Introducciónalagenéticamoleculardelcáncer.Mecanismos+ ... · supresor&tumoral&(salvo&en&el&caso&del&síndrome&de&neoplasia&endocrina&múltiple& ... una neoplasia maligna a lugares

Cursos de Verano, Universidad de Málaga – Técnicas Biomoleculares. Ronda, Julio 2004.

Introducción a la genética molecular del cáncer. Mecanismos genéticos de la enfermedad neoplásica Salvador J. Diaz-‐Cano, Alfredo Blanes Las neoplasias son en general procesos adquiridos de base genética que se desarrollan en múltiples etapas hasta alcanzar la capacidad de metastatizar. En la mayoría de las ocasiones, la expresión morfológica y las alteraciones genéticas subyacentes de este proceso evolutivo son desconocidas, aunque ciertas “reglas” generales obtenidas en el estudio de tumores de ciertas localizaciones (p.ej., colon) son aplicables a la mayoría de las neoplasias. Las neoplasias son enfermedades celulares que afectan a procesos básicos que regulan replicación y muerte celular (incluyendo la llamada inmortalidad celular), diferenciación y motilidad cellular, capacidad de inducir neovascularización, así como el mantenimiento de la integridad genómica. Todos los tumores presentan más de una alteración en cada uno de estos aspectos básicos, en los que más que la secuencia de alteraciones es la suma de las mismas en el mismo sentido la que determina la aparición de la neoplasia. Los genes reguladores de estas funciones celulares son múltiples y redundantes, pero pueden clasificarse en tres grandes grupos: oncogenes (inductores de tumores), genes supresores tumorales (inhibidores de tumores) y genes de reparación genética (encargados de mantener la integridad del genoma). Los mecanismos genéticos básicos que se han descrito responsables de las alteraciones anteriores son igualmente variados y producen bien activación de los mecanismos inductores de tumores bien bloqueo de los mecanismos inhibidores de neoplasias o ambos aspects simultáneamente. Los defectos en la reparación del material genético contribuyen a una progresión más rápida de la enfermedad. Tales mecanismos pueden resumirse en: alteraciones en la dosis genética (ganancia/pérdida), genes de fusión/reordenamientos, lesiones de microsatélites, mutaciones puntuales/polimorfismos de nucleótidos aislados, modificaciones de la expresión genética, modificaciones epigenéticas, alteraciones genéticas mitocondriales y reactivación de la telomerasa. En los síndromes de cáncer hereditario, la alteración genética inicial aparece en línea germinal y normalmente se trata de una mutación puntual localizada en un gen supresor tumoral (salvo en el caso del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 que es un oncogen).

Cursos de Verano, Universidad de Málaga – Técnicas Biomoleculares. Ronda, Julio 2004.

BIOBLIOGRAFIA SELECCIONADA [1-‐5] 1. DeVita VT, Hellman S and Rosenberg SA (2001). Cancer: Principles and practice of oncology. 6th ed. New York, Lippincott William & Wilkins. 2. Hanahan D and Weinberg RA (2000). “The hallmarks of cancer.” Cell 100(1): 57-‐70. 3. Lewin B (1999). Genes VII. New York, Oxford University Press. 4. Ruddon RW (1995). Cancer biology. 3rd ed. New York, Oxford University Press. 5. Tannock IF and Hill RP (1998). The basic science of oncology. 3rd ed. New York, McGraw-‐Hill Book Co.

UMA Summer Course 2004

1

NEOPLASIA: INTRODUCCION

Salvador J. Diaz-Cano King’s College Hospital, Londres (GB)

GKT School of Medicine, University of London Alfredo Blanes Berenguel

Hospital Universitario, Málaga (ESP) Facultad de Medicina, Universidad de Málaga

Terminología de los procesos de crecimiento (“Plasias”)

! Hiperplasia

! Metaplasia

! Displasia

! Neoplasia

! Desmoplasia


2

Hiperplasia / Neoplasia

Hiperplasia

! Inducida por la acción excesiva de estímulos normales

! El crecimiento es direc-tamente proporcional al grado de estímulo

! Regresa cuando el estímulo desaparece

Neoplasia

! Aparece espontáneamente o por la acción de estímulos no fisiológicos

! Se desarrolla con independencia del estímulo

! No responde a los mecanismos de regulación

Metaplasia

Proceso adaptativo de sustitución de un tipo de tejido adulto por otro tipo de tejido adulto

En circunstancias de estrés los tejidos vulnerables se reemplazan por otros más capaces de soportar el estrés


3

Displasia

Anomalías en el tamaño y apariencia celulares, con o sin un patrón de crecimiento desorganizado

Neoplasia

Enfermedad celular caracterizada por alteraciones de los mecanismos regulatorios del crecimiento normal


4

Concepto de Neoplasia

“… es una masa anormal de tejido, cuyo

crecimiento excede y no está

coordinado con el de los tejidos

normales, y persiste de la misma

forma excesiva tras el cese de los

estímulos que provocaron el cambio”

Willis, 1952

Desmoplasia

Formación y proliferación de tejido conectivo en respuesta al crecimiento neoplásico


5

Progresión neoplásica

! Adquisición de características más agresivas en neoplasias benignas o malignas

! La mayoría de las neoplasias aparecen de novo

! Algunas neoplasias malignas están precedidas por lesiones precancerosas demostrables

Definiciones ! Neoplasia - (nuevo crecimiento) masa

anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con los tejidos normales

! Tumor - término inespecífico que significa masa o hinchazón. Frecuentemente utilizado como sinónimo de neoplasia

