IVF'te Agonist ve Antagonistin Avantaj ve Dezavantajları

Dr. Gürkan YAZICI

GnRH

• Reprodüktif sistemin primer düzenleyicisi• 1971 de kimyasal yapısı tanımlanmıs ve

sentezlenmiştirAndrew SchallyRoger Guillemin

• Arkuat nukleus• Portal dolaşım ile Hipofize• Gonadotropin sentez ve sekresyonunu ↑↑• Pulsatil salınım:

– Geç follikuler faz: 71dak– Geç luteal faz: 216 dak

• Frekans artışı Gonadotropin salınımını bozmaktadır – Reseptor kaybı– Post reseptor habercilerde değişiklikler

1-2-36

9-10

GnRH Agonist

• 1000 den fazla GnRH analog– 7 agonist klinik uygulamalarda kullanılmış

GnRH Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro GlyNH2

NonapeptidLeuprolid leu N-Et-NH2

Buserelin Ser N-Et-NH2

Goserelin Ser AzaGlyNH2

Histrelin D-His AzaGlyNH2

Deslorelin D-Tr N-Et-NH2

Dekapeptid

Nafarelin 2Nal GlyNH2

Triptorelin Trp GlyNH2

GnRH Agonist ART uygulamaları

• Flare-up sonrası down regulasyon 1978

• IVF’te Gndrpin ile Agonistlerin kullanımı1984

– Prematur LH (%20-50***) engellemede etkinlik– Siklus iptallerinde azalma– Klinik gebelik oranlarında artış

Hughes 1992

GnRH Agonist ve ART

1. En etkin uygulama şekli?– Depo formlar: IM ve SC– Günlük uygulama: IN ve SC

2. ART de hangi agonist?3. Optimal doz?4. Optimal Protokol?

Uygulama Yolu – Depo vs Günlük• Tek enjeksiyon vs Uzayan hipofizer baskılama

Cochrane – Trevisan 2005

Maliyet analizi açısından günlük uygulama daha uygun

Depo vs Günlük

Klinik gebelik oranları Fark yok

Gonadotropin Dozu Depo uygulamada daha fazla

İnduksiyon suresi Depo uygulamada daha uzun

Endometriosis• Endometriosis oldugu bilinen hastalarda IVF öncesi

3-6 ay süre ile GnRH agonist kullanımı klinik gebelik oranlarını arttırır.

Sallam Cochrane 2006

%60%33

Hangi Agonist?

• Histrelin IVF de kullanımı tek çalışma (Ziegler 1987)• Deslorelin insanlarda IVF kullanımı veri yok• Goserelin yanlızca depo formu mevcut• Ülkemizde ensık kullanılan preparatlar

– SC Triptorelin (100 µg/gün) ve SC leuprolide (1mg/gün)– IN Buserelin

•Agonistleri karşılaştıran çalışmalar mevcut.•Karşılaştırma için optimal dozlar bilinmiyor•Sonuçlar tartışmalı

Optimal Doz• PR plasebo kontrollu doz çalışması: TEK

Janssens 2000

Triptorelin için kullanılan dozun %15-50 si prematur LH artışını önlemede etkin

• Depo ve günlük formların YARI dozlarının etkin olduğunu gösteren iki gruplu karşılaştırmalı çalışmalar Balash 1992, Yim 2001, Dal prato 2001, Dal prato 2004, Allahbadia 2004, Isikoglu 2007

Optimal Protokol

En iyi bilinenSık uygulanan

Düsük over reservi

Antagonist protokolleri

Uzun protokol vs kısa protokol

Uzun protokolde Gebelik olasılığı fazlaGonadotropin dozu fazla

Maheshwari 2011 Cochrane

%24.3%17.7

Uzun protokol: luteal vs follikuler

Uzun protokol: Gnrh stop vs devam

• Gonadotropin başlandığında Gnrh agonist dozunun azaltılması veya stoplanması gebelik oranları düşürmemektedir

• Gonadotropin dozu benzer

Uzun protokol: Gnrh tam doz vs yarı doz

Sonuçta:20 yıllık bir deneyim ile optimal agonist protokolün Hipofizer down regulasyon ile ilişkili protokoller

(uzun luteal protokol)

• Ultrakısa ve kısa protokolleri karşılaştıran bir veri yok

• Ultrakısa ve uzun protokolleri karşılaştıran yeterli veri yok (sadece 2 çalışma)

