BAB I

ABSTRAK

Pemahaman yang lebih baik dari target molekul aetiopathogenetic pada

karsinoma sel ginjal (RCC) dan munculnya berikutnya dari agen terapeutik ditargetkan

telah sangat meningkatkan manajemen dan prognosis RCC dan kelangsungan hidup

pasien. Namun, mengoptimalkan hasil terapi melalui terapi sekuensial atau kombinasi

yang tepat masih menjadi tantangan. Pasien laki-laki 45 tahun kami disajikan dengan

metastasis karsinoma sel ginjal (MRCC); kita secara efektif berhasil agresif, penyakit

progresif di enam jalur pengobatan, termasuk monoterapi sekuensial dan terapi

kombinasi, dengan agen ditargetkan seperti sunitinib, everolimus, sorafenib,

temsirolimus, dan bevacizumab, sehingga kelangsungan hidup> 48 bulan. Terapi yang

tepat dengan agen yang memiliki profil target yang tidak tumpang tindih diminimalkan

toksisitas terkait pengobatan, memungkinkan pasien untuk mentoleransi terapi pada

dosis penuh. Kasus ini merupakan contoh yang baik dari manfaat klinis yang signifikan

dari terapi yang ditargetkan di luar garis keempat di MRCC. Kelangsungan hidup dan

prognosis pasien MRCC demikian dapat meningkat secara signifikan dengan

penggunaan yang sesuai dari agen ditargetkan baru.

Kata kunci: metastasis karsinoma sel ginjal, everolimus, terapi sekuensial

BAB II

PENDAHULUAN

Karsinoma sel ginjal (RCC) telah menjadi salah satu kanker yang paling banyak

dipelajari dalam beberapa tahun terakhir; Namun, meskipun peningkatan yang cukup

besar dalam pemahaman kita tentang biologi tumor RCC, sejarah alam tidak dapat

diprediksi dan agresif RCC dan kompleksitas yang terkait dalam pengelolaannya sering

menimbulkan dilema klinis yang penting. Hampir sepertiga pasien RCC hadir dengan

penyakit metastasis, dan setengah dari mereka yang menjalani operasi akhirnya

mengembangkan metastasis jauh [1-3]. Toksisitas relatif rendah tingkat respons dan

signifikan dari terapi sitokin, satu-satunya pengobatan yang tersedia untuk metastasis

karsinoma sel ginjal (MRCC) sampai saat ini, telah memacu penelitian yang luas, yang

mengarah ke persetujuan dari banyak agen ditargetkan untuk MRCC, termasuk faktor

pertumbuhan endotel vaskular (VEGF terapi)-diarahkan (bevacizumab, sunitinib,

sorafenib, pazopanib, dan axitinib) dan target mamalia dari rapamycin (mTOR)

inhibitor (everolimus dan temsirolimus) [4, 5]. Studi bertujuan untuk menentukan

penggunaan optimal dari agen ini, termasuk urutan paling efektif terapi dan efektivitas

relatif dari kombinasi versus terapi agen tunggal sekuensial, sedang berlangsung;

Namun, saat ini, preferensi dokter, profil toksisitas obat, kepatuhan pasien, dan biaya

terapi biasanya mendikte pilihan terapi yang ditargetkan. Di sini, kita menggambarkan

kasus MRCC dengan metastasis paru-paru pada presentasi yang diobati secara efektif

selama empat tahun dengan enam baris agen ditargetkan secara berurutan dan dalam

kombinasi.

BAB III

LAPORAN KASUS

Seorang pria 45-tahun datang ke pusat kami pada bulan Oktober 2008 untuk

manajemen medis MRCC; sejarah pribadi dan keluarganya tidak signifikan, dan ia tidak

memiliki komorbiditas utama. Pada bulan Mei 2008, ia telah didiagnosis dengan RCC

maju (ginjal kiri) yang metastasised ke paru-paru bersama dengan trombus tumor di

vena ginjal kiri. Ia menjalani nephrectomy radikal kiri dengan limfadenektomi regional

di bulan yang sama, dan histopatologi bedah mengungkapkan kelas II RCC sel jernih.

