INTOXICATIA CU LEVAMISOL

STANCIU ANAMARIA MADALINAGRUPA 3405

FORMULA CHIMICA C11H12N2S

GENERALITATI

Levamisol (comercializat sub denumirea ERGAMISOL) este un antihelmintic si imunostimulator din clasa derivatilor sintetici imidazotiazol. A fost descoperit de Janssen Pharmaceutica in 1966 si a fost folosit atat in medicina umana (sub forma unor comprimate de 50mg) cat si veterinara in tratamentul infectiilor cu viermi parazitari. De asemenea a fost studiat in combinatie cu ale tipuri de chimoterapie pentru cancer la colon, melanom si cancere ale gatului si capului. Medicamentul a fost extras de pe piata Statelor Unite si a Canadei in anul 2000, respectiv 2003, datorita efectelor adverse grave si valabilitatii unor medicamente inlocuitoare. In zilele noastre levamisolul se foloseste doar in medicina veterinara pentru deparazitarea animalelor de ferma. De asemenea, a fost folosit si pentru modificarea cocainei in Statele Unite si Canada, ducand la grave efecte asupra consumatorilor.

Levamisolul este un antiparazitar, (nematodoze) cu un spectru larg de actiune, fiind folosit pentru un numar mare de specii (ovine, taurine, porcine, cabaline, pasari si canide).In ultimii ani acesta a castigat si increderea acvaristilor datorita rezultatelor bune obtinute in tratarea viermilor rotunzi (Camallanus) ce paraziteaza pestii tropicali de apa dulce. Principalele avantaje ale levamisol-ului sunt eficacitatea impotriva nematodelor ce paraziteaza aparatul respirator si digestiv, precum si numeroasele cai de administrare (oral, parenteral etc).

In UK este folosit in tratamentul viermilor rotunzi din tractul gastro-intestinal la rumegatoare si porumbei, tratamentul viermilor lungi la rumegatoare si caini, tratamentul parazitilor inimii la caini si pentru stimularea sistemului imun.

ISTORIA

Levamisolul este izomerul L al DL-TETRAMISOL –ului. Acesta din urma este format din doi izomeri s-tetramisol si l-tetramisol (Levamisol), cel din urma fiind introdus in comert ca antihelmintic in 1966. Oamenii de stiinta au descoperit un mod de a separa cei doi izomeri , si in urma unor testari ulterioare s-a dovedit ca actiune antihelmintica se datora l-levamisol –ului si astfel se putea reduce doza la 50%. Astfel, crestea si marja de siguranta din moment ce ambele componente ale tetramisol-ului erau la fel de toxice. Componentul pe care SUA si marea majoritate a tarilor il comercializeaza este l-tetramisol, si deci despre el voi vorbi in continuare. In comert exista sub 2 forme : sare clorhidrica sau fosfatica. Levamisol hidrocloric se gaseste sub forma de pulbere alba, inodora, solubila in apa [1 g in 2 ml apa], putand fi administrat si injectabil.

MOD DE ACTIUNE

Levamisolul este un cholinergic direct si paralizeaza nematodele prin contractii musculare sustinute. Actioneaza ca un stimulent ganglionar (cholinomimetic).

FARMACOCINETICA

In functie de modul de administrare se absoarbe diferit: administrare orala – absorbie la nivelul intestinelor, aplicatie locala pe piele – se absoarbe prin intermediul dermului ; dar este distribuit prin intreg organismul aproape la fel (mici variatiuni). Levamisolul este metabolizat aproape in intregime, si eliminat prin urina in proportie de 6 % daca medicamentul este nemodificat, dar si prin fecale. Timpul de CLEARANCE la caini este de 1,8-4 ore, la taurine intre 4-6 ore, iar la porci intre 3,5-6,8 ore.

