INTERAKSI ZAT DALAM INTERAKSI ZAT DALAM TOKSIKOLOGITOKSIKOLOGI

Tim EkotoksikologiTim Ekotoksikologi

Mekanisme JigsawMekanisme JigsawFase EksposisiFase EksposisiFase ToksokinetikFase ToksokinetikFase ToksodinamikFase ToksodinamikEfek Biologis zat toksikEfek Biologis zat toksikSpektrum Efek ToksikSpektrum Efek ToksikKuis Kuis Info Kuliah yang akan Info Kuliah yang akan datangdatang

MEKANISME KERJA ZAT TOKSIK

Agar zat toksik dapat memberikan aksi Agar zat toksik dapat memberikan aksi terhadap MANUSIA ada 2 mekanisme yang terhadap MANUSIA ada 2 mekanisme yang harus dilalui yaitu :harus dilalui yaitu :1.1.KERJA TOKSIKKERJA TOKSIK

Dilandasi oleh adanya interaksi kimia Dilandasi oleh adanya interaksi kimia antara antara suatu zat atau metabolitnya suatu zat atau metabolitnya dengan substrat dengan substrat biologibiologi2.2.EFEK TOKSIKEFEK TOKSIK

Dilandasi oleh adanya interaksi yang Dilandasi oleh adanya interaksi yang bolak-bolak- balik antara zat toksik dengan balik antara zat toksik dengan substrat substrat biologibiologi

Ada 3 fase yang harus dilalui zat toksik sebelum masuk ke dalam tubuh MANUSIA :I.I.FASE EKSPOSISIFASE EKSPOSISIII.II.FASE TOKSOKINETIKFASE TOKSOKINETIKIII.III.FASE TOKSODINAMIKFASE TOKSODINAMIK

Menunjukkan cara persentuhan atau kontak dengan suatu zat toksik untuk pertama kalinya sebelum masuk tubuh atau melewati MEMBRAN SEL

4 mekanisme pada fase eksposisi :1.Difusi pasif2.Filtrasi lewat pori-pori membran 3.Transport dengan perantaraan Carrier (Transport aktif)4.ENDOSITOSIS

I. FASE EKSPOSISII. FASE EKSPOSISI

1.1. DIFUSI PASIFDIFUSI PASIF Asam organik lemahAsam organik lemah Asam Benzoat dalam Asam Benzoat dalam

lingkungan asam mudah masuk lewat difusi lingkungan asam mudah masuk lewat difusi karena berbentuk non ionkarena berbentuk non ion

Basa organik lemah Basa organik lemah Anilin Anilin difusidifusi mudah terjadi di lingkungan basamudah terjadi di lingkungan basa

2.2. FILTRASIFILTRASILewat membran kapiler dan glomeruli yang Lewat membran kapiler dan glomeruli yang mempunyai pori-pori cukup besarmempunyai pori-pori cukup besar

3.3. TRANSPORT AKTIFTRANSPORT AKTIFdengan perantaraan carrier untuk dengan perantaraan carrier untuk memindahkan molekul lewat membran. Molekul memindahkan molekul lewat membran. Molekul berupa ion melawan perbedaan muatan.berupa ion melawan perbedaan muatan.Butuh energi Butuh energi metabolisme selmetabolisme sel

4.4. ENDOSITOSISENDOSITOSISPenelanan atau pencaplokan zat asing ( termasuk zat toksik) oleh sel (makrofag)FAGOSITOSISFAGOSITOSIS partikel berupa benda padat contoh : debu asbes

difagositosis oleh alveoli paru-paruPINOSITOSISPINOSITOSIS partikel berbentuk benda cair/cairancontoh : zat warna azo<Pinositosis>, dapat memasuki saluran usus

Terdiri 2 tahapan yaitu : INVASI Absorbsi dan Distribusi EVASI Biotransformasi dan ekskresi

ABSORBSIDapat terjadi di seluruh saluran cerna terutama lambungDalam usus asam lemah dalam bentuk ion tidak mudah diserap. Tetapi dalam darah bentuk ion tidak bisa berdifusi kembali

Basa lemah berada dalam bentuk non ionmudah diserap

Pb & Thallium dapat diserap usus lewat transport aktif

II. FASE KINETIK (TOKSOKINETIK)II. FASE KINETIK (TOKSOKINETIK)

Zat lipofil lebih banyak diserap daripada zat hidrofil (larut dalam air)

Contoh : DDT, asam basa dalam bentuk netral, TCDD (dioksin), paration INSEKTISIDA

Benzen, trikloretilen mudah menguap diserap alveoli paru-paru tempat utama bagi absorbsi disaluran pernapasan

Ukuran partikel > 10 µm tidak dapat memasuki paru-paru.