Posting nephrectomy, pasien diresepkan sunitinib (50 mg / hari secara oral) dari

September 2008, dan dia menerima total enam siklus sunitinib hingga Mei 2009.

Selanjutnya, pasien tetap bebas penyakit selama lima bulan, dan PET tindak lanjut -CT

pada Oktober 2009 mengungkapkan kekambuhan lokal dari tumor di fossa ginjal kiri

(LRF) bersama dengan mediastinum, retroperitoneal, hilus bilateral dan supraklavikula

metastasis paru nodal dan bilateral kiri, menunjukkan perkembangan penyakit. Pasien

kemudian ditentukan everolimus (10 mg / hari secara oral). Pasien melanjutkan terapi

selama enam bulan dan toleransi obat dengan baik. Kemudian, pasca-pengobatan dini

tindak lanjut PET-CT dilakukan pada bulan Mei 2010 menunjukkan peningkatan

ukuran dan aktivitas metabolik dari penebalan jaringan lunak di LRF dan peningkatan

10-15% dalam jumlah, ukuran, dan aktivitas metabolik dari retroperitoneal,

mediastinum, hilus bilateral dan supraklavikula getah bening nodal dan bilateral

metastasis paru-paru kiri, menunjukkan penyakit progresif.

Setelah kegagalan dua baris terapi yang ditargetkan, pasien disarankan kemoterapi

penyelamatan dengan sorafenib (800 mg / hari secara oral dalam dua dosis yang sama)

dari Mei 2010; pasien melanjutkan terapi sampai tindak lanjut PET-CT dilakukan enam

bulan kemudian menunjukkan peningkatan ~ 20% dalam ukuran dan aktivitas metabolik

dari getah bening mediastinum nodal metastasis paru dan bilateral dan munculnya fokus

metastasis baru aktif secara metabolik di atas tubuh vertebra lumbar, yang menunjukkan

perkembangan penyakit. Mengingat ketidakmampuan jelas pengendalian penyakit

dengan monoterapi, pasien disarankan penyelamatan immunochemotherapy dengan

kombinasi bevacizumab (400 mg IV setiap dua minggu), vinblastine (injeksi 0,11 mg /

kg IV bolus pada hari 1 dan 2 setiap 21 hari), dan . mitomycin C (12 mg/m2 IV setiap

tujuh minggu) mulai November 2010 pasien melanjutkan terapi selama delapan siklus

hingga Februari 2011; Namun, rutin tindak lanjut PET-CT, enam bulan setelah

penghentian terapi, menunjukkan peningkatan ~ 35-40% dalam ukuran massa LRF dan

penampilan beberapa lesi tulang belakang, menunjukkan metastase tulang, dan

karenanya, perkembangan penyakit lebih lanjut (Gambar 1). Status ECOG meningkat 2-

1 dengan empat baris pertama terapi; Namun, status ECOG meningkat menjadi 2

dengan peningkatan vertebral dan lesi paru.

Gambar 1.

PET-CT di Agustus 2011 (b) menunjukkan peningkatan ~ 35-40% dalam ukuran

perkembangan penyakit LRF massa dan penampilan beberapa lesi tulang belakang

dibandingkan dengan PET-CT pada bulan Februari 2011 (a), menunjukkan.

Pasien kemudian diresepkan kemoterapi paliatif agen tunggal dengan

temsirolimus (25 mg IV mingguan); Namun, jawabannya selama delapan minggu secara

klinis sub-optimal, dan pasca-pengobatan dini tindak lanjut PET-CT mengungkapkan ~

peningkatan 50-100% dalam ukuran lesi paru, a ~ peningkatan 15% dalam ukuran

massa LRF, dan penampilan deposito pleura baru, yang menunjukkan perkembangan

penyakit lebih lanjut (Gambar 2).