Absorbtia si excretia antiparazitarului este rapida, imediat dupa administrare. Experimental s-a administrat la soareci in doza de 15mg/kg. Aproximativ 40% a fost eliminate prin urina in primele 12 ore, si in urmatoarele 8 zile a fost eliminat doar 8%. Prin fecale in cele 8 zile de studiu a fost eliminate in proportie de 41%, 30% in primele 12-24 ore. Prin respiratie a fost eliminate in proportie foarte mica 0.2% in primele 12 ore. Remanenta medicamentului in tesuturi este nesemnificativa (aprox.

0.9%in ficat si rinichi la 12-24 ore de la administrare). La 7 zile dupa administrare antiparazitarul nu mai este detectabil in muschi, ficat, rinichi, grasime, sange sau urina la sobolan sau orice alt animal testat. Din cauza acestui fapt este necesara o perioada de 2-11 zile pana la sacrificare in cazul animalelor de abator si nu numai.

Farmacodinamica levamisolului in gazda sugereaza ca actioneaza asupra receptorilor muscarinici si nicotinici. Semnele intoxicatiei cu levamisol sunt asemanatoare celor din intoxicatia cu organofosfati , si anume: hipersalivatie , probleme respiratorii si in defecare din cauza contractiilor necontrolate a muschilor netezi. Exista dovezi care sugereaza ca o parte din toxicitatea medicamentului se datoreaza inhibitorilor colinesterazici, rezultand manifestari ale acetilcolinei (ACh) asupra receptorilor muscarinici (contractia pupilelor si a bronhiolelor respiratorii, accelerarea motilitatii tractului gastro-intestinal, bradicardie etc).

Se mai spune ca levamisolul aditional produce efecte asemanatoare cu actiunea nicotinica a ACh-ului : initial stimuleaza apoi blocheaza fluxul neuromuscular al organismului. Semnele clinice initiale ale actiunii pronuntate nicotinice a ACh-ului sunt cresterea presiunii arteriale urmate de o scadere brusca a acesteia si concomitent paralizie respiratorie. Aceste manifestari nicotinice sunt slab reprezentate in intoxicatia cu levamisol, in timp ce manifestarile muscarinice sunt predominante.

EFECTE ADVERSE

Folosirea acestui medicament poate duce la intoxicatii daca este administrata o doza de 10 ori mai mare decat doza terapeutica . Din pacate levamisol are si un efect secundar nedorit asupra sistemului cardiovascular.

In primavara anului 2006, trei caini masculi din rasa Ciobanesc German (folositi drept caini de paza intr-o fabrica) au fost dusi la o clinica veterinara pentru un control de rutina, profilaxie antiparazitara. Levamisolul le-a fost administrat ca un antihelmintic cu o doza nepotrivita 80mg/kg. Doua zile mai tarziu, cainii au fost readusi la clinica cu simptome severe (voma, bradicardie, tahipnee, excitabilitate sau depresie nervoasa). Examenul ECG a evidentiat anormalitati precum fibrilatii ventriculare, complexe atriale si ventriculare. Acestea din urma au dus la moartea animalelor. Autopsia a evidentiat secretii salivare in trahee si congestie la nivelul

plamanilor si intestinelor. Diagnosticul a fost cel de intoxicatie cu Levamisol in urma coroborarii semnelor clinice si patologice.

In locul sau in zona unde a fost administrat levamisol local, pot apare uneori iritatii ale pielii.

La porumbei apare voma, iar la restul speciilor o tuse trecatoare.

In cazul administrarii injectabile, local pot apare reactii inflamatorii.

In cazul taurinelor, daca se administreaza o doza prea mare, la acestea vom observa semne clinice ca hipersalivatie, spume la nivelul gurii, excitabilitate, tremur muscular, clatinaturi ale capului. In cazul caprinelor observam depresia, hiperestezia, hipersalivatie. Intoxicatia cu levamisol la caini se manifesta prin tulburari gastro-intestinale (voma, diaree), semne neurotoxice (tremur, agitatie), agranulocitoza, dispnee, edem pulmonar, eruptii cutanate mediate imun (edem, eritem, necroza toxica a epidermului), letargie.

