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JOSÉ SABÁN RUIZ Unidad de Diabetes y Patología Endotelial.
Servicio de Medicina Interna. H. R. y Cajal. ([email protected])
Introducción
INTRODX Y CLASETIOPPAT CCOBJMED GENTRT MEDICOCIRUGIAPREVCONCL
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
Quiénes somos
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial
Unidad de Diabetes1980
Unidad de Riesgo CV1990
Unidad de Patología Endotelial2000
RiesgoCardiometabólico
Epidemiología predictiva205020101980
Center for Disease Control and Prevention
5%10 %
33%
17,9 mill DM dx + 5.7 DM ocultas57 mill PREDIABETICOS
Epidemiología
X 2-4 X 2
80% son DM
Causa más frCausa más fr
Avances en la etiología, clasificación y diagnóstico de la hiperglucemia
INTRODX Y CLASETIOPPAT CCOBJMED GENTRT MEDICOCIRUGIAPREVCONCL
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
¿Es realmente la prediabetes un estado intermedio?
RIhepatica
3400
3600
3800
4000
4200
4400
4600
4800
NG PREDM DM2
RIhepatica
Gluc Clear Stumv
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1 2 3
Gluc Clear Stumv
RI hepática Acl glucosa
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial. HRyC.
Eschwege E et al. Horm Metab Res, 1995, 17 (supl 1: 41-46)
MISMATCH BETWEEN HBA1C AND ORAL GLUCOSE TOLERANCE TEST. IS THE HBA1C REALLY RELIABLE
WHEN USED AS A DIAGNOSTIC TOOL?
J. Sabán-Ruiz. Et al. 4th Intern Cong on Prediabetesand MS. Madrid. 2011
Producción hepática de glucosa
Funcionalidad de la célula beta
Índice de secreción de insulina
Fases precoz y tardía de secreción de insulina
Sensibilidad a la insulina
Resistencia a la insulina
Tasa de aclaramiento metabólico de glucosa
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial. HRyC.
Avances en la etiopatogenia de la DM1 y DM2
INTRODX Y CLASETIOPPAT CCOBJMED GENTRT MEDICOCIRUGIAPREVCONCL
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
BMJ. 2011;342:d35
Wing-Chi G Young -medical student William D Rawlinson William D Rawlinson - professor
Maria E Craig - associate professorEnterovirus infection and type 1 DM: systematic review and meta-analysis of
observational molecular studies
RI y bacterias intestinales
Gewirtz AT. Emory University
Vijay-Kumar M, et al: Metabolic Syndrome and Altered Gut Microbiota in Mice Lacking Toll-Like Receptor 5. Science. 2010
RI y anticuerpos IgG
Stanford UniversityToronto University
Winer DA et al. B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies. Nat Med. 2011;17:610-7
Recientes avances en la patogenia de la DM tipo 2
high-mobility group A1 (HMGA1) protein
IVS5-13insC
Chiefari E, et al "Functional variants of the HMGA1 geneand type 2 diabetes mellitus" JAMA 2011; 305: 903-912.
Garg A "HMGA1, A novel locus for type 2 diabetes mellitus" JAMA 2011; 305: 938-939.
Recientes avances en la patogenia de la DM tipo 2
IAPP
InflammasomeNLRP3
IL-1βPro- IL-1β
Célula Beta
polimorfismo S20G de la IAPP
LDLmm
Masters, SL et al. Activation of the NLRP3 inflammasome by isletamyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1βin type 2 diabetes. Nature Immunology (2010): 11: 897–904
Avances en la patogenia de las complicaciones crónicas
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Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
Unidad de Patología Endotelial . HR y Cajal.
Disfunción endotelial enel SM, prediabetes y la DM2
Célula endotelial Célula muscular esq.
