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大阪大学大学院医学系研究科外科学講座心臓血管外科
宮川 繁、澤 芳樹
iPS細胞を用いた心筋再生治療創成拠点
資料３－５
本格実施期間Ⅰ:H25-29, 5年間虚血性心筋症に対するiPS細胞由来心筋細胞シートを用いた非臨床
研究・First In Man・治験
1. 大動物心不全モデルを用いた有効性、安全性の検討
2. 大量培養細胞の効率的な分化誘導法の開発
3. 大量培養法の開発、およびその自動化
4. 最終産物の作成および安全性の検証
5. 安全性確保技術の確立6. アロiPS細胞の免疫抑制剤の適正化
7. 計画書、製品概要書、SOP、患者説明文書の作成、治験準備
First in Man(虚血性心筋症)
治験開始
本格実施期間Ⅱ:H30-31, 2年間iPS細胞由来心筋細胞シート移植療法の拡張型心筋症、小児重症
心不全、不整脈疾患への適応拡大のための非臨床研究と臨床研究
1. 拡張型心筋症ブタPOC 2. 拡張型心筋症、小児心不全患者への適応拡大
3. 不整脈疾患におけるiPS細胞由来ペースメーカー細胞を用いた非臨床研究
本格実施期間Ⅲ:H32-34, 3年間
iPS細胞由来心筋細胞を用いた重厚なiPS細胞由来心筋グラフトの非臨床研究・臨床研究
1. iPS細胞由来心筋グラフトの開発：
２．高機能化バイオリアクターの開発；３．iPS細胞由来心筋グラフト製造工程・システムの確立；
４．大動物心不全モデルに対する有効性、安全性試験
iPS細胞を用いた心筋再生治療創成拠点
本格実施期間Ⅰ:H25-29, 5年間虚血性心筋症に対するiPS細胞由来心筋細胞シートを用いた非臨床
研究・First In Man・治験
1. 大動物心不全モデルを用いた有効性、安全性の検討
2. 大量培養細胞の効率的分化誘導法の開発
3. 大量培養法開発とその自動化4. 最終産物の作成および安全性検証
5. 安全性確保技術の確立6. アロiPS細胞の免疫抑制剤の適正化
7. 計画書、製品概要書、SOP、患者説明文書の作成、治験準備
First in Man(虚血性心筋症)
治験開始
本格実施期間Ⅱ:H30-31, 2年間iPS細胞由来心筋細胞シート移植療法の拡張型心筋症、小児重症
心不全、不整脈疾患への適応拡大のための非臨床研究と臨床研究
1. 拡張型心筋症ブタPOC 2. 拡張型心筋症、小児心不全患者への適応拡大
3. 不整脈疾患におけるiPS細胞由来ペースメーカー細胞を用いた非臨床研究
本格実施期間Ⅲ:H32-34, 3年間
iPS細胞由来心筋細胞を用いた重厚なiPS細胞由来心筋グラフトの非臨床研究・臨床研究
1. iPS細胞由来心筋グラフトの開発：
２．高機能化バイオリアクターの開発；３．iPS細胞由来心筋グラフト製造工程・システムの確立；
４．大動物心不全モデルに対する有効性、安全性試験
iPS細胞を用いた心筋再生治療創成拠点
心不全モデルを用いた有効性、安全性の検討
ブタ心筋梗塞モデルにおけるiPS細胞由来心筋細胞の有効数の決定
ブタ心筋梗塞モデルにおける iPS細胞由来心筋細胞シートの優位性の証明
・骨髄間葉系幹細胞シート、筋芽細胞シートとの比較試験
iPS細胞由来心筋細胞シートのブタ心筋梗塞モデルにおける安全性の確立
•iPS細胞由来心筋細胞シートを移植し、移植部位において心内膜電位マッピングと不整脈
誘発試験
•単回投与毒性・局所刺激性（癒着）併合試験
小動物モデルを用いた免疫抑制剤中止後の腫瘍縮小化の検討
•アロiPS細胞のマウスへの移植において、腫瘍を認めた個体に対して免疫抑制剤を中止
し、腫瘍の縮小化を検討
大量培養細胞の効率的分化誘導法の開発（中核拠点CiRA、東京女子医大との協同研究）大量培養法、分化誘導法の至適条件の決定、最終産物の作成方法の確定
・大量培養、分化誘導の際、臨床に用いることのできる薬剤の検討・臨床に用いることのできる薬剤を用いた大量培養、分化誘導法の検討および最適化・ FACSにて大量培養、分化誘導を行った細胞の心筋細胞の分化誘導効率を産出し、臨床で使用可能で適切な大量培養、分化誘導法を確立
バイオリアクター
軟寒天コロニー形成 フローサイトメトリ― qRT-PCR
測定項目コロニー形成 分化多能性マーカー
タンパク質の発現（TRA1-60)
分化多能性マーカー遺伝子の発現（Lin28)
目的足場非依存的細胞増殖（悪性形質転換細胞）の検出
分化誘導後の残存未分化細胞の検出
分化誘導後の残存未分化細胞の検出
検出限界 心筋細胞中の0.1％のhiPS細胞
心筋細胞中の0.01％のhiPS細胞
In vitroiPS細胞
心筋細胞