In cazul supradozarii avem semne clinice asemanatoare intoxicatiei cu organofosfati: hipersalivatie, hiperestezie, iritabilitate, depresia sistemului nervos central, dispnee, defecare si urinare necontrolata, colaps

Poate duce la moarte datorita colapsului respirator.

In ceea ce privesc pasarile (papagal, sticlet) administrarea a 40mg/kg SC este considerat a fi toxic. Toxicitatea poate fi marita daca este administrat IM. Intoxicatia la pasari se manifesta prin depresie, ataxie, paralizia aripilor sau a picioarelor, midriaza, regurgitare sau moarte in unele cazuri.

Antidotul in cazul intoxicatiilor cu levamisol este ATROPINA administrata in urmatoarele doze: 5mg/kg IM si SC, 7,5mg/kg pe cale orala, 10mg/kg numai la bovine prin metoda poor-on (aplicatii locale).

CONTRAINDICATII

Atunci cand vine vorba de interactiuni intre medicamente, exista un risc teoretic de crestere a toxicitatii antiparazitarului Levamisol atunci cand este admistrat alaturi de alti compusi asemanatori nicotinei printre care anumeram pyrantel, morantel, diethylcarbamazine, etc sau inhibitori colinesterazici ca organofosfatii sau

neostigmina. Sunt cunoscute cazuri care au dus la moartea pacientilor datorita administrarii concomitente cu cloramfenicol.

Este contraindicata administrarea levenisol-ului mai devreme de 14 zile dupa un tratament cu organofosfati sau dietilcarbamazine.

Aplicarile locale de tipul pour-on nu trebuie sa se realizeze pe animale ude si expunerea la ploaie ar trebui evitata pentru cel putin o ora de la aplicare.

A nu se folosi la animalele cu insuficienta hepatica sau renala.

A se amana utilizarea in cazul taurinelor stresate de procesele de vaccinare, ecornare sau castrare.

A nu se folosi pentru femelele in lactatie.

Nu este eficace in tratamentul adultilor dirofilariozei.

MODIFICARI ALE SISTEMULUI IMUN

Pe langa actiunea sa antiparazitara, levamisol-ul aparent mareste reactivitatea sistemului imun. Aceasta actiune a sa a creat mare entuzism atat printre medicii veterinari cat si cei umani.

Administrarea de levamisol poate mari reactia imuna si eficacitatea reactiei imune la vaccinul contra Brucella.

FORME DE ADMINISTRARE

Levamisolul este administrat ca aditiv in mancare, bolus, solutii injectabile subcutanate sau aplicatii locale.

Pulberea amestecata cu apa este destul de stabila si poate fi pastrata pana la 12 zile fara a-si pierde proprietatile antihelmintice. Administrarea in manacare se poate face in 2 moduri : incorporate in granule deshidratate, peleti, sau in premixuri medicamentate care contin 50% levamisol pentru vite si oi. Administrarea in apa de baut se practica doar pentru suine si pasari. Medicamentul ce este folosit in acest scop este sub forma de pulbere ce trebuie adaugat in apa si consumat (3,8 L / 45,5

kg in 24 ore). Dupa amestecarea cu apa solutia poate fi pastrata timp de 3 luni doar daca capacul recipientului in care este pastrat este inchis etans. Pentru gaini, apa medicamentata este preparata prin calcularea cantitatii totale de tetramisol necasare pentru a realize o doza de 40mg/kg. Solutia astfel preparata poate fi consumata de catre pasari in 12 ore dupa care pierde din proprietatile antihelmintice. Se preteaza si este foarte des folosit Levamisol administrat subcutan la taurine. La inceput se administra levamisol sare clorhidrica in solutie intra-muscular si subcutan, dar in timp s-a observant ca prin administrare IM avea loc o reactie tisulara iritativa si astfel pentru injectii SC se foloseste sarea fosforica sub forma de solutii.

