JOURNAL READING

DAMPAK KORTIKOSTEROID INHALASI PADA PERTUMBUHAN ANAK DENGAN ASMA: ULASAN SISTEMATISDAN META-ANALISIS

Oleh:Candra Aji SetiawanG99141014 /H-3Pritha Fajar AbriantiG99141017 /H-6

Pembimbing:Prof. Dr. dr., Harsono Salimo, Sp.A(K)

KEPANITERAAN KLINIK SMF / BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAKFAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD Dr. MOEWARDISURAKARTA2015

Dampak Kortikosteroid Inhalasi pada Pertumbuhan Anak dengan Asma: Ulasan Sistematis dan Meta-AnalisisYoon Kong Loke, Patricia Blanco, Menaka Thavarajah, Andrew M. Wilson

ABSTRAKLatar BelakangKortikosteroid inhalasi jangka panjang (Inhaled corticosteroid / ICS) dapat mengurangi kecepatan pertumbuhan dan tinggi akhir pada anak dengan asma. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi hubungan antara penggunaan ICS > 12 bulan dengan pertumbuhan.MetodePada awalnya kami mencari artikel di MEDLINE dan EMBASE di Juli 2013, diikuti oleh penelusuran PubMed yang diperbarui hingga Desember 2014. Kami memilih berbagai studi RCT dan studi observasional terkontrol tentang penggunaan ICS pada pasien asma. Kami melakukan efek acak meta-analisis dari perbedaan rerata pada kecepatan pertumbuhan (cm/tahun) atau tinggi akhir (cm) antara berbagai kelompok. Heterogenitas dinilai menggunakan statistik I2.HasilKami menemukan 23 studi yang relevan (dua puluh RCT dan tiga studi observasional) setelah penapisan 1882 hasil. Meta-analisis dari 16 RCT menunjukkan bahwa penggunaan ICS mengurangi kecepatan pertumbuhan secara signifikan pada satu tahun follow up (rerata perbedaan -0,48 cm / tahun (95% CI -0,66 untuk -0,29)). Terdapat bukti dari efek dosis-respons dalam tiga RCT. Tinggi dewasa akhir menunjukkan penurunan rerata -1,20 cm (95% CI -1,90 cm untuk -0,50 cm) dengan budesonide dibandingkan plasebo dalam sebuah RCT. Meta-analisis dari dua studi observasional mengungkapkan ketidakpastian asosiasi antara penggunaan ICS dan tinggi akhir dewasa, perbedaan kumulatif -0,85 cm (95% CI -3,35 1,65).KesimpulanPenggunaan ICS > 12 bulan pada anak-anak dengan asma memiliki dampak minimal pada kecepatan pertumbuhan tahunan. Pada pengguna ICS, terdapat sedikit penurunan sekitar satu sentimeter pada tinggi dewasa akhir, yang ketika diinterpretasikan dalam konteks tinggi dewasa rerata di Inggris (175 cm untuk pria dan 161 cm untuk wanita), merupakan penurunan sebesar 0,7% dibandingkan dengan non pengguna ICS.

PENGANTARKortikosteroid inhalasi (ICS) adalah satu di antara pilihan pengobatan yang paling penting dalam asma persisten karena keberhasilannya dalam menekan respon inflamasi. Manfaat klinis terapi jangka panjang dengan ICS secara konsisten ditekankan dalam pedoman nasional dan internasional (Inggris dan Amerika Serikat).1,2 Namun, ada kekhawatiran luas dan menetap tentang efek samping (seperti patah tulang, dan perlambatan pertumbuhan pada anak) dengan kortikosteroid.3,4 The James Lind Alliance (dalam kemitraan dengan British Thoracic Society dan Asthma UK) melaporkan latihan prioritas yang melibatkan pasien dan petugas kesehatan di mana efek samping kortikosteroid menjadi prioritas utama penelitian.5Salah satu bidang utama yang menjadi perhatian dan ketidakpastian adalah potensi penurunan kecepatan pertumbuhan dan tinggi akhir pada anak pengguna kortikosteroid inhalasi (ICS) jangka panjang. Pada tahun 2006, Pedersen melakukan systematic review pada percobaan terkontrol acak (RCT) pada anak pengguna ICS > 12 bulan, dan menyimpulkan bahwa ada kemungkinan perlambatan minimal pada pertumbuhan statural.6 Dalam sebuah simposium ahli, Skoner dkk. mencatat perlambatan minimal pada pertumbuhan dan peningkatan resiko katarak, tetapi berpendapat bahwa studi sebelumnya lemah secara metodologis, atau didasarkan pada obat yang tidak lagi digunakan secara umum.7Rekomendasi baru pada evaluasi komprehensif efek samping telah menyarankan bahwa berbagai studi desain (lebih dari sekadar RCT) mungkin perlu dipertimbangkan, tergantung dari hasil yang diinginkan.8 Efek samping langka, atau yang terjadi hanya setelah terapi berkepanjangan, dapat dievaluasi dengan studi non-acak, mungkin membutuhkan meta-analisis dari berbagai desain studi.8 Oleh karena itu kami memiliki tujuan menganalisis efek jangka panjang (> 12 bulan) terhadap penggunaan ICS pada anak dengan asma, yang berkonsentrasi pada kecepatan pertumbuhan dan tinggi dewasa akhir dalam studi acak dan non-acak.

