meses de edad El 417 de los casos procedioacute de Lima Los siacutentomas maacutes

frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de casos Coluria en el

708 e hipocolia en el 566 la acolia se presento en el 125 de casos

Los valores de Bilirrubina total y directa asiacute como los de GGT fueron mayores

en los pacientes con atresia de viacuteas biliares Los valores de transaminasas

fueron similares en los pacientes con Colestasis Obstructiva e Infecciosa La

frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

colestasis obstructiva (333 ) Infeccioso (146) Geneacutetico metaboacutelico

(83) idiopaacutetica (413 ) CONCLUSIONES Los datos cliacutenicos y

epidemioloacutegicos obtenidos en el presente estudio son similares a los

reportados por las distintas series publicadas sobre colestasis neonatal

Palabras clave Colestasis colestasis intrahepaacutetica colestasis extrahepaacutetica

atresia biliar hepatitis neonatal

CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL FEATURES OF NEONATAL

CHOLESTASIS IN HOSPITALIZED PATIENTS INSTITUTO NACIONAL DE

SALUD DEL NINtildeO 2011

ABSTRACT

Cholestasis is defined as the alteration of normal bile flow is a clinical syndrome

characterized by jaundice dark urine and acolia or hipocolia OBJECTIVE To

describe the clinical and epidemiological characteristics of hospitalized cases of

neonatal cholestasis in the Instituto nacional de Salud del Nintildeo in 2011

METHODS We performed a prospective descriptive study with 48 patients with

cholestasis Variables were analyzed gender age at diagnosis gestational age

and birth weight perinatal and postnatal history place of origin presenting

symptoms signs and clinical examination etiology of cholestasis Developed a

database in SPSS and the variables were analyzed RESULTS There was a

predominance of male infants (34 708) term (30 625) normal weight (28

583) and peri-and postnatal history (30 62 5) The average age at

diagnosis was 11242 days with 292 of patients were treated within the first 2

months of age The 417 of the cases came from Lima The most common

symptoms were jaundice found in 100 of cases Choluria in 708 and

566 in hipocolia the acolia is present in 125 of cases The values of total

and direct bilirubin and the GGT were higher in patients with biliary atresia

Transaminase values were similar in patients with obstructive cholestasis and

infectious The frequency of the different causes of cholestasis found were

obstructive cholestasis (333) infection (146) genetic metabolic (83)

idiopathic (413) CONCLUSIONS The clinical and epidemiological data

obtained in this study are similar to those reported by different series on

neonatal cholestasis

Keywords Cholestasis intrahepatic cholestasis extrahepatic cholestasis

biliary atresia neonatal hepatitis

INTRODUCCION

La colestasis del recieacuten nacido (RN) es un siacutendrome cliacutenico caracterizado por

ictericia acolia o hipocolia y coluria que evoluciona con alteracioacuten de la

funcioacuten hepaacutetica y elevacioacuten de la bilirrubina directa o conjugada (gt 2 mgdL) y

de los aacutecidos biliares seacutericos(1-3) Se habla de colestasis neonatal cuando eacutesta

se presenta en los primeros 3 meses de la vida (4)

En el neonato existe una predisposicioacuten para desarrollar colestasis

condicionada por inmadurez de los mecanismos involucrados en la formacioacuten

de bilis Esta situacioacuten se acentuacutea notablemente en los casos de prematuridad

El hiacutegado neonatal inmaduro presenta las siguientes caracteriacutesticas (5)

Produce un amplio espectro de aacutecidos biliares atiacutepicos a traveacutes de viacuteas

alternativas de siacutentesis Por este motivo las concentraciones de aacutecidos

biliares seacutericos tanto en ayunas como postprandiales son

significativamente mayores que las detectadas en nintildeos mayores y

semejantes a las obtenidas en adultos con colestasis Estas

concentraciones elevadas persisten durante los primeros 4-6 meses de

vida lo cual contribuye a la disminucioacuten del flujo biliar y a una circulacioacuten

entero hepaacutetica incompetente

Presenta una mayor susceptibilidad a las agresiones infecciosas o

metaboacutelicas las cuales alteran los mecanismos de biotransformacioacuten

intracelular transporte y recirculacioacuten entero hepaacutetica de aacutecidos biliares

Frente a estas circunstancias observamos un estado de ldquocolestasis fisioloacutegicardquo

con reduccioacuten de la cantidad total la concentracioacuten duodenal y la reabsorcioacuten

intestinal de aacutecidos biliares (6 7)

En la fisiopatologiacutea de la colestasis como consecuencia de la reduccioacuten del

flujo biliar se produce (4)

1 Menor concentracioacuten de sales biliares en el intestino proximal con la

consiguiente malabsorcioacuten de grasa calcio y vitaminas liposolubles

Retencioacuten de sustancias normalmente eliminadas por la bilis como

bilirrubina aacutecidos biliares (hipercolemia) y colesterol

2 Dantildeo hepaacutetico progresivo con cirrosis biliar hipertensioacuten portal y fallo

hepaacutetico

Desde el punto de vista cliacutenico es maacutes uacutetil emplear la concentracioacuten de

bilirrubina seacuterica para definir la colestasis ya que no existe ninguna condicioacuten

fisioloacutegica que evolucione con hiperbilirrubinemia conjugada y siacute una

hipercolemia fisioloacutegica en los primeros 6 meses de la vida (8 9)

Los indicadores de colestasis laboratoriales son bilirrubina directa gt 17 umolL

(1 mg dl) o el valor de la bilirrubina directa gt 20 del valor total si la bilirrubina

es gt 85 umolL (5 mgdL) (10)

La ictericia colestaacutesica neonatal es la exteriorizacioacuten cliacutenica de entidades

infecciosas genetico-metabolicas atresia de viacuteas biliares (AVB) causas

desconocidas o idiopaacuteticas Antes del antildeo 1970 las causas de CN en un

hospital de alta complejidad presentaban la siguiente distribucioacuten etioloacutegica

correspondiacutean el 7 a causas hereditarias (incluidas galactosemia tirosinemia

y fibrosis quiacutestica) el 3 a infecciones el 25 eran AVB y la mayoriacutea de los

pacientes (65) perteneciacutea al grupo de las idiopaacuteticas Esta ultima designacioacuten

significaba la ausencia de diagnostico etioloacutegico A fines de la deacutecada de 1980

y en concordancia con el concepto de colestasis fisioloacutegica numerosas CN

idiopaacuteticas fueron asociadas a factores que modifican la perfusioacuten o

directamente la oxigenacioacuten (hipoxia isquemia) o que son toacutexicos para el

hiacutegado (alimentacioacuten parenteral) La uacuteltima deacutecada ademaacutes ha revolucionado

nuestro abordaje de los pacientes con CN en relacioacuten a los nuevos

diagnoacutesticos de causas geneacuteticas facilitados por los avances en bioquiacutemica y

biologiacutea molecular Estos hechos han permitido definir la etiologiacutea en la

mayoriacutea de los integrantes del grupo de causas idiopaacuteticas de CN con una

reduccioacuten notable en el antildeo 2008 (15) a expensas del incremento franco de

causas geneacuteticas (11-13)

De las muchas condiciones que pueden presentarse con colestasis neonatal la

atresia biliar y la hepatitis idiopaacutetica neonatal son las maacutes comunes en un

estudio realizado en el Hospital Kings College de Londres Inglaterra estas

condiciones representaron el 35 y 30 de los casos respectivamente (14)

Otras causas comunes fueron entre otras deacuteficit de α1-antitripsina (17)

siacutendrome de Alagille (6) y los quistes de coleacutedoco (3) (14) Las nuevas

teacutecnicas de diagnoacutestico han disminuido el nuacutemero de nintildeos diagnosticados con

hepatitis idiopaacutetica en favor de las condiciones previamente subestimadas

como colestasis intrahepaacutetica familiar progresiva enfermedades de deposito

desordenes mitocondriales y los defectos en la siacutentesis de aacutecidos biliares (15)

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes del Grupo de estudio canadiense

de Hepatologiacutea Pediaacutetrica (CPHRG) estima que la incidencia de la atresia biliar

en Canadaacute es de 1 en 19 065 (525 por 100 000 nacidos vivos) (16)

Aproximadamente el 60 a 70 de los pacientes con atresia biliar desarrollaraacute

cirrosis y requeriraacute transplante de hiacutegado en la infancia (1617) la mitad de ellos

dentro de los 2 primeros antildeos de vida (18) La atresia biliar es la indicacioacuten maacutes

comuacuten de trasplante hepaacutetico en nintildeos (1920) El CPHRG reporto que el 14 de

los nintildeos canadienses con ictericia causada por atresia de viacuteas biliares son

referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS Y EPIDEMIOLOacuteGICAS DE COLESTASIS

NEONATAL EN PACIENTES HOSPITALIZADOS EN EL INSN EN EL ANtildeO 2011

RESUMEN

La colestasis se define como la alteracioacuten del flujo biliar normal y es un

siacutendrome cliacutenico caracterizado por ictericia acolia o hipocolia y coluria

OBJETIVO Describir las caracteriacutesticas cliacutenicas y epidemioloacutegicas de los

casos de colestasis neonatal hospitalizados en el Instituto Nacional de Salud

del Nintildeo durante el antildeo 2011 MEacuteTODOS Se realizoacute un estudio descriptivo y

prospectivo con 48 pacientes con diagnoacutestico de colestasis Se analizaron las

variables sexo edad al diagnostico edad gestacional y peso al nacer

antecedentes peri y postnatales lugar de procedencia siacutentomas de

presentacioacuten signos al examen cliacutenico y etiologiacutea de la colestasis Se elaboroacute

una base de datos en SPSS y las variables fueron analizadas RESULTADOS

Se encontroacute predominio de recieacuten nacidos del sexo masculino (34 708 ) a

teacutermino (30 625 ) de peso normal (28 583 ) y con antecedentes peri y

posnatales (30 625 ) El promedio de edad al diagnostico fue de 11242

diacuteas con el 292 de pacientes que fue atendido dentro de los 2 primeros

meses de edad El 417 de los casos procedioacute de Lima Los siacutentomas maacutes

frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de casos Coluria en el

708 e hipocolia en el 566 la acolia se presento en el 125 de casos

Los valores de Bilirrubina total y directa asiacute como los de GGT fueron mayores

en los pacientes con atresia de viacuteas biliares Los valores de transaminasas

fueron similares en los pacientes con Colestasis Obstructiva e Infecciosa La

frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

colestasis obstructiva (333 ) Infeccioso (146) Geneacutetico metaboacutelico

(83) idiopaacutetica (413 ) CONCLUSIONES Los datos cliacutenicos y

epidemioloacutegicos obtenidos en el presente estudio son similares a los

reportados por las distintas series publicadas sobre colestasis neonatal

Palabras clave Colestasis colestasis intrahepaacutetica colestasis extrahepaacutetica

atresia biliar hepatitis neonatal

CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL FEATURES OF NEONATAL

CHOLESTASIS IN HOSPITALIZED PATIENTS INSTITUTO NACIONAL DE

SALUD DEL NINtildeO 2011

ABSTRACT

Cholestasis is defined as the alteration of normal bile flow is a clinical syndrome

characterized by jaundice dark urine and acolia or hipocolia OBJECTIVE To

describe the clinical and epidemiological characteristics of hospitalized cases of

neonatal cholestasis in the Instituto nacional de Salud del Nintildeo in 2011

METHODS We performed a prospective descriptive study with 48 patients with

cholestasis Variables were analyzed gender age at diagnosis gestational age

and birth weight perinatal and postnatal history place of origin presenting

symptoms signs and clinical examination etiology of cholestasis Developed a

database in SPSS and the variables were analyzed RESULTS There was a

predominance of male infants (34 708) term (30 625) normal weight (28

583) and peri-and postnatal history (30 62 5) The average age at

diagnosis was 11242 days with 292 of patients were treated within the first 2

months of age The 417 of the cases came from Lima The most common

symptoms were jaundice found in 100 of cases Choluria in 708 and

566 in hipocolia the acolia is present in 125 of cases The values of total

and direct bilirubin and the GGT were higher in patients with biliary atresia

Transaminase values were similar in patients with obstructive cholestasis and

infectious The frequency of the different causes of cholestasis found were

obstructive cholestasis (333) infection (146) genetic metabolic (83)

idiopathic (413) CONCLUSIONS The clinical and epidemiological data

obtained in this study are similar to those reported by different series on

neonatal cholestasis

Keywords Cholestasis intrahepatic cholestasis extrahepatic cholestasis

biliary atresia neonatal hepatitis

INTRODUCCION

La colestasis del recieacuten nacido (RN) es un siacutendrome cliacutenico caracterizado por

ictericia acolia o hipocolia y coluria que evoluciona con alteracioacuten de la

funcioacuten hepaacutetica y elevacioacuten de la bilirrubina directa o conjugada (gt 2 mgdL) y

de los aacutecidos biliares seacutericos(1-3) Se habla de colestasis neonatal cuando eacutesta

se presenta en los primeros 3 meses de la vida (4)