Solutia pentru aplicatii locale contine 10% levamisol si se aplica dorsal, pe sira spinarii. Concentratia sanguina in urma acestei aplicari este asemanatoare ca si in cazul administrarii SC sau orale. Aceasta metoda de administrare este cea mai practica si usor de folosit in tratament.

DEPOZITARE

Produsele cu Levamisol clorhidric trebuie pastrate la temperatura camerei 15-30 ⁰C . A se evita temperaturi de peste 40⁰C.

Produsele cu Levamisol fosfatic injectabil trebuie pastrate la o temperatura sub 21⁰C, preferabil refrigerate nu congelate.

Tabletele nu trebuie zdrobite sau folosite pentru a crea/realiza o suspensie.

SPECTRU ANTIHELMINTIC

TAURINE SI OVINE

Eficacitatea levamisolului este aceeasi indiferent de modul de administrare. Administrarea locala nu este la fel de eficace ca celelalte feluri de administrare. Stadiile adulte ale tractului digestiv (Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Trichostrongylus, Bunostomum, Oesophagostomum) si pulmoni (Dictyocaulus) sunt indepartate in mod satisfacator de catre medicamentele cu spectru larg. Levamisolul este 98% eficace inpotriva viermilor pulmonari maturi sau imaturi la rumegatoare. Peste 87% din adultii imaturi de Ostertagia si Haemonchus sunt eliminati de catre taurine, iar adultii imaturi de Cooperia sunt eliminati in intregime (100%). Studiile despre taurinele infectate natural cu Ostertagia au evidentiat o reducere in medie de 56% a larvelor de stadiul patru imediat dupa prima administrare cu Levamisol.

Levamisol a fost de asemenea folosit cu succes in tratamentul larvelor/viermilor la nivelul ochilor la taurine (Thelazia).

SUINE

Cea mai convenabila si folosita metoda pentru deprazitarea suinelor cu levamisol este aceea a adminstrarii medicamentului in apa de baut sau o data cu mancarea (premixuri, sau pur si simplu amestecata cu nutreturile ce vor servi drept hrana animalelor). Atunci cand se administreaza oral eficacitatea acestuia se apropie de 99% pentru Ascaris suum, Strongyloides ransomi si Metastrongylus spp. . De asemenea Oesophagostomum dentatum este eliminat in proportie de 72-99% (procent rezultat in urma unor studii), iar Stephanurus dentatus (rinichi) este eliminat prin tractul urinar, dar stadiile larvare din alte zone ale corpului nu sunt afectate. Efectul levamisolului asupra parazitilor este variabil in cazul suinelor dar o eficacitate mai mare poate fi obtinuta cu o solutie injectabila (95%) decat cu medicatie orala, in alimentatie (40%).

Prin actiunea sa, distruge peste 90% din larvele de stadiul trei si patru si adultii imaturi de Metastrongylus spp. precum si larvele de stadiul patru si adultii imaturi de Oesophagostomum spp. si Ascaris spp. .

PASARI

Levamisol poate fi adminstrat pasarilor in apa de baut in doza de 36-48mg/kg. Aceasta doza elimina mai mult de 95% dintre formele adulte de Ascaridia galli, Heterakis gallinarum, Capillaria obsignata si aparent elimina un mare procent de adulti imaturi si stadii larvare ale acestora . Administrarea orala in aceasta doza s-a dovedit a fi palatabila si fara semne toxice la pasari. De asemenea administrarea orala in apa de baut este un mod eficace de a elimina viermii de la nivelul ochilor (Osyspirura mansoni). Aplicarea a 2-3 picaturi a unei solutii 10% direct pe globul ocular este neiritant pentru pasari, dar actioneaza rapid si eficient in a neutraliza parazitii.