0,01 -10 µm diendapkan diberbagai saluran napas.

Partikel > besar diserap lewat epitel hidung atau lewat epitel saluran cerna setelah zat-zat tersebut tertelan bersama lendir

Partikel lebih kecil trachea, bronchioli

DISTRIBUSI Zat toksik akan didistribusikan ke

seluruh tubuh Jaringan lemak depot

penyimpanan DDT, PCB dll Tulang depot penyimpanan

a.l Pb dan Flour Pb2+ antagonis Ca2+

F- antagonis OH-

BIOTRANSFORMASI ZAT BIOTRANSFORMASI ZAT TOKSIK TOKSIK

• Perubahan bentuk <Transformasi> zat toksik Perubahan bentuk <Transformasi> zat toksik dalam tubuh organisme melalui proses dalam tubuh organisme melalui proses enzimatis atau transformasi biokimia, yang enzimatis atau transformasi biokimia, yang meliputi proses :meliputi proses :

1.1. OKSIDASIOKSIDASI2.2. REDUKSIREDUKSI3.3. HIDROLISISHIDROLISIS4.4. KONJUGASIKONJUGASIHasil proses OksidasiHasil proses OksidasiProduk kurang beracunProduk kurang beracun

Proses Detoksifikasi <Bioinaktivasi>Proses Detoksifikasi <Bioinaktivasi>Produk lebih beracunProduk lebih beracun

Proses BioaktivasiProses Bioaktivasi

1. OKSIDASI1. OKSIDASI

A.A. OKSIDASI MIKROSOMOKSIDASI MIKROSOMkatalisatornya enzim FMO <Microsomal Mixed Fuction Oksidase> Dalam Retikulum Endoplasma

Contoh :1. EPOKSIDASI

Aldrin dieldrin2. DEAMINASI OKSIDATIF

Amfetamin fenil aseton3. N-Oksidasi

trimetil amin t.m.a. oksida4. DESULFURASI S diganti O

paration paraoxon

B. OKSIDASI NON MIKROSOMB. OKSIDASI NON MIKROSOM

Reaksi ini katalisatornya enzim oksidoreduktase non mikrosom (dalam fraksi mitokondria)

1.1. Oksidasi aminOksidasi amin5- hidroksitriptamin dan purtesin

senyawa aldehid oleh enzim monoamin oksidase

2.2. Dehidrogenase alkoholDehidrogenase alkoholaldehid dikatalisis oleh dehidrogenase dan aldehid dehidrogenase

etanol asetaldehidasam asetat

Reduksi Toksikan mengalami reduksi oleh reduktaseReduksi mikrosom1. Reduksi nitro

Misal : Nitrobenzen

Nitrosobenzen

Fenilhidroksilamin

Anilin2. Reduksi azo

misal : Azobenzen anilinHASIL produk kurang beracun (detoksikasi)

HIDROLISIS HIDROLISIS

Banyak toksikan mengandung ikatan ESTER, AMIDA dan FOSFAT yang dapat dihidrolisis.

Jaringan mamalia termasuk plasma mengandung banyak esterase dan amidase nonspesifik yang berperan dalam hidrolisis

Esterase biasanya dalam fraksi terlarut dalam sel hasil produk kurang beracun (DETOKSIFIKASI)

KELOMPOK ESTERASE

1. ARILESTERASE Menghidrolisis ester-ester aromatik

2. KARBOKSILESTERASEMenghidrolisis ester-ester alifatik

3. KOLINESTERASE Menghidrolisis ester-ester yang molekul alkoholnya suatu kolin

4. ASETILESTERASEMenghidrolisis ester-ester yang molekul alokoholnya suatu asam asetat

REAKSI FASE II/KONJUGASI

Merupakan produksi suatu senyawa melalui KONJUGASI TOKSIKAN atau metabolitnya dengan suatu metabolit endogen