Alessandris et al Diabetología, 2007, 50:
840-849
Fujii et al ArtThromb Vasc Biol. 2006 Aug 24; : 1693-1792 Diabetología
Avances en los objetivos del tratamiento
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Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
ObjetivosObjetivos
Fleming, BB. Diabetes Care, 2001
Objetivos 2011
Glucemia 70-130 B y <180 PP
HbA1c < 7 %
TA < 130/ < 80 mm Hg
Colesterol-LDL < 100 mg/dl
(<70 recomendable si EC)
Col- HDL-Varón > 40 mg/dl
Col- HDL-Mujer > 50 mg/d
Triglicéridos < 150 mg/dl
Avances en las medidas generales
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Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
SM Y DM2
.
•People with diabetes should perform at least 150 minutes per week of moderate-intensity aerobic physical activity (50% -70% of maximum heart rate; [A]), andunless there are contraindications, those with type 2 diabetes should perform resistance training 3 times per week
ADA, ENERO 2008 - 2011
Ejercicio combinado
Estudio HART-DEstudio DARE
Church et al,JAMA 2010; 304: 2253-2262Sigal R, Kenny G: JAMA 2010; 304: 2298-2299
Avances en la terapia médica
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Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
La elección del primer fármaco ADA-2008-2011
METFORMINA
ADO. La elección del segundo fármaco según la ADA-11
INSULINA“insulinización precoz”
GLITAZONAS GLIPTINAS
SULFONILUREAS
INCRETINMIMÉTICOS
Retirada de la Rosiglitazona en Europa Sept-2010
Steven Nissen
Inhibidores DPP-IV o gliptinas
GLP-1inactivo
(>80% de mezcla)
GLP-1activo
Comida
DPP-4
IntestinalGLP-1
liberaciónGLP-1 t½=1–2 min
Gliptinas
103
Metabolismo y Eliminaciónde las Gliptinas
Metabolización Eliminación
Sitagliptina(marzo 2007)
Sólo 20% MH CYP3A4 y CYP2C8
Resto no se metaboliza Renal (~80% no modificado )
Vildagliptina(sept 2007)
Hidrolizado en hígado a metabolito inactivo
Renal (22% como molécula original, 55% como metabolito)
Saxagliptina(ago 2010)
Metabolizado en hígado-Metabolito activo (vía P4503A4/5)
Renal (12-29% como molécula original, 21-52% como metabolito )
Deacon CF Expert Opin. Investig. Drugs 2010; 19 (1): 133-140
¿Novedades en la terapia ADD-ON de INS + ADO?
“ADD ON”“ADD ON”
TERAPIA BOT (BASAL ORAL THERAPY)
Terapia relacionada con las Incretinas (INCRETIN-RELATED THERAPIES )
Incretín-miméticos Gliptinas
-Via oral (ADO)
-No pérdida de peso
-Reducción de 1 punto la HbA1c
-Vía subcutánea
-Moderada pérdida de peso
-Reducción 1-1.5 %
INCRETINMIMETICOSAGONISTAS GLP-1
ANÁLOGOS GLP-1Liraglutide (FDA 2010)GLP-1- LAR one/week)Liraglutide-albúmina
NATURALESExendina-4 o Exenatide (FDA 2005) (Esp: 2008)
Gila Monster-
Indicaciones aprobadas por laAgencia Europea del Medicamento Junio 2011
NoNoNoNoSiAñadido a insulina:
SiSiNoNoSiTriple terapia con Met +Glit:
SiSiNoNoSiTriple terapia con Met +SU:
SiNoSiSiSiAñadido a Glit:
SiSiSiSiSiAnadido a SU:
SiSiSiSISiAñadido a Met:
NoNoNoNoSi*Monoterapia:
2 x día, s.cAvance de
dosis
1 x día , s.cAvance de
dosis1 x día , p.o
2 x día , p.o1 x día
(reducción dosis con SU)
1 x día , p.o.Método deadministración:
ExenatidaLiraglutidaSaxagliptinaVildagliptinaSitagliptina
NoNoNoNoSiAñadido a insulina:
SiSiNoNoSiTriple terapia con Met +Glit:
SiSiNoNoSiTriple terapia con Met +SU:
SiNoSiSiSiAñadido a Glit:
SiSiSiSiSiAnadido a SU:
SiSiSiSISiAñadido a Met:
NoNoNoNoSi*Monoterapia:
2 x día, s.cAvance de
dosis
1 x día , s.cAvance de
dosis1 x día , p.o
2 x día , p.o1 x día
(reducción dosis con SU)
1 x día , p.o.Método deadministración:
ExenatidaLiraglutidaSaxagliptinaVildagliptinaSitagliptina
Met= Metformina p.o = oralSU= Sulfonilurea s.c = subcutaneoGlit= Glitazonas
*Contraindicaciones o intolerancia a metformina
IRT & CV morbility
• TECOS (Trial EvaluaTing Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin).
• EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome).
• SAVOR (Saxagliptin in Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus).
• EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering). Exenatide LAR (once weekly) or Long acting Exenatide
• LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results).
¿Tratamiento quirúrgico de la DM tipo 2?
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Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
Cirugía Metabólica
Francesco Rubino, MD Chief, Gastrointestinal Metabolic Surgery
NewYork-Presbyterian HospitalWeill Cornell Medical Center
“Metabolic surgery could represent a valid alternative option for selected patients with diabetes”.
Diabetes Surgery SummitRome, Italy on March 2007
Cirugía Metabólica
Francesco Rubino, MD Chief, Gastrointestinal Metabolic Surgery
NewYork-Presbyterian HospitalWeill Cornell Medical Center
“biliopancreatic diversionduodenal switch (BPD/DS)”
(bypass duodenal).
“dramatically low fasting glucose, fasting insulin, and hemoglobin A1c levels in these patients within 1 month after surgery. /// --------------95,9 % de éxito a los 2 años--------”
Cirugía Metabólica
Restrictiva + Malabsortiva + Metabólica pd
Cirugía Metabólica. Caso clínico.
Mujer, 58a, DM2 (2004)
136 / 79 114/ 77
90,5 77.5
35,7 30.6
112 97
43,3% 40%
PIOGLITAZONA 30 + 15: ATORVA 40 MG; EZETIMIBE; AAS 100 MG =
Cirugía Metabólica. Caso clínico.
Mujer, 58a, DM2 (2004)
124 98
6,8 5
64 113
65 46
52 92
Aspectos Preventivos
INTRODX Y CLASETIOPPAT CCOBJMED GENTRT MEDICOCIRUGIAPREVCONCL
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
Prevención DM1. TRIGR Study
recruited 5,606 infants, of whom 2,160 were enrolled as eligible participants80% were exposed to the study formula.
The randomisation code will be opened. in 2017.
The Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR) study: recruitment, intervention and follow-up. Diabetologia (2011) 54: 627-633).
Glucemia basal > 85 mg/dl en la INFANCIA
DPP / FINNISH DPS / DA QINGTRIPOD / STOPNIDDM
Obesidad y sedentarismo
Metformin therapyVERY HIGH RISK FOR DIABETES:
combined IFG and IGT plusother risk factors for diabetes
(A1c >6%, hypertension, low-HDL, elevated triglycerides or family history of diabetes in a first-
degree relative), and BMI >30 and < 60 years of age
ADA, ENERO 2011
Objetivos 2011
Glucemia 70-130 B y <180 PP
HbA1c < 7 %
TA < 130/ < 80 mm Hg
Colesterol-LDL < 100 mg/dl
(<70 recomendable si EC)
Col- HDL-Varón > 40 mg/dl
Col- HDL-Mujer > 50 mg/d
Triglicéridos < 150 mg/dl
Bloqueantes del Sistema
Renina-AngiotensinaIECA ///ARAII
Estatinas
Acción anti-inflamatoria
¿Dónde estamos?
¿Estatinas si LDL <100?
• Statin therapy should be added regardless of baselinelipid levels, for diabetic patients:
-with overt CVD-without CVD who are over age 40 years and have one or
more other CVD risks factors
Standards in Diabetes -2011, Diabetes Care (Suppl 1 Jan 2011)
¿Y cuál debe ser la actitud en la prediabetes ?
Treatment goals for blood pressure and lipid control should match
those for diabetes:LDL <100; no-HDL <130; apoB <90
AACE*, JUL 2008Alan J. Garber, et al Endocr Pract. 2008;14:933-946.