METODEKriteria Seleksi StudiKarena kami tertarik dengan efek samping jangka panjang yang mungkin besarnya relatif kecil, kami memilih studi dengan pengguna > 20 dari tiap formulasi ICS, dan follow up yang berdurasi setidaknya 52 minggu.Kriteria inklusi untuk RCT adalah (1) RCT kelompok paralel; (2) anak dengan asma keparahan apapun; (3) ICS sebagai intervensi perlakuan vs kontrol, di mana kelompok pembanding terdiri dari ICS vs pengobatan lain, atau ICS dalam kombinasi dengan LABA vs LABA sendiri; dan (4) menyatakan tujuan untuk mengevaluasi kecepatan pertumbuhan dan / atau tinggi dewasa akhir.Kami juga mengevaluasi studi observasional terkontrol (kasus kontrol, kohort prospektif atau retrospektif kohort) yang melaporkan tentang kecepatan pertumbuhan dan / atau tinggi dengan paparan ICS dibandingkan dengan mereka yang tidak terpapar ICS.Kami mengeluarkan studi yang merekrut anak dengan diagnosis asma yang belum tegak. Kami mengeluarkan percobaan dan studi silang yang hanya menggunakan kortikosteroid oral tanpa melaporkan efek kortikosteroid inhalasi.Kami awalnya mencari di MEDLINE dan EMBASE pada Juni 2013 menggunakan strategi yang luas untuk berbagai efek samping, dan kami memperbarui hal ini dengan pencarian PubMed yang lebih terfokus pada Desember 2014. Kami juga memeriksa bibliografi studi yang disertakan dan tinjauan sistematis yang sudah ada untuk artikel yang relevan.

Seleksi StudiDua peneliti (MT dan PB) secara independen mencari semua judul dan abstrak. Pada titik ini, kami mengeluarkan laporan yang jelas bukan RCT atau studi observasional tentang ICS pada asma. Kami kemudian mengambil versi teks penuh dari artikel yang berpotensi relevan dan dilakukan skrining lebih lanjut untuk menentukan apakah tujuan penelitian adalah mengevaluasi pertumbuhan. Seorang peneliti ketiga (YKL) menyelesaikan keputusan selama diskusi dengan dua peneliti sebelumnya.

Karakteristik Studi Dan Ekstraksi DataKami mengekstrak data ke tabel pra-format dengan rincian: desain studi, peserta, definisi asma, terapi obat (dosis, perangkat dan frekuensi), dan durasi follow up. Dua peneliti (MT dan PB) secara independen mengekstraksi data tinggi dewasa akhir dan kecepatan pertumbuhan (cm per tahun). Peneliti ketiga (YKL) mengoreksi setiap perbedaan setelah mengecek kembali tulisan sumber.

Risiko Penilaian BiasDua peneliti (MT dan PB) secara independen menilai pelaporan blinding, alokasi perahasiaan, penarikan dan kehilangan follow up dari studi RCT. Sesuai dengan rekomendasi untuk menilai efek samping, kami mengekstraksi informasi tentang seleksi peserta, pemastian paparan dan hasil, dan metode penanganan faktor perancu dalam studi observasional.9 Peneliti ketiga (YKL) membuat keputusan akhir pada item yang tidak sesuai setelah mengecek kembali tulisan sumber.Kami menggunakan funnel plot untuk menilai bias publikasi jika ada > 10 studi dalam meta-analisis, dengan tidak adanya heterogenitas yang terlihat secara signifikan.10