Senyawa asal metabolit konjugat

Contoh : Benzenfenol Fenol konjugasi dengan asam sulfatKalau keracunan fenol hanya terjadi fase II saja

KONJUGASIKONJUGASI

4 senyawa kimia yang mampu membentuk konjugat dengan asam glukoronat :

1. Alkohol alifatik/aromatik2. Asam-asam karboksilat3. Senyawa sulfihidril4. Senyawa aminKONJUGASI SULFATKONJUGASI SULFATKatalisator : SulfotransferaseBentuk : sitisolikOrgan : hati, ren, ususKoenzim : Paps <3-fosfoadenosin-5’-fosfosulfat>Pentransfer : fenol, amin alkohol aromatik

Proses biotransformasi terutama dilakukan oleh organ HATI

Organ-organ lain ginjal, paruparu, kulitEKSKRESI

Zat toksik dikeluarkan dari tubuh lewat organ-organ EKSKRESI

Ginjal lewat urineContoh : obat-obatan, basa organik

Hati lewat faecesContoh : logam-logam berat, dietil stilbesterol

Paru-paru bentuk gasContoh : CO, bahan-bahan pelarut yang mudah menguap

Rambut Contoh : Hg dan As

II. FASE DINAMIK <TOKSO II. FASE DINAMIK <TOKSO DINAMIK>DINAMIK>

Menunjukkan reaksi yang terakhir antara zat toksik dengan reseptor yang spesifik dalam sistem biologis sampai timbulnya efek.

TABEL FASE DINAMIK

Efek akut Kronis

Etanol Mabuk, pingsan, koma Sirosis hati

Arsen Gangguan usus, kejang otot

Hiperpigmentasi, serangan pada sistem syaraf perifer

CCL4 Degenerasi hati Kanker hati

EFEK BIOLOGISEFEK BIOLOGISEfek BiologisEfek Biologis

Merupakan resultante akhir daari sejumlah proses yang sangat kompleks antara Fungsi Homeostatisnya dengan zat toksik

Gizi kurang baik Efek parah Dosis terlalu tinggi <berat> Sifat pencemar sangat toksikEfek RinganEfek Ringan Perubahan berat badan Perubahan nafsu makan Perubahan aktivitas Perubahan enzimEfek parahEfek parah Perubahan fungsi dan struktur organ yang parah Perubahan homeostatis yang irreversibel kematian

a)a) Efek pada elemen Efek pada elemen selsel

Iritasi hidung, tenggorokan dll Sensitasi paru-paru

Contoh : penyakit pneumokoniosis debuMekanismenya :Mekanismenya : Debu difagositosis makrofag A.l alveoli paru-paru, tetapi makrofag

mengalami lisis, enzim lizosom keluar dari sel debu tertimbun di paru-paru fibrosis paru-paru rusak penderita sesak napas tetapi belum menyebabkan kematian seketika

Kronis kanker paru-parukanker paru-paru

b)b) Efek pada enzimEfek pada enzim

Enzim Enzim katalisator biologis dalam proses biokimia tubuh

Tanpa enzim tidak dapat terjadi reaksi dalam tubuh organismeBanyak zat toksik yang bekerja mengganggu kerja enzim baik secara langsung maupun tidak langsungContoh :

Gangguan enzim ACHE oleh organofosfat Gangguan enzim sitokrom oksidase oleh CO dan

HCN Gangguan enzim Delta Amino Levulinat dan Fe

Haem Sintetase oleh Pb

c)c) Efek pada DNA dan Efek pada DNA dan RNARNA

Akan terjadi MUTAN bila terjadi mutasi pada sel genetikKANKER bila terjadi mutasi pada sel tubuh

<somatis>TERATOGENESIS bila terjadi mutasi pada sel embrio

dalam masa perkembanganKARSINOGENESIS mutasi pada sel tubuhSel sudah berbeda dari sel induknya sulit

dikendalikanContoh :Dioksin, Nitrosamin, macam-macam pewarna

Congo Red, Direct YellowMetanil yellow, Nigrosine (pewarna kertas, kulit dan tekstil)Auramin, Rhodamin (pewarna krupuk dan pisang)

d)d) Efek pada organ targetEfek pada organ target Zat toksik dapat menyerang organ tertentu secara

spesifik Contoh : J125 kelenjar tiroid ada yang menyerang

seluruh organ tubuh. sehingga dibuat klasifikasi berdasarkan organ target al:1. Hepatotoksisitas2. Neurotoksisitas3. Pneumotoksisitas4. Hematotoksisitas5. Nefrotoksisitas, dll