Tetramisole este eficient si impotriva Syngamus trachea. Practic toti viermii vor fi evacuati din gura curcanilor la aprox 16 ore dupa ce li sa asigura apa medicata, care trebuie sa asigure 3,6mg tetramisole/kg/zi, timp de 3 zile.

CANIDE

Desi levamisolul nu este aprobat pentru caini, tratamentul oral cu doza de 7,5 mg tetramisole/kg/zi administrat oral timp de 2 zile, apoi se continua cu o doza de 10mg/kg/zi pentru 2 zile, care ajuta la eliminarea a peste 95% dintre ascarizi (Toxocara, Toxascaris) si viermi de tipul Ancylostoma, Uncinaria, Angiostrongylus. Nu are nici un efect asupra Trichuris vulpis.

La CABALINE levamisol se foloseste in forma conjunctivala a bolii denumite Habronemoza produsa de unul dintre agentii etiologici : Habronema megastoma, Habronema microstoma, Habronema muscae. Ciclul evolutiv al acestora este dixen, gazda intermediara fiind musca domestica, in corpul careia se dezvolta larva pana in stadiul al 3 –lea, dupa care contaminarea gazdei finale se poate face oral – prin ingerarea mustei sau larvelor L3-, cutanat – larvele trecand prin tegument, piele- ,

conjunctival – mustele hranindu-se cu lacrimi- sau nazal (larvele sunt depuse in dreptul orificiului nasal care apoi migreaza spre pulmon) . Forma conjunctivala determinata de acest parazit se manifesta prin epifora, fotofobie, cheratoconjunctivita sau conjunctivita granuloasa. Tratamentul consta in apicatii locale de solutii cu levamisol/tetramisol si solutie Lugol.

O alta situatie in care se apeleaza la levamisol este cea a conjunctivei verminoase (Telazioza) la cabaline. Agentul etiologic este reprezentat de Thelazia rhodesi sau Thelazia lacrimalis, a caror gazda intermediara este musca in corpul carora larvele se dezvolta pana in stadiul trei, dupa care revin in trompa insectelor, contaminarea noii gazed are loc o data cu ingerarea hranei – lacrimile. Ca simptome enumeram epifora, fotofobia, sensibilitatea oculara cu mobilitate dureroasa a globului ocular, conjunctivita purulenta, cheratita catarala, etc. Tratamentul se face cu tetramisol/levamisol, sol. Lugol, unguent iodoformat, Doramectin.

Printre bolile cabalinelor care se pot trata cu Levamisol enumeram: Stongilidoza (Strongyloides westeri) Dicticauloza (Bronhopneumonia verminoasa / Dictyocaulus arnfieldi).

ERINACEUS EUROPAEUS – Ariciul Vest-European In cazul acestora exista mai multe doze, in functie de boala ce urmeaza a fi

tratata:- 10mg/kg subcutan (solutie 1%), cu repetare dupa 48 ore --- tratarea nematodelor de la nivelul pulmonului si Acanthocephala- 2mg/100g pentru aricii cu o greutate mai mare de 300g, respective 1mg/100g pentru aricii cu o greutate mai mica de 300g, administrate subcutan, doua trei doze la 48 de intervale, cu repetare la intervale de doua saptamani ----- in boli produse de Crenosoma striatum (pulmon), Capillaria spp. (tract gastro-intestinal), Physaloptera spp. (esofag si stomac).-27mg/kg S.C. la 12 ore, pentru 3 zile in tratamentul initial al infectiei cu nematode (cel mai bun rezultat) -20mg/kg, trei injectii la un interval de 7 zile --- ca parte al tratamentului initial in infestatii cu nematode in special cele de la nivelul pulmonului-10mg/kg intramuscular, la intervale de 7 zile, pentru un total de 3 injectii-27mg/kg subcutan, 3 injectii la intervale de 48 ore ----considerat tratamentul cel mai indicat / preferat in tratarea infestatiilor de la nivelul plamanilor.

