Introduction to Biostatistics for Clinicians · 2017. 6. 23. · Chapter 1 What is statistics ?. Example. Population – sample. Random variability Eli Lilly: Introduction to Biostatistics

Introduction to Biostatistics for Clinicians

Geert VerbekeI-BioStat: Interuniversity Institute for Biostatistics and statistical Bioinformatics

K.U.Leuven & Hasselt University, Belgium

[email protected]

http://perswww.kuleuven.be/geert verbeke

Contents

I February 8, 2010 1

1 What is statistics ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2 Hypothesis testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3 Some frequently used tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

II February 10, 2010 37

4 Errors in statistics: Basic concepts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

5 Errors in statistics: Practical implications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

Eli Lilly: Introduction to Biostatistics for Clinicians, February 2010 i

III February 23, 2010 94

6 Diagnostic tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

7 Survival analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Bibliography 142

Eli Lilly: Introduction to Biostatistics for Clinicians, February 2010 ii

Part I

February 8, 2010

Eli Lilly: Introduction to Biostatistics for Clinicians, February 2010 1

Chapter 1

What is statistics ?

. Example

. Population – sample

. Random variability


1.1 Example: Captopril data

• 15 patients with hypertension

• The response of interest is the supine blood pressure, before and after treatmentwith CAPTOPRIL

• Research question:

How does treatment affect BP ?


• Dataset ‘Captopril’

Before After

Patient SBP DBP SBP DBP

1 210 130 201 125

2 169 122 165 121

3 187 124 166 121

4 160 104 157 106

5 167 112 147 101

6 176 101 145 85

7 185 121 168 98

8 206 124 180 105

9 173 115 147 103

10 146 102 136 98

11 174 98 151 90

12 201 119 168 98

13 198 106 179 110

14 148 107 129 103

15 154 100 131 82

Average (mm Hg)

Diastolic before: 112.3

Diastolic after: 103.1

Systolic before: 176.9

Systolic after: 158.0


• It would be of interest to know how likely the observed changes in BP are to occurby pure chance.

• If this is very unlikely, the above data provide evidence that BP indeed decreasesafter treatment with Captopril. Otherwise, the above data do not provide evidencefor efficacy of Captopril.


• Obviously, we are not interested in drawing conclusions about the 15 observedpatients only.

• Instead, we would like to draw conclusions about the effect of Captopril on thetotal population of all hypertensive patients.

• Conclusion:

Statistics aims at drawing conclusions about some population,based on what has been observed in a random sample


POPULATION

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••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••RANDOM STATISTICS

Effect of Captopril in population

Effect of Captopril in 15 patients


1.2 Population versus random sample

• Population: Hypothetical group of current and future subjects, with a specificcondition, about which conclusions are to be drawn

• Sample: Subgroup from the population on which observations will be taken

• In order for effects observed in the sample to be generalizable to the totalpopulation, the sample should be taken at random


1.3 Random variability

• Descriptive statistics of the observed differences in diastolic BP, after treatmentwith Captopril, in 15 subjects:

Before After Change

Patient DBP DBP

1 130 125 5

2 122 121 1

3 124 121 3

4 104 106 −2

5 112 101 11

6 101 85 16

7 121 98 23

8 124 105 19

9 115 103 12

10 102 98 4

11 98 90 8

12 119 98 21

13 106 110 −4

14 107 103 4

15 100 82 18


• Note that not all subjects experience the same benefit from the treatment

• An average decrease of 9.27 mm/Hg is observed in our sample

• A new, similar, experiment would lead to another sample, hence to anotherobserved change in BP:

. More reduction (11.57 mm/Hg) ?

. Less reduction (4.78 mm/Hg) ?

. No change (0.00 mm/Hg) ?

. Increase (-5.23 mm/Hg) ?

• This shows that the observed decrease of 9.27 mm/Hg should not beoverinterpreted

• This also shows that one should not hope that 9.27 mm/Hg is the gain in BP onewould observe if the total population were treated with Captopril.


• Let µ be the average change in BP one would observe if the total populationwould be treated

• 9.27 mm/Hg can then be interpreted as an estimate for µ, based on our sample

• Question:

Is our observed change of 9.27 mm/Hg sufficient evidenceto conclude that the treatment really affects the BP ?

• Answer:

Hypothesis testing


POPULATION

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••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••RANDOM STATISTICS

Is µ different from 0 ?

Observed effect of 9.27 mm/Hg

in 15 randomly selected patients


Chapter 2

Hypothesis testing

. Example

. Null and alternative hypothesis

. The p-value and level of significance

. Possible errors in decision making


2.1 Example

• As before, µ is the average change in diastolic BP one would observe if the totalpopulation of hypertensive patients would be treated with Captopril.

• Note that µ will never be known, but we can use our sample to learn about µ.

• In case the treatment would have no effect, the average µ would be zero.

• So, if one can show that there is (strong) evidence that µ 6= 0, then this can beconsidered as evidence for a treatment effect.

• Based on our sample of 15 observations, we estimated µ by µ = 9.27mm/Hg.

• Obviously, this estimate is relatively far away from 0, suggesting that thetreatment might affect BP


• On the other hand, the observed effect µ = 9.27 could have occurred by purechance, even if there would be no treatment effect at all.

• Question:

How likely would that be ?