最終産物の作成および安全性の検証厚労省「革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化事業」で国衛研と連携
奇形腫, 異所性組織、癌化等(Sarcoma)の検討
In vivo
In vivoで異所性組織、癌化の検討
NOGマウスの心臓に細胞シートを移植
本格実施期間Ⅰ:H25-29, 5年間虚血性心筋症に対するiPS細胞由来心筋細胞シートを用いた非臨床
研究・First In Man・治験
1. 大量培養法の開発、およびその自動化
2. 大量培養細胞の効率的な分化誘導法の開発
3. 最終産物の作成および安全性の検証
4. 安全性確保技術の確立5. アロiPS細胞の免疫抑制剤の適正化
6. 計画書、製品概要書、SOP、患者説明文書の作成、治験準備
First in Man(虚血性心筋症)
治験開始
本格実施期間Ⅱ:H30-31, 2年間iPS細胞由来心筋細胞シート移植療法の拡張型心筋症、小児重症
心不全、不整脈疾患への適応拡大のための非臨床研究と臨床研究
1. 拡張型心筋症ブタPOC 2. 拡張型心筋症、小児心不全患者への適応拡大
3. 不整脈疾患におけるiPS細胞由来ペースメーカー細胞を用いた非臨床研究
本格実施期間Ⅲ:H32-34, 3年間
iPS細胞由来心筋細胞を用いた重厚なiPS細胞由来心筋グラフトの非臨床研究・臨床研究
1. iPS細胞由来心筋グラフトの開発：
２．高機能化バイオリアクターの開発；３．iPS細胞由来心筋グラフト製造工程・システムの確立；
４．大動物心不全モデルに対する有効性、安全性試験
iPS細胞を用いた心筋再生治療創成拠点
核ドナー細胞 遺伝子ノックアウト
（δ-sarcoglycan KO by TALEN）遺伝子ノックアウト細胞の核移植
体細胞クローニングによる拡張型心筋症モデルブタの作成
クローン胚
δ-sarcoglycan KO クローンブタ（明治大学長嶋先生供与、ホモ個体 ３カ月成長確認）
拡張型心筋症ブタに対する有効性、安全性を確認後、ヒト拡張型心筋症への適応拡大
iPS細胞由来心筋細胞シート
移植
拡張型心筋症ブタにおける有効性、安全性評価拡張型心筋症への適応拡大
iPS細胞由来再生心筋を用いた「バイオペースメーカー」の開発
心房筋型細胞
心室筋型細胞
洞結節・刺激伝導系型細胞
バイオペースメーカ組織の構築
細胞シート移植細胞注入移植
房室伝導の修復
iPS細胞の樹立 iPS細胞由来自己拍動細胞
分化・誘導
心筋細胞の選択的分離
バイオペースメーカによる治療：
１）少ない細胞数で構築可能。
２）対象患者数が多い。機械式ペースメーカの植え込みが困難な症例でも、 QOLの改善が期待できる。
３）電磁波の影響を受けない
４）医療費の軽減が期待できる
バイオペースメーカ調律
徐脈性不整脈心（洞機能不全症候群、完全房室ブロックなど）
洞結節様組織構築
中核拠点と共同開発
ＥＳ細胞では完全房室ブロック小動物モデルでＰＯＣ済み
本格実施期間Ⅰ:H25-29, 5年間虚血性心筋症に対するiPS細胞由来心筋細胞シートを用いた非臨床
研究・First In Man・治験
1. 大量培養法の開発、およびその自動化
2. 大量培養細胞の効率的な分化誘導法の開発
3. 最終産物の作成および安全性の検証
4. 安全性確保技術の確立5. アロiPS細胞の免疫抑制剤の適正化
6. 計画書、製品概要書、SOP、患者説明文書の作成、治験準備
First in Man(虚血性心筋症)
治験開始
本格実施期間Ⅱ:H30-31, 2年間iPS細胞由来心筋細胞シート移植療法の拡張型心筋症、小児重症
心不全、不整脈疾患への適応拡大のための非臨床研究と臨床研究
1. 拡張型心筋症ブタPOC 2. 拡張型心筋症、小児心不全患者への適応拡大
3. 不整脈疾患におけるiPS細胞由来ペースメーカー細胞を用いた非臨床研究
本格実施期間Ⅲ:H32-34, 3年間
iPS細胞由来心筋細胞を用いた重厚なiPS細胞由来心筋グラフトの非臨床研究・臨床研究
1. iPS細胞由来心筋グラフトの開発：
２．高機能化バイオリアクターの開発；３．iPS細胞由来心筋グラフト製造工程・システムの確立；
４．大動物心不全モデルに対する有効性、安全性試験
iPS細胞を用いた心筋再生治療創成拠点
共培養した血管内皮細胞が機能的血管網を形成
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iPS細胞由来心筋グラフトの開発
In vitroでの血管網新生に成功
さらに多段階積層化によりスケールアップ実現
血管内皮細胞との共培養細胞シートを用いることにより血管網新生を促進