1. HEPATOTOKSISITASKeadaan dimana zat toksik mempunyai daya racun terhadap

organ hati

Hati mengalamiHipertrofi <membengkak>Perlemakan hati <sikrosis>kematian sel <nekrosis>

Senyawa CCL4, chloroform, parasetamol <zat hepatotoksik>

2. NEUROTOKSISITASa) Senyawa DDT degenerasi sel syaraf

terjadi Dermielinisasib) Senyawa CS2 dan akrilamid

terjadi AKSONOPATI DISTAL, degenerasi urat syaraf mulai dari ujung-ujung syaraf

Fungsi syaraf utamaMentransmisikan impuls lewat sel-sel syaraf. Sel syaraf yang satu tersambung dengan yang lain atau dengan sel organ seperti otot melalui suatu sinapstimulus dapat melalui sinap dengan menggunakan transmiter yang didapat pada sinap

Gangguan oleh neurotoksinGangguan pada transmiter organofosfatGangguan pada aktivitas keluar masuknya ion Na dan K

sepanjang akson syaraf sehingga impuls elektrik terganggu DDT

3.3. PNEUMOTOKSISITAS PNEUMOTOKSISITAS Keadaan dimana zat toksik dapat meracuni sistem

pernapasan Contoh : penyakit paru-paru karena debu

Gejala : batuk-batuk kecilProses : 3-15 tahun

Lama-lama sesak napas demam Komplikasi : TBC, penyakit jantung

Penyakit disebut pneumokoniosis Debu aranganthrakosis <c> Silikat silikosis Besi <Fe2O3> siderosis

Penyakit dapat pula berkembang menjadi penyakit kanker paru-paru

4.4. HEMATOTOKSISITASHEMATOTOKSISITASKeadaan dimana zat toksik mempunyai daya racun terhadap

sistem hematopoetik baik pada saat pembentukan sel maupun fungsinya

contoh :1.1. KELAINAN SEL DARAHKELAINAN SEL DARAH Racun penyebab TROMBOSITOPENIA

Hg, Lindane, Bismut, benzena Racun penyebab agranulositosis

DDT, barbiturat, benzena Racun penyebab anemia hemolitik

Insektisida, sulfa2.2. KELAINAN TRANSPORT GASKELAINAN TRANSPORT GAS senyawa karbonmonoksida <CO> berikatan dengan Hb

HbCO <karboksihemoglobin> Senyawa nitritMet Hb <Methemoglobin> Blue babies

5.5. NEFROTOKSISITASNEFROTOKSISITASKeadaan dimana zat toksik mempunyai daya racun terhadap ginjalContoh : Zat nefrotoksik As, Cd, Cr, Pb, HgUnit fungsional ginjal terdiri 3 elemen utama yaitu :

Glomerulus Tubulus ginjal Elemen tubulusRacun dapat merusak ke3 elemen tersebut Keracunan jengkol anuri (tidak terdapat urin)

filtrasi glomerulus terhenti Keracunan Cd poliuri (banyak urin yang keluar)

permeabilitas tubuli ginjal rusak Akibatnya gagal ginjal, kanker batu

ginjal kematian

SPEKTRUM EFEK TOKSIKSPEKTRUM EFEK TOKSIKA. EFEK BERPULIH (REVERSIBLE) DAN TIDAK

BERPULIH (IREVERSIBEL)