• Only if this would be very unlikely to happen, the observed data will be consideredsufficient evidence for some effect of the treatment


2.2 Null and alternative hypothesis

• The procedure to decide whether there is sufficient evidence to believe thetreatment did affect BP is called test of hypothesis

• In practice, the research question is formulated in terms of a null hypothesis H0

and an alternative hypothesis HA:

H0 : µ = 0 versus HA : µ 6= 0

• Based on our observed data, we will investigate whether H0 can be rejected infavour of HA

• If not, the null hypothesis H0 is accepted and one decides that the treatmentwas not effective


2.3 The p-value and level of significance

• Intuitively, it is obvious that H0 : µ = 0 will be rejected if the observed sampleaverage µ is too far away from 0

• Question:

How far is too far ?

• Answers:

If this result is very unlikely to happen by pure chance

If this result is not at all what you expect to see if µ would be 0


• One can calculate that, if Captopril would have no effect at all, that there is only0.1% chance of observing a sample with average change in BP at least as big as9.27mm/Hg.

• Hence, if Captopril would have no effect (i.e., if µ = 0), then it would be veryunlikely to observe a sample with average as extreme as 9.27. This would happenonly once every 1000 times a similar experiment would be performed.

• We therefore consider the data observed in our experiment sufficient evidence toreject the null hypothesis and we conclude that the treatment effect issignificantly different from 0, or equivalently, that there is a significanttreatment effect

• The probability 0.1% that expresses how extreme our observations are in case thenull hypothesis would be true, is denoted by p, and is called the p-value.


• A small p-value is indication of extreme results were H0 true. One then rejectsthe null hypothesis

• A large p-value is indication that the observed results are perfectly in line withwhat can be expected to observe, if H0 is true. One then does not reject thenull hypothesis, which is equivalent to accepting the null hypothesis

• In practice, one has to decide how small p should get before the null hypothesis isrejected.

• One therefore specifies the so-called level of significance α:

p < α =⇒ reject H0

p ≥ α =⇒ accept H0


• α is typicaly a small value, such as 0.01, 0.05, 0.10

• In biomedical sciences α = 0.05 =5% is standard.

• One then rejects the null hypothe-sis as soon as the observed resultwould happen in less than 5 timesin 100 experiments, assuming thatthe null hypothesis would be correct

• Strictly speaking, one should always mention what level of significance has beenused, and the conclusion would have to be formulated as “the treatment effect issignificantly different from 0 at the 5% level of significance,” or equivalently,that “there is a significant treatment effect at the 5% level of significance.”


• Note that specification of α is onlyrequired if a formal decision is pre-ferred (‘accept’ or ‘reject’).

• It is therefore not meaningful to re-port ‘borderline significance’ inexamples where p is only slightlylarger than α(e.g., p = 0.06 > α = 0.05)


2.4 Possible errors in decision making

• In our example about the Captopril treatment, we obtained p = 0.001 leading tothe rejection of the null hypothesis of no treatment effect.

• This should not be considered as formal proof that there is a treatment effect

• Even if the treatment has no effect at all, a sample like ours would occur onceevery 1000 times.

• Maybe, our sample was indeed the extreme one that happens once every thousandexperiments.

• Alternatively, suppose we would have obtained p = 0.9812. We then would nothave rejected the null hypothesis, and concluded that there is no evidence for anytreatment effect.


• This should not have been considered as formal proof that any treatment effectwould be absent.

• Maybe, the treatment effect µ is not 0, but very close to 0. The data one thenwould observe would look very similar to data that would be observed if µ = 0,such that the data do not allow to detect that µ 6= 0

• Conclusion:

“Statistics can prove everything”

• Intuitively: Absolute certainty aboutpopulation characteristics cannot beattained based on a finite sample of ob-servations



Chapter 3

Some frequently used tests

. The unpaired t-test

. The chi-squared test

. The paired t-test

. Assumptions


3.1 The unpaired t-test

• Consider data from a rat experiment to study weight gain under a high or a lowprotein diet

• Group-specific histograms:


• Group-specific summary statistics:

• On average, there is an observed difference of 19g between the rats on a highprotein diet and those on a low protein diet.

• Is this observed difference sufficient evidence to conclude that there indeed is aneffect of diet on the weight gain ?

• It would be of interest to know how likely such a difference of 19g is to occur ifweight gain would be completely unrelated to the protein level of the diet.


• Based on the unpaired t-test, it can be calculated that, in case the diet would notaffect the weight gain at all, one would have p = 0.0757 = 7.57% chance ofobserving a difference of at least 19g, in a similar experiment.

• So, even if there is no relation at all between the protein content of the diet andweight gain, then one can still expect to observe a difference of at least 19g in7.6% of the future similar experiments.

• Since p = 0.0757 > 0.05 = α, we consider this unsufficient evidence to concludethat the protein level would indeed affect the weight gain


• Conclusion:

There is no significant difference (p = 0.0757) in weight gain

between rats on a high protein level diet,

and rats on a low protein level diet


3.2 The chi-squared test

• We consider data on sickness absence, collected on 585 employees with a similarjob:

Sickness absenceNo Yes

Genderfemale 245 184 429

male 98 58 156

343 242 585


• Research question:

Is there a relation between absence and gender ?

• 184/429 = 42.9% of the females, and 58/156 = 37.2% of the males have beenabsent

• This suggests that females are more absent than males

• However, even if absence due to sickness is equally frequent amongst males andfemales, the above results could have occurred by pure chance.

• It therefore would be of interest to calculate how likely it would be to observe suchdifferences, by pure chance


• Based on the chi-squared test, it can be calculated that, even if males and femaleswould be equally frequently absent, there would be p = 0.215 = 21.5% chance ofobserving a similar experiment with difference between the groups at least equalto 0.429 − 0.372 = 0.057

• So, even if there is no relation at all between gender and absence, then one canstill expect to observe a difference of 5.7% in 21.5% of the future similarexperiments.