En el neonato existe una predisposicioacuten para desarrollar colestasis

condicionada por inmadurez de los mecanismos involucrados en la formacioacuten

de bilis Esta situacioacuten se acentuacutea notablemente en los casos de prematuridad

El hiacutegado neonatal inmaduro presenta las siguientes caracteriacutesticas (5)

Produce un amplio espectro de aacutecidos biliares atiacutepicos a traveacutes de viacuteas

alternativas de siacutentesis Por este motivo las concentraciones de aacutecidos

biliares seacutericos tanto en ayunas como postprandiales son

significativamente mayores que las detectadas en nintildeos mayores y

semejantes a las obtenidas en adultos con colestasis Estas

concentraciones elevadas persisten durante los primeros 4-6 meses de

vida lo cual contribuye a la disminucioacuten del flujo biliar y a una circulacioacuten

entero hepaacutetica incompetente

Presenta una mayor susceptibilidad a las agresiones infecciosas o

metaboacutelicas las cuales alteran los mecanismos de biotransformacioacuten

intracelular transporte y recirculacioacuten entero hepaacutetica de aacutecidos biliares

Frente a estas circunstancias observamos un estado de ldquocolestasis fisioloacutegicardquo

con reduccioacuten de la cantidad total la concentracioacuten duodenal y la reabsorcioacuten

intestinal de aacutecidos biliares (6 7)

En la fisiopatologiacutea de la colestasis como consecuencia de la reduccioacuten del

flujo biliar se produce (4)

1 Menor concentracioacuten de sales biliares en el intestino proximal con la

consiguiente malabsorcioacuten de grasa calcio y vitaminas liposolubles

Retencioacuten de sustancias normalmente eliminadas por la bilis como

bilirrubina aacutecidos biliares (hipercolemia) y colesterol

2 Dantildeo hepaacutetico progresivo con cirrosis biliar hipertensioacuten portal y fallo

hepaacutetico

Desde el punto de vista cliacutenico es maacutes uacutetil emplear la concentracioacuten de

bilirrubina seacuterica para definir la colestasis ya que no existe ninguna condicioacuten

fisioloacutegica que evolucione con hiperbilirrubinemia conjugada y siacute una

hipercolemia fisioloacutegica en los primeros 6 meses de la vida (8 9)

Los indicadores de colestasis laboratoriales son bilirrubina directa gt 17 umolL

(1 mg dl) o el valor de la bilirrubina directa gt 20 del valor total si la bilirrubina

es gt 85 umolL (5 mgdL) (10)

La ictericia colestaacutesica neonatal es la exteriorizacioacuten cliacutenica de entidades

infecciosas genetico-metabolicas atresia de viacuteas biliares (AVB) causas

desconocidas o idiopaacuteticas Antes del antildeo 1970 las causas de CN en un

hospital de alta complejidad presentaban la siguiente distribucioacuten etioloacutegica

correspondiacutean el 7 a causas hereditarias (incluidas galactosemia tirosinemia

y fibrosis quiacutestica) el 3 a infecciones el 25 eran AVB y la mayoriacutea de los

pacientes (65) perteneciacutea al grupo de las idiopaacuteticas Esta ultima designacioacuten

significaba la ausencia de diagnostico etioloacutegico A fines de la deacutecada de 1980

y en concordancia con el concepto de colestasis fisioloacutegica numerosas CN

idiopaacuteticas fueron asociadas a factores que modifican la perfusioacuten o

directamente la oxigenacioacuten (hipoxia isquemia) o que son toacutexicos para el

hiacutegado (alimentacioacuten parenteral) La uacuteltima deacutecada ademaacutes ha revolucionado

nuestro abordaje de los pacientes con CN en relacioacuten a los nuevos

diagnoacutesticos de causas geneacuteticas facilitados por los avances en bioquiacutemica y

biologiacutea molecular Estos hechos han permitido definir la etiologiacutea en la

mayoriacutea de los integrantes del grupo de causas idiopaacuteticas de CN con una

reduccioacuten notable en el antildeo 2008 (15) a expensas del incremento franco de

causas geneacuteticas (11-13)

De las muchas condiciones que pueden presentarse con colestasis neonatal la

atresia biliar y la hepatitis idiopaacutetica neonatal son las maacutes comunes en un

estudio realizado en el Hospital Kings College de Londres Inglaterra estas

condiciones representaron el 35 y 30 de los casos respectivamente (14)

Otras causas comunes fueron entre otras deacuteficit de α1-antitripsina (17)

siacutendrome de Alagille (6) y los quistes de coleacutedoco (3) (14) Las nuevas

teacutecnicas de diagnoacutestico han disminuido el nuacutemero de nintildeos diagnosticados con

hepatitis idiopaacutetica en favor de las condiciones previamente subestimadas

como colestasis intrahepaacutetica familiar progresiva enfermedades de deposito

desordenes mitocondriales y los defectos en la siacutentesis de aacutecidos biliares (15)

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes del Grupo de estudio canadiense

de Hepatologiacutea Pediaacutetrica (CPHRG) estima que la incidencia de la atresia biliar

en Canadaacute es de 1 en 19 065 (525 por 100 000 nacidos vivos) (16)

Aproximadamente el 60 a 70 de los pacientes con atresia biliar desarrollaraacute

cirrosis y requeriraacute transplante de hiacutegado en la infancia (1617) la mitad de ellos

dentro de los 2 primeros antildeos de vida (18) La atresia biliar es la indicacioacuten maacutes

comuacuten de trasplante hepaacutetico en nintildeos (1920) El CPHRG reporto que el 14 de

los nintildeos canadienses con ictericia causada por atresia de viacuteas biliares son

referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL FEATURES OF NEONATAL

CHOLESTASIS IN HOSPITALIZED PATIENTS INSTITUTO NACIONAL DE

SALUD DEL NINtildeO 2011

ABSTRACT

Cholestasis is defined as the alteration of normal bile flow is a clinical syndrome

characterized by jaundice dark urine and acolia or hipocolia OBJECTIVE To

describe the clinical and epidemiological characteristics of hospitalized cases of

neonatal cholestasis in the Instituto nacional de Salud del Nintildeo in 2011

METHODS We performed a prospective descriptive study with 48 patients with

cholestasis Variables were analyzed gender age at diagnosis gestational age

and birth weight perinatal and postnatal history place of origin presenting

symptoms signs and clinical examination etiology of cholestasis Developed a

database in SPSS and the variables were analyzed RESULTS There was a

predominance of male infants (34 708) term (30 625) normal weight (28

583) and peri-and postnatal history (30 62 5) The average age at

diagnosis was 11242 days with 292 of patients were treated within the first 2

months of age The 417 of the cases came from Lima The most common

symptoms were jaundice found in 100 of cases Choluria in 708 and

566 in hipocolia the acolia is present in 125 of cases The values of total

and direct bilirubin and the GGT were higher in patients with biliary atresia

Transaminase values were similar in patients with obstructive cholestasis and

infectious The frequency of the different causes of cholestasis found were

obstructive cholestasis (333) infection (146) genetic metabolic (83)

idiopathic (413) CONCLUSIONS The clinical and epidemiological data

obtained in this study are similar to those reported by different series on

neonatal cholestasis

Keywords Cholestasis intrahepatic cholestasis extrahepatic cholestasis

biliary atresia neonatal hepatitis

INTRODUCCION

La colestasis del recieacuten nacido (RN) es un siacutendrome cliacutenico caracterizado por

ictericia acolia o hipocolia y coluria que evoluciona con alteracioacuten de la

funcioacuten hepaacutetica y elevacioacuten de la bilirrubina directa o conjugada (gt 2 mgdL) y

de los aacutecidos biliares seacutericos(1-3) Se habla de colestasis neonatal cuando eacutesta

se presenta en los primeros 3 meses de la vida (4)

En el neonato existe una predisposicioacuten para desarrollar colestasis

condicionada por inmadurez de los mecanismos involucrados en la formacioacuten

de bilis Esta situacioacuten se acentuacutea notablemente en los casos de prematuridad

El hiacutegado neonatal inmaduro presenta las siguientes caracteriacutesticas (5)

Produce un amplio espectro de aacutecidos biliares atiacutepicos a traveacutes de viacuteas

alternativas de siacutentesis Por este motivo las concentraciones de aacutecidos

biliares seacutericos tanto en ayunas como postprandiales son

significativamente mayores que las detectadas en nintildeos mayores y

semejantes a las obtenidas en adultos con colestasis Estas

concentraciones elevadas persisten durante los primeros 4-6 meses de

vida lo cual contribuye a la disminucioacuten del flujo biliar y a una circulacioacuten

entero hepaacutetica incompetente

Presenta una mayor susceptibilidad a las agresiones infecciosas o

metaboacutelicas las cuales alteran los mecanismos de biotransformacioacuten

intracelular transporte y recirculacioacuten entero hepaacutetica de aacutecidos biliares

Frente a estas circunstancias observamos un estado de ldquocolestasis fisioloacutegicardquo

con reduccioacuten de la cantidad total la concentracioacuten duodenal y la reabsorcioacuten

intestinal de aacutecidos biliares (6 7)

En la fisiopatologiacutea de la colestasis como consecuencia de la reduccioacuten del

flujo biliar se produce (4)

1 Menor concentracioacuten de sales biliares en el intestino proximal con la

consiguiente malabsorcioacuten de grasa calcio y vitaminas liposolubles

Retencioacuten de sustancias normalmente eliminadas por la bilis como

bilirrubina aacutecidos biliares (hipercolemia) y colesterol

2 Dantildeo hepaacutetico progresivo con cirrosis biliar hipertensioacuten portal y fallo

hepaacutetico

Desde el punto de vista cliacutenico es maacutes uacutetil emplear la concentracioacuten de

bilirrubina seacuterica para definir la colestasis ya que no existe ninguna condicioacuten

fisioloacutegica que evolucione con hiperbilirrubinemia conjugada y siacute una

hipercolemia fisioloacutegica en los primeros 6 meses de la vida (8 9)

Los indicadores de colestasis laboratoriales son bilirrubina directa gt 17 umolL

(1 mg dl) o el valor de la bilirrubina directa gt 20 del valor total si la bilirrubina

es gt 85 umolL (5 mgdL) (10)

La ictericia colestaacutesica neonatal es la exteriorizacioacuten cliacutenica de entidades

infecciosas genetico-metabolicas atresia de viacuteas biliares (AVB) causas

desconocidas o idiopaacuteticas Antes del antildeo 1970 las causas de CN en un

hospital de alta complejidad presentaban la siguiente distribucioacuten etioloacutegica

correspondiacutean el 7 a causas hereditarias (incluidas galactosemia tirosinemia

y fibrosis quiacutestica) el 3 a infecciones el 25 eran AVB y la mayoriacutea de los

pacientes (65) perteneciacutea al grupo de las idiopaacuteticas Esta ultima designacioacuten

significaba la ausencia de diagnostico etioloacutegico A fines de la deacutecada de 1980

y en concordancia con el concepto de colestasis fisioloacutegica numerosas CN

idiopaacuteticas fueron asociadas a factores que modifican la perfusioacuten o

directamente la oxigenacioacuten (hipoxia isquemia) o que son toacutexicos para el

hiacutegado (alimentacioacuten parenteral) La uacuteltima deacutecada ademaacutes ha revolucionado

nuestro abordaje de los pacientes con CN en relacioacuten a los nuevos

diagnoacutesticos de causas geneacuteticas facilitados por los avances en bioquiacutemica y

biologiacutea molecular Estos hechos han permitido definir la etiologiacutea en la

mayoriacutea de los integrantes del grupo de causas idiopaacuteticas de CN con una

reduccioacuten notable en el antildeo 2008 (15) a expensas del incremento franco de

causas geneacuteticas (11-13)