• Fiyat analizi ve hasta memnuniyeti ile ilgili veriler sınırlı

• Protokolllerin yan etkileri ile ilgili veri yok

Maheshwari 2011 Cochrane

Protokol Avantaj Dezavantaj

-Kısa-Ultrakısa

Hasta konforuGebelik oranları az

Programa yok

Uzun -luteal -Folliculer

ProgramlamaDaha iyi gebelik oranları

Uzun süreli tedavi

Depo Hasta konforuUzun etki süresi

Artan gonadotropin

Luteal fazda Gnrh agonist ilavesi• Opu sonrası: 6.gun tek doz (100 Mg trip)

luteal 14 gün devam

• 6 çalışma 2012 olgu– Klinik gebelik oranları – Canlı doğum oranları– Çoğul gebelik oranları

• Etki mekanizması net degil– Embryo ve/veya endometriuma direk etki

Kyrou 2011 metaanaliz

Luteal agonist alan grupta daha fazla

Gebelik oranları: %35 vs %42

Kyrou 2011 metaanaliz

Sonuç Gnrh agonist

• Avantaj ve dezavantajları ile birlikte Gnrh agonist kullanımı ART de kabul edilebilir bir yöntemdir

• Normal rezervi olan hastalarda uzun protokolle daha iyi sonuçlar alınmaktadır

• Halen doğru doz belirleme çalışmalarına ihtiyaç vardır.

• Luteal GnRH agonist kullanımı?

GnRH Antagonistleri• Yaklaşık 12 yıllık hikaye• İki sorun

– Allerjik reaksiyonlar– Düşük çözünürlük

• Biokimyasal yapıda daha komplex değişiklikler– Nal-Glu– Cetrorelix– Ganirelix– Antide

1999 dan itibaren klinik kullanımda

İlk kullanılan antagonist

Etki mekanizması

GnRH Agonist GnRH Antagonist

Reseptör down regulasyonu Aktivasyon olmadan reseptör blokajı

Hipofizer duyarsızlanma Competitive inhibisyon

Başlangıçta flare-up etki Anında ve doz bağımlı bir baskılama

Yavaş geriye dönüş Hızlı geriye dönüş

Kullanım mantığı

• Normal mentruel siklusa benzer bir stimulasyon protokolü oluşturmak

• Endojen gonadotropinlerden yararlanmak

• Hipofizer baskılanmayı uygun olabilecek en geç zamanda oluşturmak

Cetrorelix0.25 mg ve 3 mg

Ganirelix0.25 mg

Fiks doz ( tek doz ) Multipl doz

Doz belirleme • Cetrorelix

– Tek dozda 3 mg minimal etkin doz• 2 mg uygulamada prematur LH surge

Olivennes 1998– Multipl dozda 0.25 mg minimal etkin doz

Felberaum 1992, Albano 1997

• Ganirelix– Multipl dozda 0.25 mg minimal etkin doz

TheGanirelixDose-finding StudyGroup 1998

Antagonist vs uzun agonist• İlk metaanalizler

– Daha düşük gebelik oranları (% 5daha az)– Daha az OHSS sendromu– Daha kısa induksiyon süresi (~1 gun)– Daha az gonadotropin

Ludwig 2001, Al-Inany 2002

• Canlı doğum oranları arasında anlamlı fark yok• Diğer bulgular benzer

Kolibianakis 2006

• Neden daha az OHSS– Toplanan oosit sayısı daha az– HCG günü E2 düzeyi daha düşük – OPU günü daha az küçük follikul

• Gebelik oranları ve sonuçların zaman içerisindeki değişimi daha karmaşık– Öğrenme eğrisi– Kullanılan antagonist protokolü– LH instabilitesi– Seçilen hasta grubu

Long Agonist senkronize follikuler gelişim

Antagonist OCS yok asenkronize follikuler gelişim

LH düzeylerinin fazla veya yetersiz baskılanması

induksiyon süresi boyunca stabil olmaması (artma veya azalma)

Antagonist sikluslardagebelik oranlarında azalma ile ilişkili

Huirne 2004, Huirne 2005

OCS Eklenmesi

• Erken follikuler dönemde endojen gonadotropinlerin baskılanması için alternatif

• PCOS yüksek bazal LH

• İndüksiyon öncesi ovarian kist oluşumunun önlenmesi

• Siklusun programlanması

OCS sonrası 2.gün OCS sonrası 4-5.gün

Cedrin-Durnerin 2004, Cheung 2005, Bahceci 2005, Huirne 2006, Huirne 2006, Rombauts 2006

Obruca 2000, Hwang 2004 Vlaisavljevic 2003, Sauer 2004, Barmat 2005, Huirne 2006, Koichi 2006, Kolibianakis 2006

Daha etkin bir gonadotropin supresyonuDaha iyi bir follikul senkronizasyonu

• Antagonist sikluslarındaIndüksiyon öncesi OCS alanlarda– Kullanılan gonadotropin dozu daha fazla– Tedavi süresi daha uzun

Griesinger 2008, Smulders 2010

Gebelik oranları OCS alanlarda daha az

Griesinger 2008 Smulders 2010

İstatistiksel olarak anlamlı değil

İstatistiksel olarak anlamlı

Gonadotropin Tipi?