• Since p = 0.215 > 0.05 = α, we consider this unsufficient evidence to concludethat the the occurrence of sickness absence is related to gender


• Conclusion:

There is no significant difference (p = 0.215) in prevalence

of sickness absence

between males and females


3.3 The paired t-test

• The Captopril example discussed before considered paired data: Each observationbefore treatment uniquely corresponds to one observation after treatment (fromthe same patient), and vice versa

• The paired t-test analyses paired observations:

. Before and after treatment

. Married couples: male and female

. Twin studies

. Ophthalmology: left and right eye

. . . .


3.4 Assumptions

• Most statistical procedurs are based on assumptions about the distribution of theobservations in the population

• For example, the unpaired t-test, used before to compare weight gains under twodifferent diets, assumed weight gains to be normally distributed, with the sameamount of variability in both groups:

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Low protein High protein

|µ2

|µ1


• If assumptions are not satisfied, wrong results can be obtained

• One will therefore always explore the observed data to check whether theassumptions are supported by the data.

• In large samples however, results are less sensitive to the underlying assumptions.


Part II

February 10, 2010


Chapter 4

Errors in statistics: Basic concepts

. Introduction

. Two types of errors

. Power

. Sample size calculation

. Example

. Example from the biomedical literature


4.1 Introduction

• Re-consider the example on the weight gain in rats, where interest is in thecomparison between rats fed on a high or low protein diet

• Group-specific histograms:


• Group-specific summary statistics:

• On average, there is an observed difference of 19g between the rats on a highprotein diet and those on a low protein diet.

• Based on the unpaired t-test, we obtained before that this observed difference isnot sufficient evidence to believe that the weight gain is really different for the twodiets (p = 0.0757)


• Conclusion:

There is no significant difference (p = 0.0757) in weight gain

between rats on a high protein level diet,

and rats on a low protein level diet

• As indicated before, the result of a statistical test should be interpreted asevidence in favour or against the null hypothesis, and should not be interpreted asformal proof.

• In our example, the difference in weight gain between a population treated withone diet and a population treated with the other diet is too small to be detectedbased on 12 and 7 animals, respectively.


• Alternatively, if the t-test would have lead to p = 0.001, this would still notformally proof that there is a difference between both populations.

• After all, p = 0.001 would only indicate that the observed difference of 19g occursonce every 1000 times, even if there is no difference at all between bothpopulations.

• Maybe, our sample was indeed the extreme one that happens once every thousandexperiments.

• Hence, whenever statistical tests are used, one has to be aware that errors in theconclusions can occur.

• It is therefore important to quantify the errors, and to keep them undercontrol


4.2 Two types of errors

RealityH0 correct H0 not correct

Test resultAccept H0 No error Type II error

Reject H0 Type I error No error

• Type I error: H0 is incorrectly rejected

• Type II error: H0 is incorrectly accepted


4.3 Type I error

• A type I error occurs if H0 is correct but the test leads to a significant result.

• Question:

How likely is such an error to occur ?

• Suppose the test is performed at the α = 5% level of significance

• If H0 is correct, then one will observe a significant result in 5% of the cases

• Hence, in 5% of the cases, H0 would be incorrectly rejected


• The probability of making a type I error is therefore equal to the chosen level α ofsignificance.

• In practice, the probability of making a type I error is kept under control bychoosing α sufficiently small

• In biomedical sciences α = 5% is often used, hereby allowing to make a type Ierror in 5% of the cases.


Test resultAccept H0 1 − α

Reject H0 α

1

• If H0 is correct, then the probability of making a type I error is α, while theprobability of correctly accepting H0 is 1 − α.


4.4 Type II error

• A type II error occurs if H0 is incorrect but the test has not detected this, i.e., anon-significant result is obtained

• Question:

How likely is such an error to occur ?

• In contrast to the type I error, the probability of making a type II error is not easilycontrolled, and depends on various aspects of the sample(s) and population(s)


• In analogy to the type I error, the type II error rate is denoted by β


Test resultAccept H0 1 − α β

Reject H0 α 1 − β

1 1

• The power of a statistical test is 1 − β, the probability of correctly rejecting H0


4.5 Power

• In general, a specific testing procedure is acceptable, only if:

. the chance of making a type I error rate is sufficiently small

. the power to detect deviations from H0 is sufficiently large

• The first condition can be met by specifying α sufficiently small.

• The second condition is more difficult to meet, as the power depends on variousaspects of the sample(s) and population(s)

• This will be illustrated in the context of the comparison of two groups (such asthe weight gain experiment)


• As before, let µ1 and µ2 represent the average weight gain in the total population,under high and low protein diets, respectively.

• The null and alternative hypotheses are given by

H0 : µ1 = µ2 versus HA : µ1 6= µ2

• The power is the probability of correctly rejecting H0.

• In that case, µ1 6= µ2, and we denote the true difference between bothpopulations by ∆ = µ1 − µ2

• The unpaired t-test assumes the data to be normally distributed in bothpopulations, with equal variability σ2


• Graphically:

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|µ2

|µ1

................................................................................................................................................................................................................................................................... ........................................ ...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................∆

........................................................................................................................................................................................................................................................ ........................................ ................................................................................................................................................................................................................................................................................................σ2

........................................................................................................................................................................................................................................................ ........................................ ................................................................................................................................................................................................................................................................................................σ2


4.5.1 Power as a function of α

The smaller α, the smaller the power

• Intuitively: Type I errors are less likely if the null hypothesis is rejected lessoften. However, in cases where H0 is truly wrong, it will still be rejected less often.