Analisis StatistikKami mengumpulkan data percobaan menggunakan RevMan versi 5.3.2 (Nordic Cochrane Center, Kopenhagen, Denmark). Kami menggunakan metode varians terbalik dengan pool perbedaan rerata dari kecepatan pertumbuhan (cm per tahun) atau tinggi dewasa akhir (cm) antara pengguna ICS dan bukan pengguna. Kami menggunakan statistik I2 untuk menghitung heterogenitas statistik, yang mana I2> 50% menunjukkan tingkat heterogenitas yang tinggi.11Jika suatu penelitian memiliki beberapa cara yang melibatkan dosis ICS yang berbeda, kami berusaha untuk menganalisis data pada dosis lisensi untuk anak yang tersedia, atau menggabungkan semua cara intervensi bersama-sama seperti yang direkomendasikan oleh Cochrane Handbook.12 Untuk studi dengan lebih dari satu kelompok bukan pengguna ICS, kami menganalisis data dari kelompok plasebo (sedapat mungkin) dalam preferensi untuk data dari pembanding aktif seperti nedocromil atau montelukast. Jika penelitian melaporkan nilai kecepatan pertumbuhan pada titik-titik yang berbeda selama beberapa tahun, kami menganalisis data tahun pertama, tetapi juga mencatat keseluruhan perubahan melalui follow up lengkap, serta pada interval tahunan yang berbeda. Untuk studi yang tidak secara eksplisit melaporkan kecepatan pertumbuhan, kami mengambil data pada perubahan rerata tinggi dari awal sampai 52 minggu follow up. Sesuai dengan rekomendasi dari Cochrane Handbook, kami memperhitungkan setiap standar deviasi dari interval kepercayaan 95% atau nilai-p.13

Analisis SubkelompokKami memiliki tujuan untuk melakukan analisis subkelompok dengan menggunakan data pertumbuhan yang tersedia untuk perbandingan satu per satu dari rejimen pengobatan yang berbeda (dosis/durasi), atau untuk anak dari berbagai usia dalam studi yang sama.Kami tidak memiliki protokol pra-terdaftar.

HASILKami menyaring 1882 artikel yang berpotensi relevan, dan akhirnya memasukkan 23 studi dalam systematic review kami (yang terdiri dari dua puluh RCT, 14-33 dan tiga studi observasional 34-36).Studi dengan durasi pengobatan terpanjang adalah empat tahun (CAMP-Program Manajemen Anak Dengan Asma),24 sedangkan percobaan sisanya memiliki terapi ICS selama antara 52-156 minggu. Formulasi ICS yang dilaporkan dalam percobaan antara lain beclometasone, budesonide, ciclesonide, flunisolide, fluticasone, dan mometason. Ada variasi dalam pilihan intervensi kontrol, dengan plasebo, nedocromil, montelukast, natrium kromoglikat yang digunakan dalam beberapa uji coba. Kami mengidentifikasi tiga percobaan di mana budesonide dan fluticasone dibandingkan satu per satu, tanpa kelompok kontrol non-ICS. 14,18,19Studi observasional melihat kisaran sempit pengguna ICS, terutama berfokus pada budesonide (dua studi),34,35 sementara satu penelitian tidak menentukan formulasi ICS.36

Validitas StudiRandomized Controlled Trials (n = 20). Sembilan dari RCT melaporkan metode pembuatan urutan, 11 merincikan tentang bagaimana penyembunyian alokasi dicapai sementara 13 melaporkan penggunaan double blinding. (Tabel S2). Penetapan tinggi biasanya dilakukan dengan stadiometri. Tabel S2 juga menunjukkan bahwa penghentian dan kehilangan follow up secara substansial (terutama dimana tinggi tidak tersedia di timepoint akhir) adalah keterbatasan utama yang mempengaruhi hampir semua percobaan. Sebagian besar Percobaan memiliki keterlibatan sponsor industri farmasi.Studi observasional (n = 3). Secara keseluruhan, kami menganggap studi berada di resiko bias sedang hingga tinggi dikarenakan potensi perancu timbul dari pencocokan yang relatif terbatas dan kurangnya penyesuaian multivariat.