! Cáncer - cualquier neoplasia maligna ! Metástasis - extensión discontínua de

una neoplasia maligna a lugares distantes


6

Pronóstico

! Predicción del resultado ! Los criterios son diferentes para

cada tipo de cáncer n  Grado, estadio, tipo histológico n  Las características del paciente son

importantes n  Son consideraciones críticas para el

tratamiento

Factores Prognósticos

! Grado

! Estadio

! Tipo tumoral

! Marcadores biológicos


7

Gradación tumoral ! Basado en las características

microscópicas (citología or histología)

bajo moderado alto

Estadio tumoral ! Refleja el grado de extensión en un

paciente dado ! Se asigna en el momento del diagnóstico,

aunque puede “actualizarse” conforme el paciente “progresa”

T Características tumorales N Afectación ganglionar M Metástasis


8

A modo de resumen … ! Cáncer es sinónimo de neoplasia

maligna ! En determinadas localizaciones

existen lesiones precursoras/ precancerosas

! La invasion y las metastasis son las características claves de las lesiones malignas

! La tipificación tumoral es un pre-requisito para tratamiento del paciente

CANCER: MECANISMOS GENERALES!


9

MECANISMOS GENERALES DEL

CANCER !

Causas: Etiología general!

Cáncer: Etiología y patogénesis generales


10

Agentes ambientales / hereditarios

85

15

0

20

40

60

80

100

Etiología del cáncer

Ambientales Hereditarios


11

Mecanismos Básicos: Patogénesis General!

MECANISMOS GENERALES DEL

CANCER!


12

Cáncer: Vías de transformación

generales

Mecanismos básicos en las neoplasias

! Bases genéticas

! Aspectos básicos de la

tumorigenesis

n  Correlación entre genética y cinética


13

Mecanismos Generales en el Cáncer

! Anomalías genéticas “groseras” aisladas n  Translocaciones

! Alteraciones genéticas

“puntuales” múltiple n  Mutaciones n  LOH

! Linfomas ! Sarcomas

! Carcinomas ! Melanomas

Mecanismos activadores

Mecanismos activadores/inactivadores

Lesiones genéticas en neoplasias

! Activadoras o inactivadoras

! Dominante / Recesiva / Dominante negativa

! Somática o en línea germinal

! Genes afectos: n  oncogenes, supresores tumorales, de la

reparación genética


14

Mecanismos genéticos en los tumores

•  Deleciones / amplificaciones genéticas

•  Mutaciones •  Insercional

•  Puntual

•  Inestabilidad genética •  Microsatélites (MSI)

•  Cromosómica (CIN)

Activación genética

! Amplificación genética

! Mutación activadora

! Sobre-expresión genética n  Translocación

n  Hiperfunción de promotores


15

Inactivación genética

! Alteraciones genéticas n  Mutación inactivadora

n  Deleción intersticial del ADN

! Alteraciones epigenéticas n  Hipermetilación de los promotores

Inestabilidad genética en tumores

! (+) Oncogenes ! (-) Genes

supresores tumorales

! Acortamiento de telómeros

! Genes de repación del ADN

! Inestabilidad cromosómica

! Inestabilidad de microsatélites

? Causa o consecuencia de la progresión


16

Telómeros y envejecimiento

celular

Hahn, W. C. et. al. N Engl J Med 2002;347:1593-1603

Telómeros, Telomerasa y Cáncer


17

carcinoma invasivo

Telómeros y anomalías cromosómicas

Microsatélites y reparación

postmitótica


18

Mecanismos básicos en las neoplasias

! Bases genéticas

! Aspectos básicos de la

tumorigenesis

n  Correlación entre genética y cinética

DNA Repair

Oncogenes

Activación

Genes supresores tumorales

Inactivación

Diferenciación Apoptosis/Proliferación

CANCER

Alteraciones de las funciones celulares específicas en el cáncer


19

Reparación del ADN

Genes Supresores Tumorales Oncogenes

Deleción Intersticial Mutación Inactivadora Hipermetilación

Amplificación Genética Sobreexpresión Genética

Mutación Activadora

Instabilidad genética: Fenotipo RER

CANCER

Funciones celulares específicas en cáncer: Alteraciones genéticas

Adquisición progresiva de las caracteríticas neoplásicas


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Características de las células cancerosas

! Replicación autocebada

! Supervivencia celular alargada

! Inestabilidad genética

! Capacidad de inducir neoangiogenesis

! Capacidad de invasión y metástasis

n  Bloqueo de la apoptosis

n  Falta de respuesta a los estímulos inhibitorios

n  Proliferación autocebada







n  Bloqueo de la apoptosis

n  Reactivación de la enzima telomerasa


21







n  Daño genético cooperativo

n  Agentes mutagénicos

n  Sistema de reparación deficientes








22

Características biológicas básicas de las neoplasias

Lesión Oncogénica (e.g. Activation de RAS, MYC, E2F)

Diferenciación Proliferación anormal Angiogénesis Invasión

Envejecimiento Apoptosis

Tumorigénesis en múltiples

etapas


23

Hahn, W. C. et. al. N Engl J Med 2002;347:1593-1603

Capacidades adquiridas, vías moleculares y transformación en células humanas: Reglas que gobiernan la formación del cáncer

Vías moleculares en el cáncer


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Progresión molecular: Acumulación de mutaciones


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Cancer: Etiología y patogénesis generales

! Agentes etiológicos: n  Ambientales (químicos, físicos y biológicos) n  Hereditarios (síndromes de cancer familiar)

! Mecanismos generales: n  Capacidades adquiridas (replicación

autocebada, supervivencia celular alargada, inestabilidad genética, neoangiogenesis, invasión y metástasis)

n  Activación de oncogenes, inactivación de GST, reparación de AND inefectiva

n  Vías “Caretaker and gatekeeper”

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