AACE: American Association of Clinical Endocrinologists
¿AAS para todos?
Todos excepto alérgicos
(en estos casos: clopidogrel)Prevención secundaria
Prevención primaria (previene la EC hombres y el ICTUS en la mujer)
Framingham“10-year risk” > 10%who are not at increased risk for bleeding
Standards in Diabetes -2011, Diabetes Care (Suppl 1 Jan 2011)
End point Odds ratio (95% CI) pTotal CHD 0.85 (0.69–1.06) 0.154Nonfatal MI 0.81 (0.67–0.99) 0.042Total CV events 0.86 (0.80–0.93) 0.001Stroke 0.92 (0.83–1.02) 0.116CV mortality 0.96 (0.80–1.14) 0.619All-cause mortality 0.94 (0.88–1.01) 0.115
Bartolucci AA, Tendera M, and Howard G. Meta-analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol 2011;
Proceedings of the 8th ICCAD 2009, Medimond Moduzzi Editore ed, pags: 397 - 400
O. Sánchez et al, Proceedings 8th Int Congress on Coronary Artery Disease From Prevention to Intervention ICCAD 2009 ; Ed Medimon
ACC 2009: First Polypill
The Indian “Polycap” Study(TIPS)
Anti-HTA: DIU: HCTZ 12.5 mg, BB: atenolol 50 mg,IECA: ramipril 5 mg,
Hipolipemiante: Estatina: simvastatin 20 mgAntiagregante: aspirina 100 mg.
Dr Salim Yusuf(McMaster University,
Hamilton, ON)
Conclusiones
INTRODX Y CLASETIOPPAT CCOBJMED GENTRT MEDICOCIRUGIAPREVCONCL
Unidad de Diabetes y Patología Endotelial . H. Ramón y Cajal.
1. Recientes avances perfilan la génesis de la DM1 y DM2 con nuevos targets para su prevención.
2- La prediabetes tiene el mismo riesgo CV que la DM2 de reciente comienzo y por ello precisa la misma atenciónmédica. .
1. Recientes avances perfilan la génesis de la DM1 y DM2 con nuevos targets para su prevención.
2- La prediabetes tiene el mismo riesgo CV que la DM2 de reciente comienzo y por ello precisa la misma atenciónmédica. .
3- La indicación de la HbA1c como herramienta diagnóstica debería ser reevaluada.
4-Por muchos avances farmacológicos que nos ofrezca la modernapráctica diabetológica las medidas generales siguen siendo la piedra angular del tratamiento.
5- El liderazgo de la metformina continua sin admitir discusión.
3- La indicación de la HbA1c como herramienta diagnóstica debería ser reevaluada.
4-Por muchos avances farmacológicos que nos ofrezca la modernapráctica diabetológica las medidas generales siguen siendo la piedra angular del tratamiento.
5- El liderazgo de la metformina continua sin admitir discusión.
6- En el campo de la INS no ha habido novedadespero se están ensayando nuevos análogos y nuevas vías.
7- Los incretinmiméticos amplían el abanico de posibilidades terapéuticas en la DM tipo 2 con sobrepeso, incluso con preferencia respecto a la INS en esta situación.
6- En el campo de la INS no ha habido novedadespero se están ensayando nuevos análogos y nuevas vías.
7- Los incretinmiméticos amplían el abanico de posibilidades terapéuticas en la DM tipo 2 con sobrepeso, incluso con preferencia respecto a la INS en esta situación.
8-Bloqueantes del Sistema Renina Angiotensina y estatinas son claves en la protección endotelial.
9- No solo existe una Resistencia a la Insulina, también existe una Resistencia a la aspirina.
Su detección ayudaría el resolver el falso debate creado en torno a
la indicación de la aspirina en prevención primaria.
10- Lo más importante ha sido, es y será la prevención de la enfermedad y en este capítulo suspendemos todos, empezando por la clase política, porque no olvidemos
que estamos ante uno de los temas PRIORITARIOS de SALUD PÚBLICA
en la sociedad actual.