A. EFEK BERPULIH Efek dapat hilang dengan sendirinya Terjadi karena tubuh terpapar zat toksik pada

kadar yag rendah dalam waktu singkatkeracunan CO kadar rendah

B. EFEK TIDAK BERPULIH Efek akan menetap dan bertambah parah

setelah pajanan/paparan zat toksik dengan kadar yang lebih tinggi atau waktu yang lama

keracunan Pb anemia

B.B. EFEK SEGERA DAN EFEK SEGERA DAN TERTUNDATERTUNDA

1.1. EFEK SEGERA (AKUT)EFEK SEGERA (AKUT) Efek yang timbul segera setelah satu kali Efek yang timbul segera setelah satu kali

pajanan zat toksikpajanan zat toksikContoh : keracunan HCNContoh : keracunan HCN

2.2. EFEK TERTUNDA (KRONIS)EFEK TERTUNDA (KRONIS) Efek yang timbul beberapa waktu setelah Efek yang timbul beberapa waktu setelah

pajananpajananContoh : efek karsinogenikContoh : efek karsinogenikMisal : oleh benzopyreneMisal : oleh benzopyrene tartar rokokrokokUmumnya baru nyata dengan jelas seteah 10-Umumnya baru nyata dengan jelas seteah 10-20 tahun terpajan zat toksik (persentuhan 20 tahun terpajan zat toksik (persentuhan kronis)kronis)

C.C. EFEK MORFOLOGIS, FUNGSIONAL DAN EFEK MORFOLOGIS, FUNGSIONAL DAN BIOKIMABIOKIMA

1.1. EFEK MORFOLOGISEFEK MORFOLOGISBerkaitan dengan bentuk luar dan mikroskopis Berkaitan dengan bentuk luar dan mikroskopis pada morfologi jaringanpada morfologi jaringanContoh : alkoholContoh : alkohol nekrosis <jaringan Hati>nekrosis <jaringan Hati>

Zat pewarna makanan Zat pewarna makanan karsinogenikkarsinogenik neoplasia neoplasia <jaringan tumor>, sifat <jaringan tumor>, sifat ireversibelireversibel

berbahayaberbahaya2.2. EFEK FUNGSIONALEFEK FUNGSIONAL

Berupa perubahan berpulih pada fungsi organ Berupa perubahan berpulih pada fungsi organ sasaransasaran

C.C. EFEK BIOKIMIAWIEFEK BIOKIMIAWIEfek toksik tidak menyebabkan peubahan Efek toksik tidak menyebabkan peubahan tetapi menimbulkan gangguan pada proses tetapi menimbulkan gangguan pada proses metabolismemetabolismeContoh :Contoh :

Penghambatan enzim kolinesterase Penghambatan enzim kolinesterase setelah pajanan insektisida organofosfat setelah pajanan insektisida organofosfat dan karbamatdan karbamat

Penghambatan enzim delta aminolevulinat Penghambatan enzim delta aminolevulinat dehidratase setelah pajanan senyawa Pbdehidratase setelah pajanan senyawa Pb

D.D. EFEK HIPERSENSITIVITAS (Reaksi Alergi)EFEK HIPERSENSITIVITAS (Reaksi Alergi)

Ditimbulkan setelah pajanan zat toksik yang Ditimbulkan setelah pajanan zat toksik yang disebut alergendisebut alergenContoh : partikel debu asbes, kapasContoh : partikel debu asbes, kapas masuk lewat inhalasimasuk lewat inhalasi paru-paruparu-paru reaksi alergireaksi alergi

E.E. EFEK LOKAL, SISTEMIK DAN LOKAL EFEK LOKAL, SISTEMIK DAN LOKAL SISTEMIKSISTEMIK

1.1. EFEK LOKALEFEK LOKALZat toksik ybs bekerja pada area persentuhan Zat toksik ybs bekerja pada area persentuhan kulit, mulut, hidung, disepanjang saluran kulit, mulut, hidung, disepanjang saluran pencernaanpencernaanContoh : asam kuat/basa kuatContoh : asam kuat/basa kuat mengenai mengenai kulitkulit luka terbatas pada kulit yang terkena luka terbatas pada kulit yang terkena

2.2. EFEK SISTEMIKEFEK SISTEMIK

Efek yang ditimbulkan oleh zat toksik di tempat Efek yang ditimbulkan oleh zat toksik di tempat lain dari area persentuhanlain dari area persentuhanContoh : JContoh : J125125diabsorbsi kulit manusia diabsorbsi kulit manusia menimbulkan efek pada kelenjar tiroidmenimbulkan efek pada kelenjar tiroidhipertiroidhipertiroid

Senyawa narkotik yang disuntikkanSenyawa narkotik yang disuntikkan pengaruh pengaruh pada susunan syaraf pusatpada susunan syaraf pusat