• An extreme case is obtained for α = 0:

. α = 0 implies that the null hypothesis is always accepted

. So, in case the null hypothesis is wrong, it is still accepted, leading to power 0


4.5.2 Power as a function of true difference ∆

The smaller ∆, the smaller the power

• Intuitively: Large deviations from the null hypothesis are easier to detect

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|µ2

|µ1

................................................................................................................................................................................................................................................................... ........................................ ...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................∆

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|µ2

|µ1

..............................................................................................................................................................∆


4.5.3 Power as a function of variability σ2

The smaller σ2, the larger the power

• Intuitively: Homogeneous groups are easier discriminated than heterogeneousgroups

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|µ2

|µ1

................................................................................................................................................................................................................................................................... ........................................ ...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................∆

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|µ2

|µ1

................................................................................................................................................................................................................................................................ ........................................ ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................∆


4.5.4 Power as a function of sample size(s)

The more observations, the larger the power

• Intuitively: More observations yields more information about the population(s),therefore implying more precision in the conclusions


4.5.5 Conclusion

• The power depends on various aspects:

. Level of significance α

. True difference ∆ between the populations

. Within-group variance σ2

. Sample size(s)

• Note that the sample size is the only aspect under control of the investigator.

• In practice, one can calculate the sample size needed to reach a sufficiently highpower.


4.6 Sample size calculation

• As indicated before, a testing procedure is only acceptable if it has sufficientpower, i.e., if the probability of making a type II error is sufficiently small.

• Since the sample size is the only aspect influencing the power, which is undercontrol of the investigator, it is important that experiments are sufficiently large inorder for the power to be sufficiently large as well

• The level α of significance is chosen such that the probability of making a type Ierror is sufficiently small

• The within-group variance σ2 is pre-specified based on earlier, similar experiments,relevant literature, or a pilot study


• To be on the safe side, usually an upperbound for σ2 is used: In case thevariability would be smaller, the power would be higher, hence still sufficiently high

• In practice, ∆ is not known. Instead, the smallest ∆ which would still be clinicallyrelevant to detect, is specified.

• If sufficient power is attained for the smallest meaningful ∆, we have that:

. Any larger difference will be detected with even larger power

. We are not concerned about small powers for detecting smaller differences, assuch differences are not relevant anyway.

• One can then calculate the number(s) of observations needed to reach a desiredlevel of power.


4.7 Example: Weight gain data

• In the weight gain data, the observed difference of 19g was found not to besignificant (p = 0.0757)

• We can calculate the power that a real difference of 19g would be foundsignificant if a new experiment were to be conducted, again with 12 and 7observations in the high and low protein diet groups, respectively.

• Group-specific summary statistics, from the current experiment:


• Power calculations will be based on σ = 21, and α = 0.05

• The power to detect a difference ∆ of 19g equals 43.45%

• Hence, with 12 and 7 observations respectively, there is only 43.45% chance thata true difference of 19g would be detected.

• If a difference of 19g is considered clinically relevant, then the weight gainexperiment was clearly too small, since it is very likely that such a difference wouldremain undetected.

• We can also calculate the power for other values of ∆


• Summary:

∆ Power to detect a difference ∆

0g 5.00%∗

10g 15.70%

19g 43.45%

30g 80.80%

40g 96.49%

∗: equal to α

• For example, 12 and 7 observations would be sufficient to show a true differenceof 40g with more than 96% chance.

• Alternatively, one can also calculate how large the samples should be to detect adifference of, e.g., 20g with sufficiently high power.



• If a power of 90% is required to detect true effects as small as ∆ = 20g, at least25 observations are needed in each group.

• With 30 observations in each group, the probability of making a type II error,when the true effect is not smaller than 20g, is approximately 5%.


4.8 Example from the biomedical literature

Wong et al. [1]

• Methodology section, p.658:


• Table 2 with results:

• Discussion, p.664:


• The difference on which the sample size calculation was based was much largerthan what actually was observed in the experiment

• Therefore, the power to reject equality of the groups was (much) lower than theexpected 80%

• The current study cannot tell the difference between a 9% increase and a 3%decrease.

• If such differences are considered clinically important, then the current study wasunder-powered, due to the fact that the difference was overestimated at the timeof the sample size calculation.


Chapter 5

Errors in statistics: Practical implications

. Multiple testing

. Bonferroni correction

. Tests for baseline differences

. Equivalence tests

. Significance versus relevance

. Example from biomedical literature


5.1 Multiple testing

• Each time a test is performed, there is probability α of making a type I error

• For example, if α = 0.05, we can expect to incorrectly reject the null hypothesis in5 out of 100 times.

• Implication:

“The more tests one performs, the higher the probabilitythat something is detected by pure chance”

• This problem of multiple testing occurs very frequently in bio-medical sciences,in various settings


5.1.1 Example: A classroom experiment

• On entry in the classroom, assign each student at random to be seated at the leftor at the right side of the classroom

• Compare both sides with respect to 100 aspects including weight, height, age,gender, color of hair, color of eyes,. . .

• It is to be expected that for at least 5 of these outcomes, a significant difference isobtained at the 5% level of significance, by pure chance.