De las muchas condiciones que pueden presentarse con colestasis neonatal la

atresia biliar y la hepatitis idiopaacutetica neonatal son las maacutes comunes en un

estudio realizado en el Hospital Kings College de Londres Inglaterra estas

condiciones representaron el 35 y 30 de los casos respectivamente (14)

Otras causas comunes fueron entre otras deacuteficit de α1-antitripsina (17)

siacutendrome de Alagille (6) y los quistes de coleacutedoco (3) (14) Las nuevas

teacutecnicas de diagnoacutestico han disminuido el nuacutemero de nintildeos diagnosticados con

hepatitis idiopaacutetica en favor de las condiciones previamente subestimadas

como colestasis intrahepaacutetica familiar progresiva enfermedades de deposito

desordenes mitocondriales y los defectos en la siacutentesis de aacutecidos biliares (15)

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes del Grupo de estudio canadiense

de Hepatologiacutea Pediaacutetrica (CPHRG) estima que la incidencia de la atresia biliar

en Canadaacute es de 1 en 19 065 (525 por 100 000 nacidos vivos) (16)

Aproximadamente el 60 a 70 de los pacientes con atresia biliar desarrollaraacute

cirrosis y requeriraacute transplante de hiacutegado en la infancia (1617) la mitad de ellos

dentro de los 2 primeros antildeos de vida (18) La atresia biliar es la indicacioacuten maacutes

comuacuten de trasplante hepaacutetico en nintildeos (1920) El CPHRG reporto que el 14 de

los nintildeos canadienses con ictericia causada por atresia de viacuteas biliares son

referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

INTRODUCCION

La colestasis del recieacuten nacido (RN) es un siacutendrome cliacutenico caracterizado por

ictericia acolia o hipocolia y coluria que evoluciona con alteracioacuten de la

funcioacuten hepaacutetica y elevacioacuten de la bilirrubina directa o conjugada (gt 2 mgdL) y

de los aacutecidos biliares seacutericos(1-3) Se habla de colestasis neonatal cuando eacutesta

se presenta en los primeros 3 meses de la vida (4)

En el neonato existe una predisposicioacuten para desarrollar colestasis

condicionada por inmadurez de los mecanismos involucrados en la formacioacuten

de bilis Esta situacioacuten se acentuacutea notablemente en los casos de prematuridad

El hiacutegado neonatal inmaduro presenta las siguientes caracteriacutesticas (5)

Produce un amplio espectro de aacutecidos biliares atiacutepicos a traveacutes de viacuteas

alternativas de siacutentesis Por este motivo las concentraciones de aacutecidos

biliares seacutericos tanto en ayunas como postprandiales son

significativamente mayores que las detectadas en nintildeos mayores y

semejantes a las obtenidas en adultos con colestasis Estas

concentraciones elevadas persisten durante los primeros 4-6 meses de

vida lo cual contribuye a la disminucioacuten del flujo biliar y a una circulacioacuten

entero hepaacutetica incompetente

Presenta una mayor susceptibilidad a las agresiones infecciosas o

metaboacutelicas las cuales alteran los mecanismos de biotransformacioacuten

intracelular transporte y recirculacioacuten entero hepaacutetica de aacutecidos biliares

Frente a estas circunstancias observamos un estado de ldquocolestasis fisioloacutegicardquo

con reduccioacuten de la cantidad total la concentracioacuten duodenal y la reabsorcioacuten

intestinal de aacutecidos biliares (6 7)

En la fisiopatologiacutea de la colestasis como consecuencia de la reduccioacuten del

flujo biliar se produce (4)

1 Menor concentracioacuten de sales biliares en el intestino proximal con la

consiguiente malabsorcioacuten de grasa calcio y vitaminas liposolubles

Retencioacuten de sustancias normalmente eliminadas por la bilis como

bilirrubina aacutecidos biliares (hipercolemia) y colesterol

2 Dantildeo hepaacutetico progresivo con cirrosis biliar hipertensioacuten portal y fallo

hepaacutetico

Desde el punto de vista cliacutenico es maacutes uacutetil emplear la concentracioacuten de

bilirrubina seacuterica para definir la colestasis ya que no existe ninguna condicioacuten

fisioloacutegica que evolucione con hiperbilirrubinemia conjugada y siacute una

hipercolemia fisioloacutegica en los primeros 6 meses de la vida (8 9)

Los indicadores de colestasis laboratoriales son bilirrubina directa gt 17 umolL

(1 mg dl) o el valor de la bilirrubina directa gt 20 del valor total si la bilirrubina

es gt 85 umolL (5 mgdL) (10)

La ictericia colestaacutesica neonatal es la exteriorizacioacuten cliacutenica de entidades

infecciosas genetico-metabolicas atresia de viacuteas biliares (AVB) causas

desconocidas o idiopaacuteticas Antes del antildeo 1970 las causas de CN en un

hospital de alta complejidad presentaban la siguiente distribucioacuten etioloacutegica

correspondiacutean el 7 a causas hereditarias (incluidas galactosemia tirosinemia

y fibrosis quiacutestica) el 3 a infecciones el 25 eran AVB y la mayoriacutea de los

pacientes (65) perteneciacutea al grupo de las idiopaacuteticas Esta ultima designacioacuten

significaba la ausencia de diagnostico etioloacutegico A fines de la deacutecada de 1980

y en concordancia con el concepto de colestasis fisioloacutegica numerosas CN

idiopaacuteticas fueron asociadas a factores que modifican la perfusioacuten o

directamente la oxigenacioacuten (hipoxia isquemia) o que son toacutexicos para el

hiacutegado (alimentacioacuten parenteral) La uacuteltima deacutecada ademaacutes ha revolucionado

nuestro abordaje de los pacientes con CN en relacioacuten a los nuevos

diagnoacutesticos de causas geneacuteticas facilitados por los avances en bioquiacutemica y

biologiacutea molecular Estos hechos han permitido definir la etiologiacutea en la

mayoriacutea de los integrantes del grupo de causas idiopaacuteticas de CN con una

reduccioacuten notable en el antildeo 2008 (15) a expensas del incremento franco de

causas geneacuteticas (11-13)

De las muchas condiciones que pueden presentarse con colestasis neonatal la

atresia biliar y la hepatitis idiopaacutetica neonatal son las maacutes comunes en un

estudio realizado en el Hospital Kings College de Londres Inglaterra estas

condiciones representaron el 35 y 30 de los casos respectivamente (14)

Otras causas comunes fueron entre otras deacuteficit de α1-antitripsina (17)

siacutendrome de Alagille (6) y los quistes de coleacutedoco (3) (14) Las nuevas

teacutecnicas de diagnoacutestico han disminuido el nuacutemero de nintildeos diagnosticados con

hepatitis idiopaacutetica en favor de las condiciones previamente subestimadas

como colestasis intrahepaacutetica familiar progresiva enfermedades de deposito

desordenes mitocondriales y los defectos en la siacutentesis de aacutecidos biliares (15)

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes del Grupo de estudio canadiense

de Hepatologiacutea Pediaacutetrica (CPHRG) estima que la incidencia de la atresia biliar

en Canadaacute es de 1 en 19 065 (525 por 100 000 nacidos vivos) (16)

Aproximadamente el 60 a 70 de los pacientes con atresia biliar desarrollaraacute

cirrosis y requeriraacute transplante de hiacutegado en la infancia (1617) la mitad de ellos

dentro de los 2 primeros antildeos de vida (18) La atresia biliar es la indicacioacuten maacutes

comuacuten de trasplante hepaacutetico en nintildeos (1920) El CPHRG reporto que el 14 de

los nintildeos canadienses con ictericia causada por atresia de viacuteas biliares son

referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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En la fisiopatologiacutea de la colestasis como consecuencia de la reduccioacuten del

flujo biliar se produce (4)

1 Menor concentracioacuten de sales biliares en el intestino proximal con la

consiguiente malabsorcioacuten de grasa calcio y vitaminas liposolubles

Retencioacuten de sustancias normalmente eliminadas por la bilis como

bilirrubina aacutecidos biliares (hipercolemia) y colesterol

2 Dantildeo hepaacutetico progresivo con cirrosis biliar hipertensioacuten portal y fallo

hepaacutetico

Desde el punto de vista cliacutenico es maacutes uacutetil emplear la concentracioacuten de

bilirrubina seacuterica para definir la colestasis ya que no existe ninguna condicioacuten

fisioloacutegica que evolucione con hiperbilirrubinemia conjugada y siacute una

hipercolemia fisioloacutegica en los primeros 6 meses de la vida (8 9)

Los indicadores de colestasis laboratoriales son bilirrubina directa gt 17 umolL

(1 mg dl) o el valor de la bilirrubina directa gt 20 del valor total si la bilirrubina

es gt 85 umolL (5 mgdL) (10)

La ictericia colestaacutesica neonatal es la exteriorizacioacuten cliacutenica de entidades

infecciosas genetico-metabolicas atresia de viacuteas biliares (AVB) causas

desconocidas o idiopaacuteticas Antes del antildeo 1970 las causas de CN en un

hospital de alta complejidad presentaban la siguiente distribucioacuten etioloacutegica

correspondiacutean el 7 a causas hereditarias (incluidas galactosemia tirosinemia

y fibrosis quiacutestica) el 3 a infecciones el 25 eran AVB y la mayoriacutea de los

pacientes (65) perteneciacutea al grupo de las idiopaacuteticas Esta ultima designacioacuten

significaba la ausencia de diagnostico etioloacutegico A fines de la deacutecada de 1980

y en concordancia con el concepto de colestasis fisioloacutegica numerosas CN

idiopaacuteticas fueron asociadas a factores que modifican la perfusioacuten o

directamente la oxigenacioacuten (hipoxia isquemia) o que son toacutexicos para el

hiacutegado (alimentacioacuten parenteral) La uacuteltima deacutecada ademaacutes ha revolucionado

nuestro abordaje de los pacientes con CN en relacioacuten a los nuevos

diagnoacutesticos de causas geneacuteticas facilitados por los avances en bioquiacutemica y

biologiacutea molecular Estos hechos han permitido definir la etiologiacutea en la

mayoriacutea de los integrantes del grupo de causas idiopaacuteticas de CN con una

reduccioacuten notable en el antildeo 2008 (15) a expensas del incremento franco de

causas geneacuteticas (11-13)

De las muchas condiciones que pueden presentarse con colestasis neonatal la

atresia biliar y la hepatitis idiopaacutetica neonatal son las maacutes comunes en un

estudio realizado en el Hospital Kings College de Londres Inglaterra estas

condiciones representaron el 35 y 30 de los casos respectivamente (14)

Otras causas comunes fueron entre otras deacuteficit de α1-antitripsina (17)

siacutendrome de Alagille (6) y los quistes de coleacutedoco (3) (14) Las nuevas

teacutecnicas de diagnoacutestico han disminuido el nuacutemero de nintildeos diagnosticados con

hepatitis idiopaacutetica en favor de las condiciones previamente subestimadas

como colestasis intrahepaacutetica familiar progresiva enfermedades de deposito

desordenes mitocondriales y los defectos en la siacutentesis de aacutecidos biliares (15)

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes del Grupo de estudio canadiense

de Hepatologiacutea Pediaacutetrica (CPHRG) estima que la incidencia de la atresia biliar

en Canadaacute es de 1 en 19 065 (525 por 100 000 nacidos vivos) (16)

Aproximadamente el 60 a 70 de los pacientes con atresia biliar desarrollaraacute

cirrosis y requeriraacute transplante de hiacutegado en la infancia (1617) la mitad de ellos

dentro de los 2 primeros antildeos de vida (18) La atresia biliar es la indicacioacuten maacutes

comuacuten de trasplante hepaacutetico en nintildeos (1920) El CPHRG reporto que el 14 de

los nintildeos canadienses con ictericia causada por atresia de viacuteas biliares son

referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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38 Davit-Spraul1 A Gonzales E Baussan C Jacquemin E Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 200941-12

39 Thompson R Jansen PLM Genetic defects in hepatocanalicular transport Sem Liver Dis 200020365-72

40 Scheimann O Strautnieks SS Knisely S Byrne JA Finegold MJ Mutations in Bile Salt Export Pump (ABCB11) in Two Children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis and Cholangiocarcinoma J