ELEPHAS MAXIMUS – Elefantul Asiatic Pentru acesta exista o doza unica de 2,5-3mg/kg administrate oral pentru

nematode ale tractului gastro-intestinal. La puii de elefant tratati cu tetramisole au fost cunoscute cazuri de intoxicatie .Studiu de caz: Un elefant in varsta de 2 ani a fost tratat cu 1L Nilverm (300g Tetramisole). Simptomele clinice manifestate : tremor muscular, salivatie, diaree in faza incipienta urmata apoi de constipatie si bradicardie. Tratamentul intoxicatii s-a facut cu dextroza, complex de vitamina B, atropina si parafina lichida , ceea ce a dus la o reducere a simptomelor si o ameliorare redusa in timp.

Pentru tratarea infestatiilor cu nematode la URSI se administreaza 11mg/kg sc de cate ori este necesar pana la obtinerea rezultatului scontat sau 10mg/kg administrat oral /sc. In general dozele administrate pentru canide sunt folosite si la ursi.

PRODUSE COMERCIALE Anthelpor (Young's), Armadose Breakwormer (Bayer), Bionem (Mallinckrodt Veterinary), Chanaverm (Chanelle), Decazole (Bimeda), Levacide (Norbrook), Levacur (Hoechst), Levadin (Univet), Levam Wormaway (Deosan), Levipor (C-Vet VP), Nilverm (Mallinckrodt Veterinary), Nitratil Pour-on (Virbac), Ridaverm LD (Crown), Ripercol Pour-on (Janssen), Sure LD (Young's), Vermisole (Bimeda), Wormaway (Deosan) , Spartakon (Harkers - Belgia) comprimat 20mg levamisol Decaris (Ungaria) – uz uman, comprimate de 50mg si 150mg Dehelman Plus (Slovenia) – pulbere ce cont 11,8g % levamisol hidrocloric;

flacon 100ml son infectabila 10% Psyverm (Franta) – sol injectabila 10% in flacoane 100ml Paglisol 8% (Franta) – solutie buvabila ce contine levamisol

Levaverm 10% (Olanda) – solutie buvabila ce contine levamisol Cytarin L 10% - solutie injectabila de levamisol Stazzone – L – pulbere 20% (Grecia) Vermisantel complex (Spania) – solutie injectabila ce contine levamisol si

closantel

BIBLIOGRAFIE

1. Frederick, James (November 27, 2000). "Janssen discontinues Ergamisol". Drug Store News. http://findarticles.com/p/articles/mi_m3374/is_18_22/ai_68536218/. 2. "Products Discontinued from the Market Since Publication of the 2000 CPS". Canadian Pharmacists Association. http://www.pharmacists.ca/content/hcp/tools/drugnews/discontinued.htm3. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 9th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, 2011. http://www.biomedicalpublications.com/levamisole.pdf4. Nancy Y Zhu, Donald F. LeGatt, A Robert Turner (February 2009). "Agranulocytosis After Consumption of Cocaine Adulterated With Levamisole". Annals of Internal Medicine 150 (4): 287–289. doi:10.1059/0003-4819-150-4-200902170-00102 http://www.annals.org/cgi/content/short/150/4/287 5. http://wildlife1.wildlifeinformation.org/s/00Chem/ChComplex/Levamisole.htm6. http://en.wikipedia.org/wiki/Levamisole7. 34th World Small Animal Veterinary Association 2009 WSAVA Congress http://www.vin.com/proceedings/Proceedings.plx?CID=WSAVA2009&Category=8072&PID=53846&O=Generic 8. “Farmacologie veterinara” – Maria Crivineanu – Editura Printech 20089. Elephant Care International site 10. http://www.referat.ro/referate/Boli_parazitare_ale_cabalinelor_4b3fc.html11. Plumb’s Veterinary Drug Handbook 6th Edition