5.1.2 Example: Testing many relations

• Amin et al. [2], Table 2:

. 18 tests performed

. only 2 significant results


5.1.3 Example: Subgroup analyses

• Kaplan et al. [3], Table 5:

. Tests based on C.I.’s for odds ratios

. C.I. containing 1 is equivalent to anon-significant test result

. 21 × 3 = 63 tests performed

. only 5 significant results


5.1.4 Example: Searching for the most significant results

• This ‘scientific finding’ was printed in the Belgian newspapers:

• It was even stated that those who wake up before 7.21am have a statisticallysignificant higher stress level during the day than those who wake up after 7.21am.


5.1.5 Conclusion

• Significant results obtained by multiple testing are often overinterpreted

• If the number of tests is reported, the reader knows that such results need to beinterpreted with extreme care

• The problem arises when only the significant results are reported, and one doesnot know how many tests were performed in total

• This leads to reporting results which turn out to be not reproducible

• For example, a new study would not find that students seated on the left are tallerthan those on the right. Instead, students seated on the left may weigh more thanthose seated on the right.


• For example, a new experiment might show no difference in stress levels betweensubjects waking up early and those waking up late. Or maybe a difference wouldbe found only when waking up is later than 8.12am.


5.2 Bonferroni correction

• Suppose two tests are performed, both at the 5% level of significance.

• The probability that at least one type I error will be made can be shown not toexceed 2 × 0.05 = 0.10:

P (at least 1 type I error) ≤ 2 × 5% = 10%

• In general, if k tests are performed, all at the 5% level of significance, theprobability of making at least one type I error can only be shown not to exceedk × 5%

• Obviously, controling the overall type I error rate can be done by performing eachseparate test at the α/k level of significance.


• For example, performing 2 tests at the 2.5% level of significance each implies thatthe probability of making at least one type I error will not exceed 5%.

• In general, when k tests are performed at the α/k level of significance, one is surethat the overall probability of making at least one type I error will not exceed α.

• This correction of the significance level is called the Bonferroni correction.

• When confidence intervals are used instead of p-values, the confidence levels canbe corrected in a similar way


• Some examples:

Number of tests Significance level α Confidence level

1 0.05 95%

2 0.025 97.5%

5 0.01 99%

k 0.05/k (1 − 0.05/k) × 100%

• For example, if CI1, CI2, . . .CI5 are 5 intervals with 99% confidence, for 5unknown parameters θ1, θ2, . . . , θ5, then there is at least 95% probability that all5 C.I.’s will contain all 5 unknown parameters:

P (CI1 contains θ1 and . . . and CI5 contains θ5) ≥ 95%


• Note that, strictly speaking, the Bonferroni correction is an overcorrection, sincethe overall type I error rate can only be shown not to exceed 5%, and usuallywill be smaller than the required 5%.

• In some specific testing situations (e.g., ANOVA analysis), more accuratecorrections are available.


5.3 Examples from the biomedical literature

• Baba et al. [4], p.1202 and p.1203:


• Kellett et al. [5], Table 2 (for example):


In the discussion, R.Roy writes:

Note that the reader cannot perform the Bonferroni correction as the exactp-values have not been reported.


5.4 Tests for baseline differences

• In order to show causal effects, patients are often randomized into 2 or moregroups

• This ensures (at least in large studies) that all treatment groups are identical,except for the treatment the patients receive

• In (relatively) small studies, imbalances can still occur by pure chance

• Therefore, one often compares the various groups with respect to importantfactors which are believed to be strongly related to the outcome of interest.

• This is called testing for baseline differences, as one compares thecharacteristics of the patients at the start of the study.


• As an example, suppose interest is to compare two oral treatments, A and B, forthe treatment of hypertension.

• Suppose the change in diastolic BP is the oucome of interest

• Age is one of the factors believed to be strongly related to BP. Therefore, it isimportant that both treatment groups have the same age distribution

• Therefore, one often tests for age differences between A and B, e.g., based on thetwo-sample t-test.

• The hypothesis tested is

H0 : µA = µB versus HA : µA 6= µB

• Note that H0 and HA express properties of the populations, not the samples


• In the populations (infinitely large), we know that, due to the randomization, µA

and µB are identical

• Conclusion:

It makes no sense at all to perform baseline testsin randomized studies

• No matter how small the resulting p-value would be (e.g., < 10−8) we know thatthe observed difference in age between groups A and B has occurred purely bychance.

• A meaningful alternative is to calculate a C.I. of the average age differencebetween both groups, to ensure that the observed difference is sufficiently small toconclude that it cannot (completely) explain the observed differences in theoutcome of interest.


• In our example suppose that a 95% confidence interval for the average differencein age (years) is given by [0.1; 0.3], then we believe that this difference would betoo small to explain why patients in group A show more decrease in BP thanpatients in group B.

• Note also that testing for baseline differences cannot be used to check whetherthe randomization was done properly.



Nissen et al. [6], abstract and table 1:

A two-arm randomized study


formal tests at baseline


5.6 Equivalence tests

• Suppose two groups A and B are to be compared, and a two-sample t-test is usedto test

H0 : µA = µB versus HA : µA 6= µB

• In case of a non-significant test result, one often concludes that both groups areidentical or equivalent

• An alternative interpretation is that the experiment did not have sufficient powerto show an effect which is present.

• Conclusion:

Non-significance should not be interpreted as equivalence


• This can also be seen from the fact that, if the two-sample t-test could be used toshow equivalence, it would be best to collect data on (extremely) small samples,as this would increase the chance to obtain an non-significant result, due to lackof power.