Pediatr 2007150556-9 41 Rivera J y col Colestasis Neonatal en el Instituto de Salud del Nintildeo

Evaluacioacuten del Siacutendrome de Colangiopatiacutea Obstructiva Infantil Rev Gastroent Peruacute 1995 15(1) 27-33

42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

with Cholestasis World J Gastroenterol 2006 12(36) 5893 46 Bellomo M et al Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with

intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

Pediatriacutea 201082(4)13-19 48 Bellomo M et al Differential diagnosis of neonatal cholestasis clinical

and laboratory parameters Jornal de Pediatria 2010 86(1) 40-44

49 Benavides J Atresia de viacuteas biliares en pediatriacutea Una Revisioacuten de la Literatura Rev Ped Elec [en liacutenea] 2008 5(3)32

50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

directamente la oxigenacioacuten (hipoxia isquemia) o que son toacutexicos para el

hiacutegado (alimentacioacuten parenteral) La uacuteltima deacutecada ademaacutes ha revolucionado

nuestro abordaje de los pacientes con CN en relacioacuten a los nuevos

diagnoacutesticos de causas geneacuteticas facilitados por los avances en bioquiacutemica y

biologiacutea molecular Estos hechos han permitido definir la etiologiacutea en la

mayoriacutea de los integrantes del grupo de causas idiopaacuteticas de CN con una

reduccioacuten notable en el antildeo 2008 (15) a expensas del incremento franco de

causas geneacuteticas (11-13)

De las muchas condiciones que pueden presentarse con colestasis neonatal la

atresia biliar y la hepatitis idiopaacutetica neonatal son las maacutes comunes en un

estudio realizado en el Hospital Kings College de Londres Inglaterra estas

condiciones representaron el 35 y 30 de los casos respectivamente (14)

Otras causas comunes fueron entre otras deacuteficit de α1-antitripsina (17)

siacutendrome de Alagille (6) y los quistes de coleacutedoco (3) (14) Las nuevas

teacutecnicas de diagnoacutestico han disminuido el nuacutemero de nintildeos diagnosticados con

hepatitis idiopaacutetica en favor de las condiciones previamente subestimadas

como colestasis intrahepaacutetica familiar progresiva enfermedades de deposito

desordenes mitocondriales y los defectos en la siacutentesis de aacutecidos biliares (15)

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes del Grupo de estudio canadiense

de Hepatologiacutea Pediaacutetrica (CPHRG) estima que la incidencia de la atresia biliar

en Canadaacute es de 1 en 19 065 (525 por 100 000 nacidos vivos) (16)

Aproximadamente el 60 a 70 de los pacientes con atresia biliar desarrollaraacute

cirrosis y requeriraacute transplante de hiacutegado en la infancia (1617) la mitad de ellos

dentro de los 2 primeros antildeos de vida (18) La atresia biliar es la indicacioacuten maacutes

comuacuten de trasplante hepaacutetico en nintildeos (1920) El CPHRG reporto que el 14 de

los nintildeos canadienses con ictericia causada por atresia de viacuteas biliares son

referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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referidos a los centros de tercer nivel despueacutes de la edad de 3 meses Sin

embargo varios estudios de cohorte han informado de que los nintildeos con

atresia biliar tratados quiruacutergicamente antes de los 3 meses de edad habiacutean

mejorado la supervivencia global a los 15 antildeos de edad (162122) En dos

estudios que evaluaron los motivos de la referencia tardiacutea de los pacientes con

ictericia colestaacutesica (2324) estas incluiacutean un seguimiento inadecuado de la

ictericia neonatal o el diagnostico erroacuteneo de ictericia fisioloacutegica en el nivel

primario de atencioacuten de salud siendo ambas causas prevenibles de demora de

atencioacuten especializada

La AVB es la principal causa que se debe descartar por la necesidad de una

actuacioacuten terapeacuteutica precoz (25) La colangiografiacutea daraacute el diagnoacutestico

definitivo Su reparacioacuten quiruacutergica mediante una porto enterostomiacutea hepaacutetica

(meacutetodo de Kasai) antes de los 45 diacuteas de vida favoreceraacute el pronoacutestico

aunque evolutivamente hasta el 75 de los nintildeos requeriraacuten un trasplante

hepaacutetico para sobrevivir a largo plazo (26)

La hepatitis neonatal idiopaacutetica es una importante causa de colestasis neonatal

de etiologiacutea desconocida posiblemente multifactorial que resuelve

espontaacuteneamente en pocos meses (27 28)

La deficiencia de alfa 1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad geneacutetica donde

una mutacioacuten en el cromosoma 14 condiciona la produccioacuten de una A1AT

anormal con acumulacioacuten intrahepatocitaria Su diagnoacutestico requiere la

medicioacuten de la actividad de A1AT plasmaacutetica y se confirma mediante

electroforesis con la deteccioacuten del fenotipo patoloacutegico PiZZ (A1AT Z) (2930)

Evoluciona hacia la cirrosis en la primera o segunda deacutecada de la vida Su

uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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uacutenico tratamiento es el trasplante hepaacutetico

El siacutendrome de Alagille es una causa bien conocida de colestasis neonatal

originada por escasez de los conductos biliares intrahepaacuteticos asociada a

alteraciones fenotiacutepicas cardiacuteacas vertebrales y oculares (3132)

En el siacutendrome de bilis espesa se han reportado como factores maacutes

importantes algunos faacutermacos (furosemida y ceftriaxona) la hemoacutelisis y el

ayuno prolongado (33)

Las infecciones bacterianas pueden causar colestasis por accioacuten directa de

toxinas bacterianas (Escherichia coli) sobre el canaliacuteculo biliar o afectacioacuten

directa sobre el hiacutegado o viacutea biliar (33 34)

En cuanto a la evaluacioacuten de los pacientes se recomienda que todo recieacuten

nacido con ictericia detectable a las 2 semanas de vida sea valorado con

determinacioacuten de bilirrubina directa y total en suero Si se trata de un nintildeo

alimentado con leche materna que presenta ictericia leve con historia cliacutenica y

exploracioacuten fiacutesica normales se puede diferir el estudio hasta las 3 semanas de

vida (10)

El estudio bioquiacutemico de la colestasis debe ser secuencial En todos los casos

se evaluara la funcioacuten hepaacutetica solicitando bilirrubina aminotransferasas

fosfatasa alcalina y colesterol que estaacuten elevados de una manera variable e

inespeciacutefica En general la causa no resulta evidente ya que el cuadro cliacutenico

y bioquiacutemico es muy similar en los primeros diacuteas de vida y exige una estrategia

de niveles diagnoacutesticos En un primer nivel se valoraraacute la funcioacuten hepaacutetica se

descartaraacute insuficiencia hepaacutetica aguda grave y se efectuaraacute la buacutesqueda de

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

los trastornos maacutes frecuentes El segundo nivel estaraacute orientado al diagnoacutestico

de los procesos menos frecuentes De todos los paraacutemetros bioquiacutemicos que

se utilizan en la evaluacioacuten del lactante colestaacutetico soacutelo la

gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) seacuterica ha confirmado su valor en el

diagnoacutestico diferencial (35) Valores seacutericos por encima de 400-500 UL se

asocian a AVB siacutendrome de Alagille DA1AT enfermedad de Niemann-Pick de

tipo C u otras entidades que causan lesioacuten del aacuterbol biliar (quiste de coleacutedoco

colangitis esclerosante)(3637) En otras formas de colestasis la elevacioacuten de la

GGT es menor

Existe un grupo de pacientes con colestasis y valores normales de GGT que

actualmente se incluyen en el grupo denominado CIFP (38) y errores del

metabolismo de los aacutecidos biliares (3940) La diferencia entre ambos radica en

el prurito presente siempre en la CIFP y ausente en los trastornos de la

siacutentesis de los aacutecidos biliares

El objetivo del presente estudio fue determinar las caracteriacutesticas cliacutenicas y

epidemioloacutegicas de los pacientes hospitalizados con colestasis neonatal en el

Instituto Nacional de Salud del Nintildeo (INSN) en el periodo entre Enero a

Diciembre del 2011

MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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MEacuteTODOS

Se realizoacute un estudio Observacional descriptivo transversal y prospectivo del

tipo serie de casos que incluyoacute a 48 lactantes hospitalizados en el INSN

durante el periodo de Enero a Diciembre del 2011

La colestasis se consideroacute cliacutenicamente por la presencia de ictericia coluria y

decoloracioacuten parcial o total de las deposiciones y analiacuteticamente por la

elevacioacuten de la bilirrubina directa por encima de 2 mgdL (34 μmolL)

Instrumento

Se elaboroacute una ficha de recoleccioacuten de datos donde se incorporaran las

variables de estudio (Anexo 1)

Procedimiento

Para incluir a los pacientes en el estudio se lleno una ficha de recoleccioacuten de

datos tomando las variables sexo edad edad gestacional y peso al momento

del nacimiento antecedentes peri y postnatales previos a la sospecha de

colestasis lugar de procedencia siacutentomas de presentacioacuten signos al examen

cliacutenico diagnostico etioloacutegico de la colestasis estableciendo los grupos de

Colestasis Obstructiva Infecciosa Geneacutetico Metaboacutelica e Idiopaacutetica

Procedimientos Estadiacutesticos Se elaboroacute una base de datos con las

variables definidas en el programa SPSS 150 donde se registraron los datos

de la ficha de recoleccioacuten y se realizoacute un anaacutelisis descriptivo en medidas de

resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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resumen y variabilidad como frecuencia de presentacioacuten promedios y

desviaciones estaacutendar Los datos se han presentado en tablas de doble

entrada y graacuteficos de barras y aacutereas

Aspectos eacuteticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de

preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a

investigacioacuten de acuerdo a los lineamientos de las buenas praacutecticas cliacutenicas y

de eacutetica en investigacioacuten biomeacutedica Se garantiza la confidencialidad de los

datos obtenidos El presente trabajo de investigacioacuten respetoacute el principio de

confidencialidad y los datos obtenidos solamente fueron usados para motivos

de la investigacioacuten

RESULTADOS

En el presente trabajo fueron evaluados 48 pacientes de los cuales 34 (708

) fueron de sexo masculino y 14 (292 ) del sexo femenino (Tabla 1) Si

consideramos los diferentes grupos etioloacutegicos en cada uno de ellos tambieacuten

se ve predominio del sexo masculino (Tabla 2)

Seguacuten el peso en el momento del nacimiento 12 pacientes (25 ) fueron de

bajo peso 28 (583 ) teniacutean peso normal y 3 pacientes (63 ) sobrepeso

En el grupo de Colestasis Obstructiva el 688 de pacientes tuvieron peso

adecuado al nacer y de estos si solo se considera Atresia de viacuteas biliares el

916 de los pacientes tuvo un peso adecuado al nacimiento En el caso de

etiologiacutea infecciosa el 571 de casos tuvieron peso adecuado al nacer y en el

caso de etiologiacutea geneacutetico-metaboacutelica e Idiopaacutetico el 75 y el 60

respectivamente tuvo peso al nacer adecuado

En 30 pacientes (625 ) se encontroacute alguacuten antecedente peri o postnatal Los

maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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maacutes frecuentes fueron Sepsis (354 ) Fototerapia (313 ) Siacutendrome de

Down (104 ) y uso de Nutricioacuten Parenteral Total (83 )

El promedio de edad al diagnostico fue de 11242 diacuteas (Tabla 1) con una rango

entre 11 y 480 diacuteas de vida y una Desviacioacuten estaacutendar (DS) de 963 El 354

de los pacientes fue atendido dentro de los 2 meses de edad Sin embargo el

646 de los pacientes fue atendido con maacutes de 3 meses de edad (Fig 2) En

el caso de los pacientes con Colestasis Obstructiva el promedio de edad al

diagnostico fue de 1293 diacuteas y solamente en 2 casos de pacientes con Atresia

de Viacuteas Biliares (143) el diagnostico se realizo dentro de los dos meses de

edad El promedio de edad al diagnostico en los casos de Colestasis Infecciosa

fue de 707 diacuteas Geneacutetico metaboacutelica 965 diacuteas e Idiopaacutetico 8913 diacuteas

(Tabla 2)