Gambar 2

.

PET-CT bulan November 2011 (b) menunjukkan peningkatan ~ 50-100% dalam

ukuran lesi paru, ~ peningkatan 15% dalam ukuran massa LRF, dan penampilan

deposito pleura baru dibandingkan dengan PET-CT Agustus 2011 (a), menunjukkan

perkembangan penyakit.

Oleh karena itu, pasien diresepkan terapi penyelamatan ketiga dengan kombinasi

bevacizumab (400 mg IV setiap dua minggu) dan everolimus (10 mg / hari secara oral)

bersama dengan radioterapi bersamaan untuk penyakit metastasis di tulang.

Sebuah rutin tindak lanjut PET-CT dalam waktu dua bulan memulai terapi

dengan everolimus dan Bevacizumab menunjukkan penurunan yang cukup besar dalam

ukuran dan aktivitas metabolik dari LRF massa, prevascular, kanan hilus, dan getah

bening retrocrural nodal, paru, dan metastasis tulang, menunjukkan respon yang baik

terhadap terapi dengan manfaat klinis yang signifikan (Gambar 3). Sejauh ini, pasien

telah menyelesaikan tujuh siklus pengobatan dengan kombinasi ini, dan siklus

kedelapan sedang berlangsung.

Gambar 3.

PET-CT setelah memulai terapi dengan everolimus dan bevacizumab (b)

menunjukkan pengurangan yang signifikan pada ukuran dan aktivitas metabolik dari

LRF massa, prevascular, kanan hilus, dan getah bening retrocrural nodal, paru, dan

metastasis tulang dibandingkan ...

Investigasi baru-baru ini dilakukan rutin tindak lanjut, termasuk review paru, tidak

signifikan, kecuali ringan efusi perikardium anterior ke atrium kanan pada

echocardiography. Pasien tampaknya menoleransi obat dengan baik, dengan sesekali

stomatitis, diarrohea, dan kelelahan sebagai efek samping terapi terkait (TRAEs), dan

terus radioterapi bersamaan bersama dengan suplemen gizi yang memadai dan

perawatan suportif.

BAB IV

DISKUSI

Meskipun operasi tetap menjadi andalan pengobatan RCC, penyakit metastasis

menjamin manajemen medis [6]. Kelangkaan relatif dahulu pilihan pengobatan untuk

MRCC telah menjelma menjadi malu dari kekayaan [5], karena pemahaman yang lebih

jauh kita dari berbagai jalur transduksi sinyal aetiopathogenetic dan target di MRCC.

Sebanyak tujuh agen baru untuk MRCC telah disetujui dalam kurang dari satu dekade

[7]. Namun, terapi dengan agen ini ditargetkan jarang kuratif, dan resistensi terapi

adalah umum; Oleh karena itu, pasien sering harus bergantung pada beberapa baris

terapi untuk manfaat klinis berkelanjutan [8]. Banyak penelitian yang sedang

berlangsung maka difokuskan pada penentuan urutan paling optimal dari agen terapi ini

ditargetkan dan efektivitas relatif dari monoterapi sekuensial versus terapi kombinasi.

Di lini pertama (naif pengobatan) pengaturan, jaringan kanker yang

komprehensif nasional (NCCN) pedoman menawarkan kategori 1 rekomendasi untuk

sunitinib, pazopanib, bevacizumab + IFN-α (semua untuk menguntungkan-atau

menengah-risiko MRCC), dan temsirolimus (yang satunya agen dengan manfaat

kelangsungan hidup keseluruhan yang signifikan dalam miskin berisiko MRCC),

berdasarkan data dari setidaknya satu studi fase III untuk setiap agen [5]. Interleukin

dan sorafenib adalah pilihan lain yang tersedia untuk pasien. Sunitinib telah terbukti

berhubungan dengan median progression-free survival (PFS) dari 11 bulan

dibandingkan IFN-α (median PFS, lima bulan, HR: 0,821, 95% CI: 0,673-1,001, P =

0,051) dalam besar tahap III percobaan 750 pasien naif pengobatan dengan MRCC,

yang menyebabkan persetujuan [9]. Pasien kami juga disarankan sunitinib (50 mg / hari

secara oral) setelah operasi.