• Instead, one should reverse H0 and HA:

H0 : |µA − µB| > ∆ versus HA : |µA − µB| ≤ ∆

where ∆ is a pre-specified constant, defining ‘equivalence’

• Obviously, the result of the equivalence test entirely depends on the choice of ∆

• Therefore, ∆ needs to be specified prior to the data collection



Shatari et al. [7]:

. Title:


. Table 1:

No significantdifferences !


. Results and conclusions (abstract):


5.8 Significance versus relevance

• We discussed before that the power to detect some effect ∆ increases with thesample size

• This implies that any effect ∆, no matter how small, will, sooner or later, bedetected, if the sample is sufficiently large.

• For example, consider the Captopril data, where the observed difference of 9.27mmHg was found significantly different from zero (p < 0.001), based on datafrom 15 patients only:


• Suppose that the observed difference would have been 0.1 mmHg.

• A p-value as small as 0.001 would be likely to be obtained, provided that thesample would be sufficiently large.

• Obviously, an average change in BP as small as 0.1 mmHg is not relevant from aclinical point of view.

• Conclusion:

Statistical significance 6= Clinical relevance

• The p-value cannot distinguish between both situations

• It is therefore important not to blindly overinterpret significant results withoutknowing the size of the effect


Part III

February 23, 2010


Chapter 6

Diagnostic tests

. Case study

. Diagnostic tests

. The quality of a diagnostic test

. The ROC curve

. The AUC


6.1 Case study

• Center for Nursing Research, K.U.Leuven. Elderly hipfracture patients

• Research question 1:

Can confusion (CAM) be predictedby MMSE one day after surgery ?

• Research question 2:

What is optimal dichotomization of MMSE to predictconfusion ?


• Histogram and summary statistics:


• Research question is twofold

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Do confused and non-confused patientshave different MMSE values ?Answer: Yes, p < 0.0001

If yes, how can MMSE be usedto detect high risk patients ?

Answer: ?


6.2 Diagnostic tests

• Since confused and non-confused patients have different MMSE scores(p < 0.0001), there is hope that both groups can be well discriminated on thebasis of MMSE.

• However, are both groups sufficiently ‘separated’ to discriminate between them ?

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Confused Not confused

|µ2

|µ1

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Confused Not confused

|µ2

|µ1

..............................................................................................................................................................∆


• The construction of a diagnostic test based on MMSE aims at finding an optimalcut-off value c for MMSE, used to classify future patients:

MMSE < c =⇒ Confused

MMSE ≥ c =⇒ Not confused

ConfusionYES NO

MMSE valueMMSE < c No error False ⊕

MMSE ≥ c False No error

13 46

What is optimal c ?


6.3 Measuring the quality of a diagnostic test

• The choice of an optimal c requires a measure for the quality of the test.

• Several measures are available, and the most appropriate one(s) depends on thecontext:

. Sensitivity

. Specificity

. Positive predictive value

. Negative predictive value

• As an example, let us consider the diagnostic test obtained for c = 12


ConfusionYES NO

MMSE valueMMSE < 12 9 4

MMSE ≥ 12 4 42

13 46

. Sensitivity: Prob. of ⊕ test if confused:9

13= 69.23%

. Specificity: Prob. of test if not confused:42

46= 91.30%

. Positive predictive value: Prob. of confused if ⊕ test:9

13= 69.23%

. Negative predictive value: Prob. of not confused if test:42

46= 91.30%


• In contrast to positive and negative predictive values, sensitivity and specificity donot depend on the actual proportion of cases and controls:

ConfusionYES NO

MMSE< 12 9 4

≥ 12 4 42

13 46

Sensitivity: 9/13

Specificity: 42/46

PPV: 9/13

NPV: 42/46

ConfusionYES NO

9 40

4 420

13 460

9/13

420/460

9/49

420/424

• The choice of ‘optimal’ c is therefore usually based on sensitivity and specificity


6.4 The ROC curve

• We can repeat the calculations for all possible c-values

• A good c should yield a high sensitivity

• On the other hand, this should not be done at the expense of classifying allnon-confused patients as confused

• Hence, the specificity should be as large as possible as well


• The ROC curve is a graphical tool to select a c with good sensitivity andspecificity:


• We can gain a lot in sensitivity, at the expense of a small loss in specificity, byselecting a different cut-off c:


• Resulting test and operating characteristics:

ConfusionYES NO

MMSE valueMMSE < 16 13 5

MMSE ≥ 16 0 41

13 46

. Sensitivity: Probability of ⊕ test if confused:13

13= 100%

. Specificity: Probability of test if not confused:41

46= 89.13%


6.5 The AUC

• A good diagnostic test should allow for a c-value implying high sensitivity as wellas specificity

• Therefore, the AUC should be close to 1:

AUC=0.96


• A worthless test is one where classification is based on pure guessing:

ConfusionYES NO

GuessYES 5 20 25

NO 15 60 75

20 80 100

ConfusionYES NO

xA (1 − x)A A

xB (1 − x)B B

x (A+B) (1 − x)(A+B) A + B

Sensitivity + Specificity =xA

x(A+B)+

(1 − x)B

(1 − x)(A+B)= 1

=⇒ AUC = 0.5


• Some examples:

AUC range Quality

0.90 − 1.00 excellent

0.80 − 0.90 good

0.70 − 0.80 fair

0.60 − 0.70 poor

0.50 − 0.60 fail


Chapter 7

Survival analysis

. Example

. The survival curve

. Estimation of survival curve

. The problem of censoring

. Kaplan-Meier estimate of survival curve

. Comparison of survival curves

. Examples from biomedical literature


7.1 Example: Survival times of cancer patients

• Cameron and Pauling [8]; Hand et al. [9] p. 255

• Patients with advanced cancer of the stomach, bronchus, colon, ovary, or breastwere treated (in addition to standard treatment) with ascorbate.