En el 417 de casos el lugar de procedencia fue Lima siguiendo La Libertad

en el 104 y Cajamarca Piura Ancash y Juniacuten con un 63 cada uno

Los siacutentomas maacutes frecuentes encontrados fueron Ictericia en el 100 de

casos Coluria en el 708 e hipocolia en el 566 La Acolia falla de medro

y distensioacuten abdominal se presentoacute cada una en e el 125 de casos (Fig 3)

Si se tiene en cuenta el grupo etioloacutegico en el caso de Ictericia obstructiva la

coluria se presentoacute en el 875 de casos seguida de Colestasis Geneacutetico

metaboacutelica e idiopaacutetica con 75 y 60 de casos respectivamente La acolia se

presento mas frecuentemente en el grupo de Colestasis Geneacutetico metaboacutelica

(100) seguido por Idiopaacutetica e Infecciosa en el 20 y 143 d3e casos

respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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respectivamente En el caso de Colestasis Obstructiva la acolia de presento

solo e el 63 de casos (Tabla 2)

Los signos maacutes comuacutenmente encontrados fueron Ictericia (100 de casos)

hepatomegalia (75 ) y esplenomegalia (333 ) (Fig 4) La hepatomegalia y

esplenomegalia fue mas frecuentemente encontrada en el grupo de Colestasis

Obstructiva (875 y 563 de casos respectivamente) (Tabla 2)

Los valores de Bilirrubina directa fueron mayores en los casos de Colestasis

obstructiva seguido por Colestasis Geneacutetico metaboacutelico infecciosa e

idiopaacutetica Los valores de TGP en promedio fueron mayores en los pacientes

con Colestasis Geneacutetico metaboacutelica seguida por Colestasis infecciosa

Obstructiva e Idiopaacutetica En el caso de Fosfatasa alcalina los valores los

valores mas elevados se observaron en el grupo de Colestasis Infecciosa

seguido de Colestasis idiopaacutetica Geneacutetico metaboacutelica y Obstructiva sin

embargo en el caso de Gamma Glutamil transpeptidasa los valores mas

elevados se observaron en los pacientes con Colestasis Idiopaacutetica seguido por

Obstructiva Geneacutetico metaboacutelica e Infecciosa( Tabla 2)

La frecuencia de las diferentes causas de colestasis encontradas fueron

agrupadas de la siguiente forma colestasis obstructiva (16 pacientes 333)

causa infecciosa (7 casos 146) geneacutetico-metaboacutelica (5 83) idiopaacutetico

(15 313) y no se obtuvo diagnostico en 6 pacientes (125) (Tabla 1)

El grupo de colestasis obstructiva incluyo pacientes con por atresia de viacuteas

biliares biliar (14 pacientes) y quiste de coleacutedoco (2) el de causa infecciosa fue

por Infeccioacuten por citomegalovirus (6 pacientes) y siacutefilis congeacutenita en 1

paciente

Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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Tabla 1 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal

INSN 2011

Caracteriacutesticas Valores

Sexo M n () F n ()

34 (708) 14 (292)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

28 (583)

Procedencia

Lima prov n ()

20 (417)

Edad media diacuteas (DS) 11242 (963)

Siacutentomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

48 (100) 11 (229) 34 (708)

Signos principales Hepatomegalia n () Esplenomegalia n ()

36 (75) 16 (33)

Hematocrito media (DS) 33 (85)

Bilirrubina Directa media (DS) 6 (29)

TGP media (DS) 157 (1002)

Fosfatasa Alcalina media (DS) 1503 (810)

Gamma glutamil transpeptidasa media (DS) 3102 (302)

Ig M CMV positivo n ()

14 (292)

TGOTGP media (DS) 253 (336)

Diagnostico Colestasis Obstructiva n () Infeccioso n () Geneacutetico Metaboacutelico n () Idiopaacutetica n () Sin diagnostico n ()

16 (333) 7 (146) 4 (830) 15 (313) 6 (125)

Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

00

50

100

150

200

250

300

350

400

Foto

tera

pia

Incom

patib

ilidad

Gru

po

Sepsis

NP

T

Sd d

ow

n

Card

iopatia

congenita

Atr

esia

duodenal

Hip

oxia

perinata

l

RC

IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

me

dro

Vo

mito

s

Po

bre

su

ccio

n

Hip

oa

ctivid

ad

Dis

ten

sio

n

ab

do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

cit

is

Es

ple

no

me

ga

lia

Te

lan

gie

cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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Tabla 2 Datos de pacientes con Diagnostico de Colestasis Neonatal por

Grupo etioloacutegico INSN 2011

COLESTASIS OSTRUCTIVA

(n = 16)

INFECCIOSA (n=7)

GENETICO-METABOLIC

O (n=4)

IDIOPATICO (n = 15)

Edad media diacuteas (DS)

1293 (718)

707 (316)

953 (965)

8913 (62)

Sexo M n () F n ()

11 (688) 5 (313)

6 (857) 1 (143)

3 (75) 1 (25)

11 (733) 4 (267)

Peso al nacimiento 2500-4000g n ()

11 (688)

4 (571)

3 (75)

9 (60)

Procedencia

Lima prov n ()

6 (375)

2 (286)

1 (25)

8 (533)

Sintomas principales Ictericia n () Acolia n () Coluria n ()

16 (100) 7 (63)

14 (875)

7 (100) 1 (143) 4 (571)

4 (100) 4 (100) 3 (75)

15 (100)

3 (20) 9 (60)

Signos principales Hepatomegalian () Esplenomegalian ()

14 (875) 9 (563)

4 (57) 0 (0)

2 (50) 0 (0)

12 (80) 6 (40)

Hematocrito media (DS) 32 (59) 336 (64) 333 (34) 35 (13)

Bilirr Directa media (DS) 75 (36) 518 (182) 69 (2) 48 (217)

TGP media (DS) 162 (964) 1733 (1386) 224 (1475) 1467 (973)

Fosfatasa Alcalina media

(DS) 1327 (711) 2135 (1203) 1421 (7673) 1534 (719)

GGT media (DS) 3525 (3274) 2323 (794) 2993 (3705) 397 (4132)

Ig M CMV positivo n () 4 (25) 6 (857) 0 (0) 3 (20)

TGOTGP media (DS) 325 (533) 265 (117) 309 (125) 165 (05)

Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

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congenita

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perinata

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IU

Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

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Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

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s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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Tipo de antecedente perinatal

313

63

354

83104

2142 42

21

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Fig 1 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten antecedente peri y

postnatal

Fig 2 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten el promedio de edad al momento del

diagnostico

Mayor a 240 d 181 a 240 d 121 a 180 d 61 a 120 d 0 a 60 dias

Frecuencia

20

15

10

5

0 625

1042 1250

3542 3542

Edad

Sintomas mas frecuentes

00

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Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

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Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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37 Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

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54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

Sintomas mas frecuentes

00

200

400

600

800

1000

1200

Icte

ricia

Co

luri

a

Hip

oco

lia

Aco

lia

Fa

lla

de

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Vo

mito

s

Po

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do

min

al

Fig 3 Distribucioacuten de casos de Colestasis neonatal seguacuten siacutentomas maacutes frecuentes

Signos mas frecuentes

0

20

40

60

80

100

120

Icte

ric

ia

He

pa

tom

eg

alia

Cir

cu

lac

ion

co

late

ral

As

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Es

ple

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lia

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lan

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cta

sia

s

Ed

em

a

Fig 4 Signos maacutes frecuentes de pacientes con colestasis neonatal

DISCUSIOacuteN

Existen pocas publicaciones que relacionan la incidencia de colestasis en

relacioacuten al sexo Fischler no encuentra diferencias (29) En nuestro estudio hubo

un predominio de pacientes del sexo masculino lo cual coincide con lo

reportado por Hannam (564) (9)

En nuestra serie la colestasis en general fue maacutes frecuente en el recieacuten nacido

(RN) a teacutermino y de peso adecuado al nacimiento condicioacuten encontrada

tambieacuten por otros autores (9) Asimismo se confirma los reportes de los estudios

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

BIBLIOGRAFIA

1 Manzanares LMJ Colestasis en el recieacuten nacido y lactante Orientacioacuten

diagnoacutestica An Pediatr 200358(2)162-7 2 Suchy FJ Approach to the infant with cholestasis En Suchy FJ Sokol

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circulation in early life Factors predisposing to ldquophysiologicrdquo maldigestion

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Leverson G et al Liver transplantation in pediatric patients twenty years

of experience at the University of Wisconsin Pediatr Transplant 200711(6)661-70

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54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

donde los pacientes con diagnostico de Atresia de Viacuteas biliares tienen como

antecedente mas frecuente un peso y edad gestacional adecuados al

nacimiento (4950)

En la mayoriacutea de RN la infeccioacuten por Citomegalovirus tiene un curso

asintomaacutetico Esto se debe a que la mayor parte de estas infecciones resultan

de una reactivacioacuten del virus en la madre de modo que el nintildeo nace con

anticuerpos protectores El RN prematuro tiene una menor cantidad de

anticuerpos transferidos y por tanto un mayor riesgo de infeccioacuten sintomaacutetica

Los principales factores de riesgo son el menor peso al nacimiento (como

el observado en nuestra serie) y la transmisioacuten posnatal temprana del

virus (465152)

Los antecedentes peri o postnatales asociados a la colestasis encontrados en

este estudio (sepsis fototerapia nutricioacuten parenteral) tambieacuten son reportados

en otros estudios (3353)

La edad promedio al momento de la atencioacuten fue relativamente mayor en el

caso de Colestasis Obstructiva como AVB (1374 diacuteas) que en el resto de

grupos etioloacutegicos Probablemente porque los pacientes con AVB lucen

inicialmente maacutes saludables (49)

Kasai demostroacute la presencia de minuacutesculas estructuras biliares en los

conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoriacutea de

lactantes menores de 2 meses con diagnostico de AVB estas desaparecen

gradualmente hacia los 4 meses siendo sustituidas por completo por tejido

fibroso (5455)

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

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representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

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29 Fischler B Papadogiannakis N Nemeth A Aetiological factors in neonatal cholestasis Acta Paediatr 20019088-92

30 Hinds R Hadchouel A Shanmugham NP Al-Hussaini A Chambers S Cheeseman P et al Variable Degree of Liver Involvement in Siblings With PiZZ Alpha-1-Antitrypsin Deficiency-related Liver Disease Journal

of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 200643136-8 31 Bhadri AV Strormon OM Arbuckle S Lam HA Gaskin JK Shun A

Hepatocelular carcinoma en children with Alagille Syndrome J Pediatr Gastroenterol Nutr 200541(5)676-8

32 Alagille D Estrada A Hadchovel M Gautier M Odievre M Dommergues

JP Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome o arteriohepatic dysplasia) review of 80 case J Pediatr1987110(2)195-

200 33 Frauca RE de la Vega A Colestasis en el lactante En Jara P editora

Trasplante hepaacutetico en nintildeos Madrid ERGON 2006 Pp 23-35

34 Littlewood JM 66 infants with urinary tract infections in first moth of life Arch Dis Child 197247218-26

35 Maggiore G Bernard O Hadchouel M Lemonnier A Alagille Diagnostic

value of serum gamma-glutamyltranspeptidase activity in liver diseases in children J Pediatr Gastroenterol Nutr 19911221- 6

36 Yerushalmi B Sokol RJ Narkewicz MR Smith D Ashmead JW Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

37 Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

38 Davit-Spraul1 A Gonzales E Baussan C Jacquemin E Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 200941-12

39 Thompson R Jansen PLM Genetic defects in hepatocanalicular transport Sem Liver Dis 200020365-72

40 Scheimann O Strautnieks SS Knisely S Byrne JA Finegold MJ Mutations in Bile Salt Export Pump (ABCB11) in Two Children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis and Cholangiocarcinoma J

Pediatr 2007150556-9 41 Rivera J y col Colestasis Neonatal en el Instituto de Salud del Nintildeo

Evaluacioacuten del Siacutendrome de Colangiopatiacutea Obstructiva Infantil Rev Gastroent Peruacute 1995 15(1) 27-33

42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

with Cholestasis World J Gastroenterol 2006 12(36) 5893 46 Bellomo M et al Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with

intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

Pediatriacutea 201082(4)13-19 48 Bellomo M et al Differential diagnosis of neonatal cholestasis clinical

and laboratory parameters Jornal de Pediatria 2010 86(1) 40-44

49 Benavides J Atresia de viacuteas biliares en pediatriacutea Una Revisioacuten de la Literatura Rev Ped Elec [en liacutenea] 2008 5(3)32