Gebelik veyaCanlı doğum

HMG(FSH + LH)

rFSH Referans

Tüm olgular % 25,5 % 22,4van Wely 2011 (metanaliz)

Long Agonist:% 25,4 % 21,6

Coomarasamy 2008 (metanaliz)

Antagonist % 35 % 32Bosch 2008

Dışardan rLH ilavesi ile sonuçlar değişiyor mu??

GnRH Analog (Agonist veya Antagonist) + rFSH

rLH ilave eden 7 çalışma 701 olgu

Canlı doğum oranları: fark yok

FSH dozuInduksiyon süresi

Fertilizasyon oranları

FarkYok

Kolibianakis 2007

1.

2.

Kolibianakis 2007

• Eğer HMG nin klinik gebelik oranları açısından başarısı içeriğindeki LH komponentine bağlı ise; aynı sonuçların FSH’a rLH eklenmesiyle de alınması gerekir;

• Bu önermenin bugün için bir ispatı yoktur.

• rLH ilavesi FSH +GnRH analog tedavisinde canlı doğum oranlarını arttırmamaktadır.

LH için Sonuç olarak

Long agonist vs antagonistDevam eden gebelik oranları

Tüm olgular

Minimal stimusyon

OCS kullanan

Flexibl protokol

Fix protokol

Cetrorelix

Ganirelix

PCOS

ANLAMLI FARK YOK

Al-Inany 2011

Long agonist vs antagonistOHSS sendromu

Tüm

olg

ular

PCO

S dı

şıPC

OS

ANLAMLI OLARAK DAHA AZ

Antagonist siklusları OHSS insidansını

% 60 oranında azaltmaktadır

Al-Inany 2011

Ovulasyon induksiyonu

• Ovulasyon induksiyonunda gold standart: HCGBiolojik olarak LH benzerliğiYarı ömrü: LH:60 dak, HCG:24 saat

• Persistan luteotropik aktivite

OHSS

Antagonist sikluslarındaki hızlı geriye dönüş Oosit maturasyonunda HCG ye alternatif GnRH agonist kullanımına olanak vermiştir

LH e

tkin

liği

Salınan toplam gonadotropin miktarı azalmaktadır•OHSS riski azalmaktadır•Klinik gebelik oranları tartışmalı

Buserelin 0.2-0.5 mgTriptorelin 0.2 mgLeuprolide 0.5-1 mg

2011 2011

• Daha düşük gebelik %• Daha az canlı doğum %• Daha fazla abortus • Daha az OHSS

• % 6 azalmış canlı doğum oranlarına karşı OHSS riski elimine edilmektedir.

• Modifiye edilmiş luteal destek sonrası gebelik oranları arasındaki fark anlamlı değil.

• GnRHa iyi planlamış bir LPS ile HCG ye karşı değerli bir alternatifdir.

Yüksek OHSS riski olan hastalar dışında rutin kullanımda ÖNERİLMEMELİDİR.

Yousseff 2011 Humadian 2011

Luteal Faz Desteği

• Agonist sikluslarda:– Progesteron, HCG kadar etkin

• HCG de OHSS daha fazla• Vajinal vs IM P fark yok

• Antagonist sikluslarda:– Hızlı geriye dönüş

IVF- Antagonist siklusları

GnRH agonist 0.2mg

rHCG 250 Mg

rLH 1 mg

Luteal Faz Desteği YOK

Düşük gebelik oranları (% 14.7)Kısa luteal faz süresi (9-12 gün)

Çalışma erken STOP

Beckers 2004

GnRH antagonist

• Hızlı etki ve daha kısa tedavi süresi • Daha az OHSS olgusu ile daha güvenli bir ovarian

stimulasyon• Diğer protokoller ile karşılaştırılabilir ve tatminkar bir

gebelik oranı• Ovulasyon induksiyonunda rFSH veya HMG kullanım

alternatiflerini

• HCG yerine GnRH agonist kullanılması daha düşük gebelik oranları ile ilişkilidir.

• Luteal faz desteği gereklidir

GnRH Analog

IVF için ovulasyon indüksiyonu yapılan olgularda; CANLI DOĞUM oranları

hipofizer baskılanma için kullanılan analoga bağlı olarak

DEĞİŞMEMEKTEDİR.

SABRINIZ İÇİN

TEŞEKKÜRLER