• The outcome of interest is the survival time (days)

• Research question(s):

What is the prognosis for a patient with specific type of cancer ?

Do survival times differ with organ affected ?


• Dataset ‘Cancer’:

Stomach Bronchus Colon Ovary Breast

124 81 248 1234 1235

42 461 377 89 24

25 20 189 201 1581

45 450 1843 356 1166

412 246 180 2970 40

51 166 537 456 727

1112 63 519 3808

46 64 455 791

103 155 406 1804

876 859 365 3460

146 151 942 719

340 166 776

396 37 372

223 163

138 101

72 20

245 283

Average (days) Median (days)

Stomach: 286 124

Bronchus: 211.6 155

Colon: 457.4 372

Ovary: 884.3 406

Breast: 1395.9 1166


• Note the severe differences between averages and medians, due to the skewness ofthe distribution:

• Comparisons between groups is therefore based on parametric tests afterappropriate transformation (e.g., logarithmic), or based on non-parametric tests(e.g., Wilcoxon test).


7.2 The survival curve

• Often it is of interest to make a prognosis for specific patients, i.e., it is of interestto estimate the probability of ‘surviving’ a specific amount of time

• In other contexts, the response is not ‘survival’, but still a ‘time to event’:

. Progression free ‘survival’

. How long will a bulb ‘survive’

. Time untill first tooth is affected with caries

. Time a rat needs to find the exit of a maze

. . . .

• Terminology: Survival and Failure


• In the cancer example, it may be of interest to estimate how likely it is that apatient with colon cancer, treated (in addition to standard treatment) withascorbate, will survive 1 year, 2 years, . . .

• Interest is then in the survival function / curve:

S(t) = P (Outcome > t)

“The probability of surviving time point t”

• Properties of S(t):

. S(0) = 1: There is absolute certainty to ‘survive’ t = 0

. S(+∞) = 0: There is absolute certainty to ‘fail’ eventually

. S(t) is a decreasing function


• Examples of survival curves:


7.3 Estimation of survival curve

• As S(t) can be interpreted as a proportion, it can easily be estimated by theobserved proportion of subjects surviving time point t:

S(t) = P (Outcome > t) −→S(t) =

# subjects surviving t

N

• As an example, we estimate the survival curve for ovary cancer patients

• The following 6 event times were recorded:

1234 89 201 356 2970 456


• Calculations:

Time (t) # Surving t S(t)

0 6 6/6 = 1.00

30 6 6/6 = 1.00

89 5 5/6 = 0.83

100 5 5/6 = 0.83

201 4 4/6 = 0.67

356 3 3/6 = 0.50

400 3 3/6 = 0.50

556 2 2/6 = 0.33

1234 1 1/6 = 0.17

2970 0 0/6 = 0.00


• Graphically:


• Remarks:

. S(t) is estimated using a step function

. Steps only at the times where events were observed

. Step size at time point t:

# subjects with event at t

N. The estimate is right-continuous:


7.4 The problem of censoring

Event time cannot always be measured !

⇓Censored observations

Various types of censoring:

. Right

. Left

. Interval

. Mixture of the above


No censoring

Time/Age

................................................................................................................................................................................................................................................

........................................

Subject 1

Subject 2

Subject 3

Subject 4

Subject 5

Subject 6

Subject 7

Subject 8

: Before event : After event •: True event time ◦: Observations

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Right censoring due to study end

Time/Age

................................................................................................................................................................................................................................................

........................................

Subject 1

Subject 2

Subject 3

Subject 4

Subject 5

Subject 6

Subject 7

Subject 8


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End of studyEli Lilly: Introduction to Biostatistics for Clinicians, February 2010 124

Right censoring due to dropout

Time/Age

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Subject 1

Subject 2

Subject 3

Subject 4

Subject 5

Subject 6

Subject 7

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Left censoring due to late study onset

Time/Age

................................................................................................................................................................................................................................................

........................................

Subject 1

Subject 2

Subject 3

Subject 4

Subject 5

Subject 6

Subject 7

Subject 8


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Begin of studyEli Lilly: Introduction to Biostatistics for Clinicians, February 2010 126

Interval censoring due to discrete observation times

Time/Age

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Subject 1

Subject 2

Subject 3

Subject 4

Subject 5

Subject 6

Subject 7

Subject 8


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O B S E R V A T I O N T I M E SEli Lilly: Introduction to Biostatistics for Clinicians, February 2010 127

• Our focus will be on right censoring, i.e., either the true event time or a lowerbound of it is observed

• Standard statistical tools for the analysis of censored observations assume randomcensoring:

Event time and censoring time are independent

• Counter examples:

. Patients entering the study later have a better prognosis due to increasedexperience of surgeon=⇒ Negative association between censoring and event time

. Patients leaving the study because they get worse=⇒ Positive association between censoring and event time


7.5 Example: Myelomatosis

• Peto et al. [10]; Allison [11] p.26

• Data on 25 patients diagnosed with myelomatosis (Kahler’s disease), multiplemalign tumours in the bone marrow

• Patients randomly assigned to two drug treatments

• Event time is the time from moment of randomization to death

• Some event times are censored due to study termination

• Patients with normal and patients with impaired renal functioning at moment ofrandomization


• Data:

Treat Duration Status Renal Treat Duration Status Renal

1 8 1 1 2 180 1 0

1 852 0 0 2 632 1 0

1 52 1 1 2 2240 0 0

1 220 1 0 2 195 1 0

1 63 1 1 2 76 1 0

1 8 1 0 2 70 1 0

1 1976 0 0 2 13 1 1

1 1296 0 0 2 1990 0 0

1 1460 0 0 2 18 1 1

1 63 1 1 2 700 1 0

1 1328 0 0 2 210 1 0

1 365 0 0 2 1296 1 0

2 23 1 1

Status:

. 0: Censored

. 1: Death

Renal:

. 0: Normal

. 1: Impaired

• Interest is in estimating and comparing the survival curves for patients withdifferent treatments and for patients with different renal functioning at baseline


7.6 Kaplan-Meier estimate of survival curve

• Suppose interest is in estimating the survival curve for patients with treatment 1

• Observed data:

Duration: 8 852 52 220 63 8 1976 1296 1460 63 1328 365

Status: 1 0 1 1 1 1 0 0 0 1 0 0

• Simple ‘naive’ solutions:

. Ignoring the censored observations: Over-optimistic

. Treating censored observations as event times: Over-pessimistic


• The so-called Kaplan-Meier estimate S(t) correctly accounts for the censoring:


7.7 Comparison of survival curves

• Often, interest is in the comparison of survival curves of different groups

• For the Myelomatosis data, interest may be to compare survival between the twotreatment goups

• Also of interest is the comparison of survival for patients with impaired renalfunctioning with survival for patients with normal renal functioning.

• We will focuss on the comparison of two groups, but extensions are available forthe comparison of multiple groups

• For each group separately, the Kaplan-Meier estimate for the survival curve can becalculated.


• Kaplan-Meier estimates for both treatment groups:


• Kaplan-Meier estimates for patients with normal and impaired renal functioning,respectively:


• Due to the censoring, classical tests such as t-test and Wilcoxon test cannot beused for the comparison of the survival times

• Various tests have been designed for the comparison of survival curves, whencensoring is present

• The most popular ones are:

. Logrank test

. Wilcoxon (Gehan) test

• The Logrank test has more power than Wilcoxon for detecting late differences

• The Logrank test has less power than Wilcoxon for detecting early differences


• Test results:

Effect of treatment Effect of renal functioning

Logrank: p=0.2468

Wilcoxon: p=0.6260

Logrank: p=0.0029

Wilcoxon: p=0.0005


7.8 Examples from biomedical literature

• Shatari et al. [7]:

. Methods, p.439:


. Figure 1, p.440:


• Blanchon et al. [12]:

. Statistical Methods, p.831:


. Figure 2, p.834:


Bibliography


Bibliography

[1] C.A. Wong, B.M. Scavone, A.M. Peaceman, et al. The risk of cesarean delivery with neuraxial analgesia given early versus late in labor.The New England Journal of Medicine, 352:655–665, 2005.

[2] A.I. Amin, O. Hallbook, A.J. Lee, R. Sexton, B.J. Moran, and R.J. Heald. A 5-cm colonic j pouch colo-anal reconstruction followinganterior resection for low rectal cancer results in acceptable evacuation and continence in the long term. Colorectal Disease, 5:33–37,2003.

[3] S. Kaplan, S. Etlin, I. Novikov, and B. Modan. Occupational risks for the development of brain tumours. American Journal of Industrial

Medicine, 31:15–20, 1997.

[4] Y. Baba, J.D. Putzke, N.R. Whaley, Z.K. Wszolek, and R.J. Uitti. Gender and the parkinson’s disease phenotype. Journal of Neurology,252:1201–1205, 2005.

[5] K.M. Kellett, D.A. Kellett, and L.A. Nordholm. Effects of an exercise program on sick leave due to back pain. Physical Therapy,71:283–293, 1991.

[6] S.E. Nissen, E.M. Tuzcu, P. Schoenhagen, et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. The

New England Journal of Medicine, 352:29–38, 2005.

[7] T. Shatari, M.A. Clark, T. Yamamoto, A. Menon, C. Keh, J.Alexander-Williams, and M. Keighley. Long strictureplasty is as safe andeffective as short strictureplasty in small-bowel crohn’s disease. Colorectal Disease, 6:438–441, 2004.


[8] E. Cameron and L. Pauling. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: re-evaluation of prolongation of survival timesin terminal human cancer. Proceedings of the National Academy of Science U.S.A., 75:4538–4542, 1978.

[9] D.J. Hand, F. Daly, A.D. Lunn, K.J. McConway, and E. Ostrowski. A handbook of small datasets. Chapman & Hall, first edition, 1989.

[10] R. Peto, M.C. Pike, P. Armitage, N.E. Breslow, D.R. Cox, S.V. Howard, N. Mantel, K. McPherson, J. Peto, and P.G. Smith. Design andanalysis of randomised clinical trials requiring prolonged observation of each patient. British Journal of Cancer, 35:1–35, 1977.

[11] P.D. Allison. Survival analysis using the SAS system: A practical guide. NC: SAS Institute, 1995.

[12] F. Blanchon, M. Grivaux, B. Asselain, et al. 4-year mortality in patients with non-small-cell lunc cancer: development and validation of aprognostic index. Lancet Oncology, 7:829–836, 2006.


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Introduction to Biostatistics for Clinicians · 2017. 6. 23. · Chapter 1 What is statistics ?. Example. Population – sample. Random variability Eli Lilly: Introduction to Biostatistics