50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

La eficacia de la correccioacuten quiruacutergica estaacute directamente relacionada con la

precocidad de eacutesta de modo que los mejores resultados se obtienen si se

realiza antes de los 2 meses de vida siendo oacuteptimos antes de los 45 diacuteas (5657)

El eacutexito de esta intervencioacuten depende asimismo de otros factores

determinantes como la realizacioacuten de una teacutecnica quiruacutergica correcta la

presencia de una miacutenima fibrosis y la intensidad de la lesioacuten hepaacutetica en el

momento de la cirugiacutea y la prevencioacuten de episodio s de colangitis de

repeticioacuten (585960)

El lugar de procedencia maacutes frecuente fue Lima lo cual demuestra que gran

parte de los pacientes no pueden acceder a establecimientos con capacidad

resolutiva acorde a la complejidad de la patologiacutea en cuestioacuten Probablemente

debido la morbimortalidad asociada al diagnostico tardiacuteo de esta patologiacutea las

complicaciones e incluso la muerte de estos pacientes impide su referencia

oportuna a establecimientos de mayor capacidad resolutiva

Las caracteriacutesticas cliacutenicas independientemente de la etiologiacutea incluyen

ictericia coluria y decoloracioacuten de heces que se presentan dentro de los tres

primeros meses de vida (46) Otras alteraciones concomitantes pueden incluir

prurito xantomas ascitis hipertensioacuten portal letargia deacuteficit de crecimiento

hepatoesplenomegalia En nuestra serie la ictericia estuvo presente en todos

los casos pero la coluria e hipocolia fueron de presentacioacuten inconstante lo cual

puede atribuirse a fallas en el registro de datos En el Siacutendrome de

Colangiopatiacutea obstructiva Infantil la literatura refiere que la aparicioacuten de la

ictericia antecede a la coluria e hipocolia (61) no pudieacutendose corroborar en los

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

BIBLIOGRAFIA

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42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

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intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

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49 Benavides J Atresia de viacuteas biliares en pediatriacutea Una Revisioacuten de la Literatura Rev Ped Elec [en liacutenea] 2008 5(3)32

50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

casos estudiados debido a las deficiencias sentildealadas ademaacutes para que la

ictericia sea evidenciable en el nintildeo pequentildeo se requieren valores altos de

bilirrubina (62) En el caso de AVB Lo maacutes frecuente es que se manifieste con la

presencia de ictericia tardiacutea generalmente despueacutes de las dos semanas de

vida (63) razoacuten por la cual no deberiacutea considerarse como fisioloacutegica Ademaacutes

se puede acompantildear de signos de obstruccioacuten de la viacutea biliar tales como acolia

y coluria Si bien estos uacuteltimos pueden presentarse desde el nacimiento lo maacutes

frecuente es que se observen desde la segunda semana de vida

Ademaacutes en nuestra serie se encontroacute que los pacientes con Colestasis

Geneacutetico Metaboacutelica e Infecciosa se asociaron maacutes frecuentemente a falla de

medro en el 100 y 571 de casos

Al examen fiacutesico en los casos de AVB la hepatomegalia constituye el signo

maacutes precoz y constante (64) evidenciado tambieacuten en nuestra serie En el caso

de la AVB asociada a otras malformaciones como la poliesplenia se puede

encontrar esplenomegalia al examen siendo eacutesta un signo de hipertensioacuten

portal de aparicioacuten maacutes tardiacutea Si el diagnoacutestico y restablecimiento del flujo

biliar no es precoz se hace presente una marcada disfuncioacuten hepaacutetica y

progresioacuten a cirrosis En esta etapa destacan el retraso del crecimiento

pondoestatural y la tendencia a una coloracioacuten icteacuterico-verdiacutenica Pueden

ademaacutes presentar prurito a veces refractario a tratamiento convencional En

nuestra serie se presento esplenomegalia en el 571 de casos de AVB

explicable por la cirrosis presente en 4 de los 12 casos (333)

El arsenal diagnoacutestico en el caso de Colestasis neonatal se basa en 3 grandes

pilares los estudios de laboratorio los de imagen y los histoloacutegicos

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

BIBLIOGRAFIA

1 Manzanares LMJ Colestasis en el recieacuten nacido y lactante Orientacioacuten

diagnoacutestica An Pediatr 200358(2)162-7 2 Suchy FJ Approach to the infant with cholestasis En Suchy FJ Sokol

RJ Balistreri WF editors Liver diseases in children 2nd ed

Philadelphia Lippincott Williams and Wilkins 2001 Pp 187-94 3 Roberts EA The jaundiced baby En Kelly DA editor Diseases of the

liver and biliary system in children 1st ed Oxford Blacwell-Science 1999 Pp 11-45

4 Hondal EA Colestasis del recieacuten nacido y del lactante Revista Cubana

de Pediatriacutea 201082(3) 49-61 5 Ciocca EA Colestasis neonatal transitoria Arch Argent Pediatr

2011109(2)163-166 6 Balistreri WF Heubi SE Suchy FS Immaturity of the enterohepatic

circulation in early life Factors predisposing to ldquophysiologicrdquo maldigestion

and cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr 19832(2)346-54 7 Paumgartner G Biliary physiology and disease reflections of a

physician-scientist Hepatology 201051(4)1095-1106 8 Suchy FJ Physiologic cholestasis Elevation of primary bile acid

concentration in normal infants Gastroenterology 1981801037-41

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10 Moyer V Freese DK Whitington PF Olson AD Brewer F Colletti RB et al Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants recommendations of the North American Society for Pediatric

Gastroenterology Hepatology and Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr 200439(2)115-28

11 Benchimol EI Walsh CM Ling SC Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Test at two weeks Can Fam Physician 200955(12)1184-92

12 Balistreri WF Bezerra JA Jansen P Karpen SJ et al Intrahepatic cholestasis Summary of an American Association for the Study of Liver

Diseases Single-Topic Conference Hepatology 200542(1)222-235 13 Balistreri WF Bezerra JA Whatever happened to ldquoneonatal hepatitisrdquo

Clin Liver Dis 200610(1)27-53

14 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet

19891(8635)421-3 15 Suchy FJ Approach to the infant with cholestasis In Suchy FJ Sokol

RJ Balistreri WF editors Liver disease in children 3rd ed New York

NY Cambridge University Press 2007 p 179-89 16 Schreiber RA Barker CC Roberts EA Martin SR Alvarez F Smith L et

al Biliary atresia the Canadian experience J Pediatr 2007151(6)659-65 665e1 Epub 2007 Oct 22

17 Sokol RJ Shepherd RW Superina R Bezerra JA Robuck P Hoofnagle

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18 Shneider BL Brown MB Haber B Whitington PF Schwarz K Squires R et al A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States 1997 to 2000 J Pediatr 2006148(4)467-74

19 Martin SR Atkison P Anand R Lindblad AS SPLIT Research Group

Studies of Pediatric Liver Transplantation 2002 patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the United

States and Canada Pediatr Transplant 20048(3)273-83 20 DrsquoAlessandro AM Knechtle SJ Chin LT Fernandez LA Yagci G

Leverson G et al Liver transplantation in pediatric patients twenty years

of experience at the University of Wisconsin Pediatr Transplant 200711(6)661-70

21 Chardot C Carton M Spire-Bendelac N Le Pommelet C Golmard JL Auvert B Epidemiology of biliary atresia in France a national study 1986-96 J Hepatol 199931(6)1006-13

22 Serinet MO Wildhaber BE Broue P Lachaux A Sarles J Jacquemin E et al Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood and

adolescence a rational basis for biliary atresia screening Pediatrics 2009123(5)1280-6

23 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for

biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet 19891(8635)421-3

24 Lee WS Pre-admission consultation and late referral in infants with neonatal cholestasis J Paediatr Child Health 200844(1-2)57-61 Epub 2007 Jul 19

25 Mack LC Sokol JR Unravelling the pathogenesis and etiology of biliari atresia Pediatr Res 200557(5)87R-94R

26 Kelly D A Davenport M Current management of biliary atresia Arch Dis Child 2007921132-5

27 Balistreri WF Intrahepatic cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr

200235(Suppl 1)17-23 28 Gleeson D Boyer JL Intrahepatic cholestasis En Bircher J Benhamou

JP McIntyre N Rizzetto M Rodeacutes J editors Oxford textbook of clinical hepatology 2nd ed Oxford Oxford University Press 1999 Pp 1591-620

29 Fischler B Papadogiannakis N Nemeth A Aetiological factors in neonatal cholestasis Acta Paediatr 20019088-92

30 Hinds R Hadchouel A Shanmugham NP Al-Hussaini A Chambers S Cheeseman P et al Variable Degree of Liver Involvement in Siblings With PiZZ Alpha-1-Antitrypsin Deficiency-related Liver Disease Journal

of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 200643136-8 31 Bhadri AV Strormon OM Arbuckle S Lam HA Gaskin JK Shun A

Hepatocelular carcinoma en children with Alagille Syndrome J Pediatr Gastroenterol Nutr 200541(5)676-8

32 Alagille D Estrada A Hadchovel M Gautier M Odievre M Dommergues

JP Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome o arteriohepatic dysplasia) review of 80 case J Pediatr1987110(2)195-

200 33 Frauca RE de la Vega A Colestasis en el lactante En Jara P editora

Trasplante hepaacutetico en nintildeos Madrid ERGON 2006 Pp 23-35

34 Littlewood JM 66 infants with urinary tract infections in first moth of life Arch Dis Child 197247218-26

35 Maggiore G Bernard O Hadchouel M Lemonnier A Alagille Diagnostic

value of serum gamma-glutamyltranspeptidase activity in liver diseases in children J Pediatr Gastroenterol Nutr 19911221- 6

36 Yerushalmi B Sokol RJ Narkewicz MR Smith D Ashmead JW Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

37 Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

38 Davit-Spraul1 A Gonzales E Baussan C Jacquemin E Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 200941-12

39 Thompson R Jansen PLM Genetic defects in hepatocanalicular transport Sem Liver Dis 200020365-72

40 Scheimann O Strautnieks SS Knisely S Byrne JA Finegold MJ Mutations in Bile Salt Export Pump (ABCB11) in Two Children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis and Cholangiocarcinoma J

Pediatr 2007150556-9 41 Rivera J y col Colestasis Neonatal en el Instituto de Salud del Nintildeo

Evaluacioacuten del Siacutendrome de Colangiopatiacutea Obstructiva Infantil Rev Gastroent Peruacute 1995 15(1) 27-33

42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

with Cholestasis World J Gastroenterol 2006 12(36) 5893 46 Bellomo M et al Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with

intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

Pediatriacutea 201082(4)13-19 48 Bellomo M et al Differential diagnosis of neonatal cholestasis clinical

and laboratory parameters Jornal de Pediatria 2010 86(1) 40-44

49 Benavides J Atresia de viacuteas biliares en pediatriacutea Una Revisioacuten de la Literatura Rev Ped Elec [en liacutenea] 2008 5(3)32

50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

La gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima del epitelio ductal

biliar Su elevacioacuten es altamente sensible de alteracioacuten colestaacutetica sin

embargo sus valores no tienen capacidad de discriminar la etiologiacutea de la

colestasis y sus cifras pueden ser estrictamente normales en algunas

colestasis intrahepaacuteticas familiares progresivas La fosfatasa alcalina (FA) estaacute

presente en el hiacutegado el hueso y el rintildeoacuten Su elevacioacuten puede orientar a una

obstruccioacuten biliar pero ante elevaciones aisladas deben descartarse otras

fuentes(65) En nuestro estudio los niveles de bilirrubina total y directa y los de

GGT fueron mayores en los casos de AVB

Las transaminasas aspartato aminotransferasa (TGO) y alanina

aminotransferasa (TGP) son enzimas normalmente intracelulares Su elevacioacuten

es un indicador sensible de lesioacuten hepatocelular sin embargo carecen de

especificidad y de valor pronoacutestico (65) En nuestro estudio los valores de TGP

fueron similares en los casos de Colestasis Obstructiva e infecciosa Asimismo

se observoacute que en las 2 entidades la TGO tuvo valores maacutes altos que la TGP

ya que no es necesaria la necrosis para la liberacioacuten de transaminasas pues

para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (66)