Meskipun agen ditargetkan memiliki aktivitas anti-tumor dibuktikan dan PFS

berkepanjangan di MRCC, pasien sering mengembangkan resistensi terhadap terapi lini

pertama VEGFR-TKI dalam 6-11 bulan terapi dan akhirnya mengalami perkembangan

penyakit [10]. Data praklinis menyarankan beberapa mekanisme untuk pengembangan

resistensi VEGFR-TKI, termasuk timbulnya kembali pembuluh darah tumor atau

upregulation kelangsungan hidup tumor dan invasi jalur alternatif. Akibatnya, baik

monoterapi sekuensial dan terapi kombinasi dengan agen ditargetkan sedang

dieksplorasi, karena mereka berpotensi dapat mengurangi dampak dari tumor

mekanisme melarikan diri angiogenik dan memperpanjang pengendalian penyakit.

Pedoman praktek klinis di Amerika Serikat dan Eropa seragam

merekomendasikan everolimus sebagai standar perawatan di MRCC yang telah gagal

terapi lini pertama VEGFR-TKI, berdasarkan bukti klinis yang kuat dari 410-pasien

REKOR-1 studi [11]. Pasien kami, oleh karena itu, disarankan terapi dengan everolimus

(10 mg / hari secara oral) setelah kegagalan sunitinib. Namun demikian, sebelumnya

dan saat ini, retrospektif dan prospektif, studi tentang aplikasi klinis dari kedua

VEGFR-TKI (seperti axitinib) di lini pertama VEGFR-TKI kegagalan, berdasarkan

potensi relatif dan target selektivitas [10]. Administrasi berurutan dari VEGFR-TKI

dapat mengakibatkan toksisitas kumulatif kelas-efek, seperti hipertensi, sindrom tangan-

kaki, dan ruam, karena tumpang tindih antara selektivitas target mereka. Karena profil

toksisitas inhibitor mTOR dan VEGFR-TKI tidak tumpang tindih, penggunaan lini

kedua mTOR inhibitor berikut lini pertama VEGFR-TKI kegagalan meminimalkan

kemungkinan VEGFR-TKI-terkait kelas-efek toksisitas. Namun, panduan definitif

tentang kemanjuran yang relatif dari kedua VEGFR-TKI versus inhibitor mTOR di lini

pertama VEGFR-TKI kegagalan tampaknya kurang dan dapat diturunkan hanya dari

besar, acak head-to-head perbandingan agen ini. Sampai data tersebut menjadi tersedia,

pilihan terapi lini kedua setelah kegagalan lini pertama VEGFR-TKI akan ditentukan

oleh pertimbangan cermat faktor seperti profil yang berbeda keselamatan agen

ditargetkan, riwayat pasien, dan co-morbiditas.

Dalam hal perkembangan MRCC di luar terapi lini kedua, saat ini, tidak terdapat

bukti level 1 untuk setiap agen yang ditargetkan, meskipun dovitinib sedang dipelajari

dalam uji coba fase III dalam pengaturan ini [12]. Namun, dalam praktek klinis,

reintroduksi menyusul perkembangan penyakit VEGFR-TKI pada VEGFR-TKI dan

inhibitor mTOR semakin banyak diterapkan, berdasarkan data jarang tersedia [4].