AlkoholAlkohol oral (mulut)oral (mulut)pengaruh pada susunan pengaruh pada susunan

syaraf pusatsyaraf pusat

3.3. EFEK LOKAL SISTEMIKEFEK LOKAL SISTEMIK

Efek yang ditimbulkan setelah terpapar zat toksik Efek yang ditimbulkan setelah terpapar zat toksik yang bekerja baik pada area persentuhan yang bekerja baik pada area persentuhan maupun ditempat lainmaupun ditempat lainContoh : asam karbolContoh : asam karbol nyeri di kulit nyeri di kulit lokal lokal

Depresi susunan syaraf pusat Depresi susunan syaraf pusat sistemiksistemik ArsenArsen nyeri hebat di kulitnyeri hebat di kulit lokallokal

gangguan saluran pencernaangangguan saluran pencernaan

KUISKUIS Ada 3 fase yang harus dilalui zat toksik Ada 3 fase yang harus dilalui zat toksik

ketika masuk ke dalam tubuh organisme ketika masuk ke dalam tubuh organisme yaitu (1)……., (2)………… dan (3)………yaitu (1)……., (2)………… dan (3)………

Transformasi zat toksik dalam tubuh Transformasi zat toksik dalam tubuh organisme melalui proses enzimatis yaitu organisme melalui proses enzimatis yaitu meliputi oksidasi, reduksi, hidrolisis yang meliputi oksidasi, reduksi, hidrolisis yang merupakan reaksi fase I sedangkan merupakan reaksi fase I sedangkan reaksi fase II adalah (4)…………reaksi fase II adalah (4)…………

Mekanisme zat hepatotoksik adalah Mekanisme zat hepatotoksik adalah adanya gangguan terhadap kerja enzim adanya gangguan terhadap kerja enzim (5)…….. dan (6) ……….(5)…….. dan (6) ……….

KUISKUIS Mekanisme masuknya zat toksik ke Mekanisme masuknya zat toksik ke

dalam tubuh / melewati membran sel dalam tubuh / melewati membran sel adalah difusi, (7)………, (8)……. dan adalah difusi, (7)………, (8)……. dan endositosis endositosis

Pada fase toksokinetik, zat toksik Pada fase toksokinetik, zat toksik akan mengalami 4 proses yaitu (9)akan mengalami 4 proses yaitu (9)………., distribusi, (10)……… dan ………., distribusi, (10)……… dan ekskresiekskresi

KUISKUIS Tahapan yang harus dilalui zat toksik Tahapan yang harus dilalui zat toksik

ketika masuk ke dalam tubuh organisme ketika masuk ke dalam tubuh organisme yaitu (1)……., (2)………… dan (3)………yaitu (1)……., (2)………… dan (3)………

Reaksi fase I pada transformasi zat toksik Reaksi fase I pada transformasi zat toksik dalam tubuh organisme meliputi (4)……, dalam tubuh organisme meliputi (4)……, (5)……… dan hidrolisis sedangkan reaksi (5)……… dan hidrolisis sedangkan reaksi fase II adalah konjugasifase II adalah konjugasi

Senyawa kurang toksik yang merupakan Senyawa kurang toksik yang merupakan produk akhir proses reduksi dari produk akhir proses reduksi dari nitrobenzene adalah (6)………nitrobenzene adalah (6)………

KUISKUIS Reaksi antara 2 bahan kimia yang Reaksi antara 2 bahan kimia yang

menghasilkan keadaan yang kurang menghasilkan keadaan yang kurang toksik disebut antagonisme (7)toksik disebut antagonisme (7)…….sedangkan jika suatu zat kimia …….sedangkan jika suatu zat kimia dihambat oleh zat kimia lain dalam satu dihambat oleh zat kimia lain dalam satu reseptor disebut antagonisme (8)…….reseptor disebut antagonisme (8)…….

Istilah untuk jenis zat toksik yang Istilah untuk jenis zat toksik yang menimbulkan efek berupa cacat bawaan menimbulkan efek berupa cacat bawaan adalah (9)……. sedangkan yang merubah adalah (9)……. sedangkan yang merubah susunan gen adalah (10)…….susunan gen adalah (10)…….