Las valoraciones de funcionamiento sinteacutetico (albuacutemina protrombina y tiempo

parcial de tromboplastina) son particularmente uacutetiles para establecer la

suficiencia de la funcioacuten hepaacutetica Una disminucioacuten en la produccioacuten de estas

proteiacutenas sugiere una peacuterdida de hepatocitos funcionales (66) Se encontroacute 2

casos de AVB con hipoalbuminemia uno de los cuales teniacutea cirrosis En cuanto

al tiempo de protrombina se encontroacute maacutes alargado en los casos de AVB

donde se presento cirrosis en el 333 de casos

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

BIBLIOGRAFIA

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2011109(2)163-166 6 Balistreri WF Heubi SE Suchy FS Immaturity of the enterohepatic

circulation in early life Factors predisposing to ldquophysiologicrdquo maldigestion

and cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr 19832(2)346-54 7 Paumgartner G Biliary physiology and disease reflections of a

physician-scientist Hepatology 201051(4)1095-1106 8 Suchy FJ Physiologic cholestasis Elevation of primary bile acid

concentration in normal infants Gastroenterology 1981801037-41

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10 Moyer V Freese DK Whitington PF Olson AD Brewer F Colletti RB et al Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants recommendations of the North American Society for Pediatric

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11 Benchimol EI Walsh CM Ling SC Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Test at two weeks Can Fam Physician 200955(12)1184-92

12 Balistreri WF Bezerra JA Jansen P Karpen SJ et al Intrahepatic cholestasis Summary of an American Association for the Study of Liver

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14 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet

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NY Cambridge University Press 2007 p 179-89 16 Schreiber RA Barker CC Roberts EA Martin SR Alvarez F Smith L et

al Biliary atresia the Canadian experience J Pediatr 2007151(6)659-65 665e1 Epub 2007 Oct 22

17 Sokol RJ Shepherd RW Superina R Bezerra JA Robuck P Hoofnagle

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26 Kelly D A Davenport M Current management of biliary atresia Arch Dis Child 2007921132-5

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Hepatocelular carcinoma en children with Alagille Syndrome J Pediatr Gastroenterol Nutr 200541(5)676-8

32 Alagille D Estrada A Hadchovel M Gautier M Odievre M Dommergues

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200 33 Frauca RE de la Vega A Colestasis en el lactante En Jara P editora

Trasplante hepaacutetico en nintildeos Madrid ERGON 2006 Pp 23-35

34 Littlewood JM 66 infants with urinary tract infections in first moth of life Arch Dis Child 197247218-26

35 Maggiore G Bernard O Hadchouel M Lemonnier A Alagille Diagnostic

value of serum gamma-glutamyltranspeptidase activity in liver diseases in children J Pediatr Gastroenterol Nutr 19911221- 6

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37 Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

38 Davit-Spraul1 A Gonzales E Baussan C Jacquemin E Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 200941-12

39 Thompson R Jansen PLM Genetic defects in hepatocanalicular transport Sem Liver Dis 200020365-72

40 Scheimann O Strautnieks SS Knisely S Byrne JA Finegold MJ Mutations in Bile Salt Export Pump (ABCB11) in Two Children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis and Cholangiocarcinoma J

Pediatr 2007150556-9 41 Rivera J y col Colestasis Neonatal en el Instituto de Salud del Nintildeo

Evaluacioacuten del Siacutendrome de Colangiopatiacutea Obstructiva Infantil Rev Gastroent Peruacute 1995 15(1) 27-33

42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

with Cholestasis World J Gastroenterol 2006 12(36) 5893 46 Bellomo M et al Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with

intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

Pediatriacutea 201082(4)13-19 48 Bellomo M et al Differential diagnosis of neonatal cholestasis clinical

and laboratory parameters Jornal de Pediatria 2010 86(1) 40-44

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52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

Las pruebas sanguiacuteneas ordinarias (biometriacutea hemaacutetica anaacutelisis de enzimas

hepaacuteticas y estudios de coagulacioacuten) no son diagnoacutesticos son uacutetiles para

identificar colestasis hacer la diferenciacioacuten entre enfermedades biliares y

hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolucioacuten del funcionamiento

hepaacutetico

La ecografiacutea-Doppler es la teacutecnica de imagen maacutes uacutetil en la evaluacioacuten inicial

de cualquier colestasis no filiada Es capaz de valorar el tamantildeo y aspecto del

hiacutegado la viacutea y vesiacutecula biliar y la presencia de barro o litiasis en su interior

Puede ser muy uacutetil en la identificacioacuten de anomaliacuteas anatoacutemicas como el

quiste de coleacutedoco o para orientar sobre la posibilidad de una atresia biliar

extrahepaacutetica ante la presencia de hallazgos altamente sugerentes (vesiacutecula

biliar ausente o hipoplaacutesica presencia del triangular cord) (6768) Sin embargo

es importante recalcar que bajo ninguacuten concepto la ecografiacutea puede o debe

ser usada como diagnoacutestico de certeza de atresia biliar La Gammagrafiacutea

hepatobiliar consiste en la inyeccioacuten de una sustancia (aacutecido iminodiaceacutetico o

derivados marcados con tecnecio) que normalmente es excretada en el

intestino en un intervalo de tiempo El patroacuten gammagraacutefico de la atresia biliar

consiste en una captacioacuten normal con excrecioacuten enlentecida o ausente

mientras que la hepatitis neonatal presenta captacioacuten retardada con excrecioacuten

normal (69) No obstante esta teacutecnica presenta el inconveniente de su baja

especificidad diagnoacutestica para la atresia biliar pues cualquier colestasis

suficientemente grave se comporta de forma mimeacutetica desde un punto de vista

gammagraacutefico La Colangiorresonancia magneacutetica incluye la utilizacioacuten de

secuencias raacutepidas potenciadas en T2 tipo HASTE (half-Fourier acquisition

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

BIBLIOGRAFIA

1 Manzanares LMJ Colestasis en el recieacuten nacido y lactante Orientacioacuten

diagnoacutestica An Pediatr 200358(2)162-7 2 Suchy FJ Approach to the infant with cholestasis En Suchy FJ Sokol

RJ Balistreri WF editors Liver diseases in children 2nd ed

Philadelphia Lippincott Williams and Wilkins 2001 Pp 187-94 3 Roberts EA The jaundiced baby En Kelly DA editor Diseases of the

liver and biliary system in children 1st ed Oxford Blacwell-Science 1999 Pp 11-45

4 Hondal EA Colestasis del recieacuten nacido y del lactante Revista Cubana

de Pediatriacutea 201082(3) 49-61 5 Ciocca EA Colestasis neonatal transitoria Arch Argent Pediatr

2011109(2)163-166 6 Balistreri WF Heubi SE Suchy FS Immaturity of the enterohepatic

circulation in early life Factors predisposing to ldquophysiologicrdquo maldigestion

and cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr 19832(2)346-54 7 Paumgartner G Biliary physiology and disease reflections of a

physician-scientist Hepatology 201051(4)1095-1106 8 Suchy FJ Physiologic cholestasis Elevation of primary bile acid

concentration in normal infants Gastroenterology 1981801037-41

9 Hannam S McDonnell M Rennie MJ Investigation of prolonged neonatal jaundice Acta Paediatr 200089 694-7

10 Moyer V Freese DK Whitington PF Olson AD Brewer F Colletti RB et al Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants recommendations of the North American Society for Pediatric

Gastroenterology Hepatology and Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr 200439(2)115-28

11 Benchimol EI Walsh CM Ling SC Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Test at two weeks Can Fam Physician 200955(12)1184-92

12 Balistreri WF Bezerra JA Jansen P Karpen SJ et al Intrahepatic cholestasis Summary of an American Association for the Study of Liver

Diseases Single-Topic Conference Hepatology 200542(1)222-235 13 Balistreri WF Bezerra JA Whatever happened to ldquoneonatal hepatitisrdquo

Clin Liver Dis 200610(1)27-53

14 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet

19891(8635)421-3 15 Suchy FJ Approach to the infant with cholestasis In Suchy FJ Sokol

RJ Balistreri WF editors Liver disease in children 3rd ed New York

NY Cambridge University Press 2007 p 179-89 16 Schreiber RA Barker CC Roberts EA Martin SR Alvarez F Smith L et

al Biliary atresia the Canadian experience J Pediatr 2007151(6)659-65 665e1 Epub 2007 Oct 22

17 Sokol RJ Shepherd RW Superina R Bezerra JA Robuck P Hoofnagle

JH Screening and outcomes in biliary atresia summary of a National Institutes of Health workshop Hepatology 200746(2)566-81

18 Shneider BL Brown MB Haber B Whitington PF Schwarz K Squires R et al A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States 1997 to 2000 J Pediatr 2006148(4)467-74

19 Martin SR Atkison P Anand R Lindblad AS SPLIT Research Group

Studies of Pediatric Liver Transplantation 2002 patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the United

States and Canada Pediatr Transplant 20048(3)273-83 20 DrsquoAlessandro AM Knechtle SJ Chin LT Fernandez LA Yagci G

Leverson G et al Liver transplantation in pediatric patients twenty years

of experience at the University of Wisconsin Pediatr Transplant 200711(6)661-70

21 Chardot C Carton M Spire-Bendelac N Le Pommelet C Golmard JL Auvert B Epidemiology of biliary atresia in France a national study 1986-96 J Hepatol 199931(6)1006-13

22 Serinet MO Wildhaber BE Broue P Lachaux A Sarles J Jacquemin E et al Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood and

adolescence a rational basis for biliary atresia screening Pediatrics 2009123(5)1280-6

23 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for

biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet 19891(8635)421-3

24 Lee WS Pre-admission consultation and late referral in infants with neonatal cholestasis J Paediatr Child Health 200844(1-2)57-61 Epub 2007 Jul 19

25 Mack LC Sokol JR Unravelling the pathogenesis and etiology of biliari atresia Pediatr Res 200557(5)87R-94R

26 Kelly D A Davenport M Current management of biliary atresia Arch Dis Child 2007921132-5

27 Balistreri WF Intrahepatic cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr

200235(Suppl 1)17-23 28 Gleeson D Boyer JL Intrahepatic cholestasis En Bircher J Benhamou

JP McIntyre N Rizzetto M Rodeacutes J editors Oxford textbook of clinical hepatology 2nd ed Oxford Oxford University Press 1999 Pp 1591-620

29 Fischler B Papadogiannakis N Nemeth A Aetiological factors in neonatal cholestasis Acta Paediatr 20019088-92

30 Hinds R Hadchouel A Shanmugham NP Al-Hussaini A Chambers S Cheeseman P et al Variable Degree of Liver Involvement in Siblings With PiZZ Alpha-1-Antitrypsin Deficiency-related Liver Disease Journal

of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 200643136-8 31 Bhadri AV Strormon OM Arbuckle S Lam HA Gaskin JK Shun A

Hepatocelular carcinoma en children with Alagille Syndrome J Pediatr Gastroenterol Nutr 200541(5)676-8

32 Alagille D Estrada A Hadchovel M Gautier M Odievre M Dommergues

JP Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome o arteriohepatic dysplasia) review of 80 case J Pediatr1987110(2)195-

200 33 Frauca RE de la Vega A Colestasis en el lactante En Jara P editora

Trasplante hepaacutetico en nintildeos Madrid ERGON 2006 Pp 23-35

34 Littlewood JM 66 infants with urinary tract infections in first moth of life Arch Dis Child 197247218-26

35 Maggiore G Bernard O Hadchouel M Lemonnier A Alagille Diagnostic

value of serum gamma-glutamyltranspeptidase activity in liver diseases in children J Pediatr Gastroenterol Nutr 19911221- 6

36 Yerushalmi B Sokol RJ Narkewicz MR Smith D Ashmead JW Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

37 Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

38 Davit-Spraul1 A Gonzales E Baussan C Jacquemin E Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 200941-12

39 Thompson R Jansen PLM Genetic defects in hepatocanalicular transport Sem Liver Dis 200020365-72

40 Scheimann O Strautnieks SS Knisely S Byrne JA Finegold MJ Mutations in Bile Salt Export Pump (ABCB11) in Two Children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis and Cholangiocarcinoma J

Pediatr 2007150556-9 41 Rivera J y col Colestasis Neonatal en el Instituto de Salud del Nintildeo

Evaluacioacuten del Siacutendrome de Colangiopatiacutea Obstructiva Infantil Rev Gastroent Peruacute 1995 15(1) 27-33