VEGFR-TKI rechallenge dapat dikaitkan dengan manfaat klinis sub-optimal karena

resistansi silang parsial. Pasien kami juga menyarankan sebuah VEGFR-TKI

(sorafenib) setelah perkembangan penyakit pada everolimus; Namun, ia mengalami

perkembangan penyakit selanjutnya pada terapi. Agen terapeutik yang mampu

menghambat beberapa jalur angiogenik atas spektrum yang luas, selain VEGF sinyal,

karena itu sedang dievaluasi di baris ketiga.

Meskipun kanker ginjal sangat resistan terhadap kemoterapi, dengan tingkat

respon dari 5-15%, beberapa agen kemoterapi, seperti 5-fluorouracil, telah terbukti

memiliki beberapa kegiatan di RCC [13]. Oleh karena itu, kemoterapi umumnya

digunakan dalam kombinasi dengan terapi lain atau dapat menjadi pilihan terapi untuk

pasien yang telah gagal untuk menanggapi terapi yang ditargetkan. Bukti klinis dari

baris keempat terapi di MRCC baru-baru ini dilaporkan pada pasien laki-laki 52 tahun,

diperlakukan secara berurutan dengan sunitinib, everolimus, sorafenib, dan

temsirolimus, yang mengarah ke PFS 48 bulan; terapi dengan setiap agen ditoleransi

dengan baik, dan tidak ada toksisitas kumulatif jelas, menunjukkan bahwa pasien dapat

terus memperoleh manfaat klinis dari beberapa baris terapi [14]. Resistensi terhadap

kedua-dan mTOR terapi VEGF-diarahkan tampaknya setidaknya sebagian sementara;

sehingga resensitisation mungkin merupakan pilihan pada pasien yang menunjukkan

toleransi yang baik terhadap pengobatan, yang memungkinkan pengendalian penyakit

berkelanjutan melalui beberapa iterasi terapi.

Terapi kombinasi alternatif sedang dievaluasi di MRCC, dengan tujuan

mencapai efek anti-tumor aditif atau sinergis, termasuk penyusutan tumor ditingkatkan

atau respon yang lebih tahan lama; Namun, kekhawatiran tentang toksisitas kumulatif

dari agen-agen karena menargetkan tumpang tindih profil tetap [15]. Meskipun alasan

untuk penghambatan gabungan dari jalur kritis tetap kuat, upaya menggabungkan agen

ditargetkan saat ini tersedia telah mengecewakan. Beberapa kombinasi, terutama

bevacizumab / sunitinib, telah tiba-tiba beracun, sedangkan bevacizumab / sorafenib

dijamin penggunaan mengurangi dosis kedua agen. Sebuah fase baru-baru ini saya

belajar dari bevacizumab / sunitinib melaporkan ORR dari 52%, lebih tinggi dari yang

diharapkan dengan baik agen sendiri; Namun, kombinasi menghasilkan peningkatan

frekuensi grade 3 atau 4 hipertensi, proteinuria, dan thrombocytopaenia. Hasil yang

sama diperoleh dalam fase I percobaan lain menggabungkan bevacizumab / sorafenib

[16]. Karena studi ini melibatkan kombinasi dari dua agen VEGF bertarget, amplifikasi

toksisitas terkait pengobatan mengimbangi peningkatan yang diamati dalam respon

tumor terhadap terapi.

Hipotesis biologis yang mengelilingi efek sinergis menghambat baik VEGF dan

mTOR sinyal dengan agen khusus ditargetkan adalah menarik [17]. Dua tahap II studi

evaluasi gabungan VEGF dan mTOR inhibisi (bevacizumab / everolimus;

bevacizumab / temsirolimus dibandingkan sunitinib dibandingkan bevacizumab /

interferon) telah dilaporkan. Sebuah fase III CALGB sidang saat ini sedang menyelidiki

penggunaan lini kedua everolimus saja versus kombinasi everolimus dan bevacizumab

[16]. Kedua agen ini inhibitor relatif spesifik dan, berbeda dengan kombinasi lain dari

agen ditargetkan, dapat diberikan bersamaan pada dosis penuh [18].