42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

with Cholestasis World J Gastroenterol 2006 12(36) 5893 46 Bellomo M et al Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with

intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

Pediatriacutea 201082(4)13-19 48 Bellomo M et al Differential diagnosis of neonatal cholestasis clinical

and laboratory parameters Jornal de Pediatria 2010 86(1) 40-44

49 Benavides J Atresia de viacuteas biliares en pediatriacutea Una Revisioacuten de la Literatura Rev Ped Elec [en liacutenea] 2008 5(3)32

50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

single-shot turbo spin-echo) que permite la visualizacioacuten e incluso

reconstruccioacuten del aacuterbol biliar La ausencia de visualizacioacuten del conducto biliar

comuacuten y la presencia de una pequentildea vesiacutecula biliar son sugestivas de una

posible atresia biliar (7071) En una teacutecnica no validada (pocos estudios y de

poco nuacutemero de pacientes) y que ademaacutes requiere de anestesia general o

sedacioacuten profunda La Biopsia hepaacutetica percutaacutenea o abierta es el estudio

diagnoacutestico maacutes definitorio y es capaz de alcanzar unas tasas de diagnoacutestico

superiores al 90 Los hallazgos tiacutepicos de atresia biliar incluyen proliferacioacuten

ductal presencia de tapones mucosos edema portal y fibrosis Estos hallazgos

difieren de los observados en una hepatitis neonatal que incluyen edema

celular difuso transformacioacuten gigantocelular y focos de necrosis hepatocelular

Ademaacutes de la histologiacutea convencional actualmente se dispone de teacutecnicas

complementarias como la microscopia electroacutenica y la inmunohistoquiacutemica

que permiten afinar en el diagnoacutestico

La frecuencia encontrada de atresia de viacuteas biliares infeccioacuten por

Citomegalovirus y hepatitis neonatal se corresponde a los reportes

publicados (5972)

La frecuencia del resto de las causas etioloacutegicas halladas en nuestro estudio

difiere de otras publicaciones(73-76) Llama la atencioacuten en nuestra serie el

nuacutemero importante de casos con diagnoacutestico Idiopaacutetico (11 pacientes 282)

lo cual refleja la dificultad de nuestro instituto para llegar al diagnoacutestico en el

caso de patologiacutea compleja que requiere estudios especiales (geneacuteticos

moleculares etc)

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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4 Hondal EA Colestasis del recieacuten nacido y del lactante Revista Cubana

de Pediatriacutea 201082(3) 49-61 5 Ciocca EA Colestasis neonatal transitoria Arch Argent Pediatr

2011109(2)163-166 6 Balistreri WF Heubi SE Suchy FS Immaturity of the enterohepatic

circulation in early life Factors predisposing to ldquophysiologicrdquo maldigestion

and cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr 19832(2)346-54 7 Paumgartner G Biliary physiology and disease reflections of a

physician-scientist Hepatology 201051(4)1095-1106 8 Suchy FJ Physiologic cholestasis Elevation of primary bile acid

concentration in normal infants Gastroenterology 1981801037-41

9 Hannam S McDonnell M Rennie MJ Investigation of prolonged neonatal jaundice Acta Paediatr 200089 694-7

10 Moyer V Freese DK Whitington PF Olson AD Brewer F Colletti RB et al Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants recommendations of the North American Society for Pediatric

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11 Benchimol EI Walsh CM Ling SC Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Test at two weeks Can Fam Physician 200955(12)1184-92

12 Balistreri WF Bezerra JA Jansen P Karpen SJ et al Intrahepatic cholestasis Summary of an American Association for the Study of Liver

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Clin Liver Dis 200610(1)27-53

14 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet

19891(8635)421-3 15 Suchy FJ Approach to the infant with cholestasis In Suchy FJ Sokol

RJ Balistreri WF editors Liver disease in children 3rd ed New York

NY Cambridge University Press 2007 p 179-89 16 Schreiber RA Barker CC Roberts EA Martin SR Alvarez F Smith L et

al Biliary atresia the Canadian experience J Pediatr 2007151(6)659-65 665e1 Epub 2007 Oct 22

17 Sokol RJ Shepherd RW Superina R Bezerra JA Robuck P Hoofnagle

JH Screening and outcomes in biliary atresia summary of a National Institutes of Health workshop Hepatology 200746(2)566-81

18 Shneider BL Brown MB Haber B Whitington PF Schwarz K Squires R et al A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States 1997 to 2000 J Pediatr 2006148(4)467-74

19 Martin SR Atkison P Anand R Lindblad AS SPLIT Research Group

Studies of Pediatric Liver Transplantation 2002 patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the United

States and Canada Pediatr Transplant 20048(3)273-83 20 DrsquoAlessandro AM Knechtle SJ Chin LT Fernandez LA Yagci G

Leverson G et al Liver transplantation in pediatric patients twenty years

of experience at the University of Wisconsin Pediatr Transplant 200711(6)661-70

21 Chardot C Carton M Spire-Bendelac N Le Pommelet C Golmard JL Auvert B Epidemiology of biliary atresia in France a national study 1986-96 J Hepatol 199931(6)1006-13

22 Serinet MO Wildhaber BE Broue P Lachaux A Sarles J Jacquemin E et al Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood and

adolescence a rational basis for biliary atresia screening Pediatrics 2009123(5)1280-6

23 Mieli-Vergani G Howard ER Portman B Mowat AP Late referral for

biliary atresiamdashmissed opportunities for effective surgery Lancet 19891(8635)421-3

24 Lee WS Pre-admission consultation and late referral in infants with neonatal cholestasis J Paediatr Child Health 200844(1-2)57-61 Epub 2007 Jul 19

25 Mack LC Sokol JR Unravelling the pathogenesis and etiology of biliari atresia Pediatr Res 200557(5)87R-94R

26 Kelly D A Davenport M Current management of biliary atresia Arch Dis Child 2007921132-5

27 Balistreri WF Intrahepatic cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr

200235(Suppl 1)17-23 28 Gleeson D Boyer JL Intrahepatic cholestasis En Bircher J Benhamou

JP McIntyre N Rizzetto M Rodeacutes J editors Oxford textbook of clinical hepatology 2nd ed Oxford Oxford University Press 1999 Pp 1591-620

29 Fischler B Papadogiannakis N Nemeth A Aetiological factors in neonatal cholestasis Acta Paediatr 20019088-92

30 Hinds R Hadchouel A Shanmugham NP Al-Hussaini A Chambers S Cheeseman P et al Variable Degree of Liver Involvement in Siblings With PiZZ Alpha-1-Antitrypsin Deficiency-related Liver Disease Journal

of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 200643136-8 31 Bhadri AV Strormon OM Arbuckle S Lam HA Gaskin JK Shun A

Hepatocelular carcinoma en children with Alagille Syndrome J Pediatr Gastroenterol Nutr 200541(5)676-8

32 Alagille D Estrada A Hadchovel M Gautier M Odievre M Dommergues

JP Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome o arteriohepatic dysplasia) review of 80 case J Pediatr1987110(2)195-

200 33 Frauca RE de la Vega A Colestasis en el lactante En Jara P editora

Trasplante hepaacutetico en nintildeos Madrid ERGON 2006 Pp 23-35

34 Littlewood JM 66 infants with urinary tract infections in first moth of life Arch Dis Child 197247218-26

35 Maggiore G Bernard O Hadchouel M Lemonnier A Alagille Diagnostic

value of serum gamma-glutamyltranspeptidase activity in liver diseases in children J Pediatr Gastroenterol Nutr 19911221- 6

36 Yerushalmi B Sokol RJ Narkewicz MR Smith D Ashmead JW Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

37 Wenger DA Niemann-Pick disease in neonatal cholestasis at a North American center J Pediatr Gastroenterol Nutr 20023544-50

38 Davit-Spraul1 A Gonzales E Baussan C Jacquemin E Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 200941-12

39 Thompson R Jansen PLM Genetic defects in hepatocanalicular transport Sem Liver Dis 200020365-72

40 Scheimann O Strautnieks SS Knisely S Byrne JA Finegold MJ Mutations in Bile Salt Export Pump (ABCB11) in Two Children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis and Cholangiocarcinoma J

Pediatr 2007150556-9 41 Rivera J y col Colestasis Neonatal en el Instituto de Salud del Nintildeo

Evaluacioacuten del Siacutendrome de Colangiopatiacutea Obstructiva Infantil Rev Gastroent Peruacute 1995 15(1) 27-33

42 Oliveros M y col Colestasis neonatal experiencias de una deacutecada

Diagnoacutestico 1995 34(1)14-23 43 Gelle N et al Infection by cytomegalovirus in patients with neonatal

cholestasis Arq Gastroenterol V 2002 39(2)132-6 44 Mendez V et al Colestasis neonatal evolucioacuten de los pacientes

diagnosticados entre 1983 y 2000 en dos servicios gastroenteroloacutegicos

de referencia de Montevideo Arch Pediatr Urug 2005 76(3) 210-221 45 Mohsen S et al Comparison of different diagnostic methods in infants

with Cholestasis World J Gastroenterol 2006 12(36) 5893 46 Bellomo M et al Clinical and laboratory evaluation of 101 patients with

intrahepatic neonatal cholestasis Arq Gastroenterol 2008 45 (2) 152

47 Hondal N et al Comportamiento de la colestasis del recieacuten nacido y del lactante en el Hospital Pediaacutetrico laquoWilliam Solerraquo Revista Cubana de

Pediatriacutea 201082(4)13-19 48 Bellomo M et al Differential diagnosis of neonatal cholestasis clinical

and laboratory parameters Jornal de Pediatria 2010 86(1) 40-44

49 Benavides J Atresia de viacuteas biliares en pediatriacutea Una Revisioacuten de la Literatura Rev Ped Elec [en liacutenea] 2008 5(3)32

50 Roach J Advances in the understanding and treatment of biliary atresia Current Opinion in Pediatrics 2008 20315ndash319

51 Maschmann J Hamprecht K Dietz K Jahn G Speer CP

Cytomegalovirus infection of extremely low-birth weight infants via breast milk Clin Infect Dis 2001331998mdash2003

52 Alarcoacuten A Revisioacuten y recomendaciones sobre la prevencioacuten diagnoacutestico y tratamiento de la infeccioacuten posnatal por citomegalovirus An Pediatr (Barc) 201174(1)52e1mdash52e13

53 Jacquemin E Les cholestases neonatales dagnostic etiologie Arch Pediatr 20018(Suppl 2)412-4

54 Sherlock S El hiacutegado en la infancia y la nintildeez En Enfermedades del hiacutegado y viacuteas biliares 1991 (8va edicioacuten)389-404

En conclusioacuten este estudio mostroacute que la mayor causa de Colestasis neonatal

en el INSN correspondioacute al grupo de Colestasis Obstructiva La mayoriacutea de

casos fueron del sexo masculino y en general la edad media al momento del

diagnostico fue preocupantemente alta principalmente en las Colestasis

obstructivas reflejando el problema de salud publica que esta patologiacutea

representa debido a que el pronostico depende justamente de un diagnostico

precoz

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4 Hondal EA Colestasis del recieacuten nacido y del lactante Revista Cubana

de Pediatriacutea 201082(3) 49-61 5 Ciocca EA Colestasis neonatal transitoria Arch Argent Pediatr

2011109(2)163-166 6 Balistreri WF Heubi SE Suchy FS Immaturity of the enterohepatic

circulation in early life Factors predisposing to ldquophysiologicrdquo maldigestion

and cholestasis J Pediatr Gastroenterol Nutr 19832(2)346-54 7 Paumgartner G Biliary physiology and disease reflections of a

physician-scientist Hepatology 201051(4)1095-1106 8 Suchy FJ Physiologic cholestasis Elevation of primary bile acid

concentration in normal infants Gastroenterology 1981801037-41

9 Hannam S McDonnell M Rennie MJ Investigation of prolonged neonatal jaundice Acta Paediatr 200089 694-7

10 Moyer V Freese DK Whitington PF Olson AD Brewer F Colletti RB et al Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants recommendations of the North American Society for Pediatric

Gastroenterology Hepatology and Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr 200439(2)115-28

11 Benchimol EI Walsh CM Ling SC Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Test at two weeks Can Fam Physician 200955(12)1184-92

12 Balistreri WF Bezerra JA Jansen P Karpen SJ et al Intrahepatic cholestasis Summary of an American Association for the Study of Liver

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