Munculnya beberapa agen yang ditargetkan dan penelitian yang dilakukan

terhadap lebih banyak diantisipasi untuk secara signifikan meningkatkan prognosis dari

MRCC. Namun, di masa depan, prioritas klinisi akan menjadi identifikasi optimal dan

penerapan agen untuk menyeimbangkan manfaat klinis dengan kualitas hidup pasien.

Penelitian yang sedang berlangsung pada terapi sekuensial dan kombinasi dengan agen

ditargetkan di MRCC diharapkan dapat memberikan wawasan ke dalam pendekatan

manajemen yang paling optimal dan lebih meningkatkan kelangsungan hidup.

\

BAB V

KESIMPULAN

Pasien ini merupakan kasus manajemen medis yang efektif secara klinis agresif,

metastasis RCC melalui penerapan terapi sekuensial dan kombinasi dengan VEGF-dan

agen-mTOR diarahkan lebih dari enam baris, sehingga kelangsungan hidup lebih dari

48 bulan. Monoterapi dan kombinasi terapi sekuensial sesuai dengan agen yang

memiliki profil target yang tidak tumpang tindih diminimalkan toksisitas terkait

pengobatan, sehingga memungkinkan pasien untuk mentoleransi terapi pada dosis

penuh. Kelangsungan hidup dan prognosis pasien MRCC sehingga dapat ditingkatkan

dengan penggunaan yang sesuai dari agen terapi baru yang ditargetkan.

BAB VI

DAFTAR PUSTAKA

1. Bukowski RM, Negrier S, Elson P. Prognostic factors in patients with advanced renal

cell carcinoma: development of an international kidney cancer working group. Clin

Cancer Res.2004;10:6310S–4S. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-

050000. [PubMed] [Cross Ref]

2. Belldegrun AS. Renal cell carcinoma: prognostic factors and patient selection. Eur

Urol Suppl.2007;6:477–83. doi: 10.1016/j.eursup.2007.01.016. [Cross Ref]

3. Ljungberg B. Prognostic factors in renal cell carcinoma. Scand J Surg. 2004;93:118–

25.[PubMed]

4. Oudard S, Elaidi RT. Sequential therapy with targeted agents in patients with

advanced renal cell carcinoma: optimizing patient benefit. Cancer Treat

Rev. 2012;38(8):981–7. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.12.009. [PubMed] [Cross Ref]

5. Pal SK, Vogelzang NJ. Managing refractory metastatic renal cell carcinoma: a

RECORD spinning on a tilted AXIS. Clin Genitourin Cancer. 2011;9(1):3–5. doi:

10.1016/j.clgc.2011.06.003.[PubMed] [Cross Ref]

6. Rini BI, Rathmell WK, Godley P. Renal cell carcinoma. Curr Opin

Oncol. 2008;20(3):300–6. doi: 10.1097/CCO.0b013e3282f9782b. [PubMed] [Cross

Ref]

7. Motzer RJ. New perspectives on the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an

introduction and historical overview. Oncologist. 2011;16(Suppl 2):1–3. doi:

10.1634/theoncologist.2011-S2-01. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

8. Bracarda S, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma patients intolerant to

previous VEGFR-TKI therapy: a RECORD-1 subgroup analysis. Br J

Cancer. 2012;106(9):1475–80. doi: 10.1038/bjc.2012.89. [PMC free

article] [PubMed] [Cross Ref]

9. Motzer RJ, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N

Engl J Med.2007;356:115–24. doi: 10.1056/NEJMoa065044. [PubMed] [Cross Ref]

10. Oudard S, Ravaud A, Escudier B. Sequencing of therapeutic agents in the treatment

of advanced renal cell carcinoma: focus on mechanism of action. Ann Urol. 2010;1:19–

27.

11. Motzer RJ, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma:

final results and analysis of prognostic factors. Cancer. 2010;116(18):4256–65. doi:

10.1002/cncr.25219.[PubMed] [Cross Ref]