Hasil: Kecepatan PertumbuhanEnam belas RCT dan satu studi observasional melaporkan perbedaan komparatif dalam kecepatan pertumbuhan (cm / tahun) pada anak-anak. (Gambar 1) Secara keseluruhan, penggunaan ICS dikaitkan dengan pengurangan yang signifikan dalam kecepatan pertumbuhan dibandingkan dengan kontrol di RCT (pool rata-rata perbedaan -0,48 cm/tahun1; 95% CI -0.66-0.29 cm / tahun; I2 = 48%). Kami mendapati bahwa agen seperti beclometasone, budesonide, dan fluticasone semuanya secara individual terkait dengan pengurangan yang signifikan dalam kecepatan pertumbuhan dibandingkan dengan bukan pengguna. Namun, hanya ada sedikit data yang tersedia untuk formulasi lain seperti ciclesonide (satu percobaan),29 flunisolide (dua percobaan,17,21 atau mometason (satu percobaan),30 dan interval kepercayaan yang luas mencerminkan ketidakpastian yang cukup besar tentang efek pengobatan.Besarnya penurunan kecepatan pertumbuhan pada meta-analisis dari RCT mirip dengan yang terlihat pada studi observasional dengan follow up 2,5 tahun di Belanda (perbedaan rata-rata -0,44 cm / tahun; 95% CI -1,25 untuk 0,37 cm / tahun).35 Namun, penelitian ini tidak memiliki kekuatan untuk mendeteksi perbedaan karena hanya 66 anak yang tersedia untuk analisis.

Hasil: Tinggi Dewasa Akhir Kami mengidentifikasi satu RCT besar jangka panjang tentang budesonide yang mendata tinggi dewasa akhir > 90% dari anak-anak yang awalnya telah terdaftar di dalam penelitian.24 Percobaan ini menemukan bahwa empat tahun penggunaan budesonide terkait dengan perbedaan rata-rata tinggi akhir -1,2 cm (95% CI -1,9 - -0,5 cm) dibandingkan dengan plasebo.

Gambar 1. Kecepatan Pertumbuhan di RCT pada follow up 12 bulan.

Gambar 2. Tinggi Dewasa Akhir, pengguna ICS vs non-pengguna.

Gambar 3. Rata-rata Perbedaan Pertumbuhan Kecepatan dengan Perbandingan Langsung Dosis Tinggi vs Dosis rendah.

Kami mengidentifikasi dua studi observasional yang melaporkan pengurangan sekitar 0,7-0,9 cm pada tinggi dewasa akhir.34,36 Namun, ukuran sampel penelitian yang kecil (yang mengarah pada perkiraan yang kurang tepat dengan interval kepercayaan yang luas) dan meta-analisis dari dua studi observasional menunjukkan perbedaan rerata yang bermakna sekitar -0,85 cm (95% CI -3,35-1,65, I2=0%). (Gambar 2).

Subkelompok Analisis Respon DosisKami mengidentifikasi 3 penelitian Randomized Control Trial dimana kami dapat membandingkan kecepatan pertumbuhan antara penggunaan dosis lebih tinggi dan dosis lebih rendah dari bahan yang sama.15,29,30 Percobaan tersebut tidak cukup kuat untuk mengidentifikasi perbedaan yang signifikan secara statistik pada kecepatan pertumbuhan dengan peningkatan dosis ICS atau formulasi ICS yang berbeda. Namun, kami mencatat temuan yang konsisten terhadap penurunan kecepatan pertumbuhan pada dosis yang relatif lebih tinggi dibandingkan dengan dosis ICS yang lebih rendah, dengan estimasi yang memperkuat efek samping lebih besar (p = 0,04) dengan dosis keseluruhan yang lebih tinggi. (Gambar 3)

Subkelompok Analisis Pengaruh pada Komponen ICS yang Berbeda Inspeksi visual dari Forest plot (Gambar 1) menunjukkan bahwa besarnya pengurangan pertumbuhan mungkin berbeda antara masing-masing komponen ICS. Ketika kami melakukan pengujian untuk perbedaan antara Fluticasone dan ICS lainnya, kami menemukan bahwa dampak buruk Budesonide tidak signifikan (p = 0,15), sedangkan Beclometasone memiliki dampak merugikan yang lebih besar (p = 0,007).Hal ini dikuatkan dalam perbandingan secara langsung dimana terdapat penurunan kecepatan pertumbuhan yang signifikan yakni 0,91 cm/ tahun (95% CI 0,63-1,20) dengan Beclometasone 400 mcg setiap hari dibandingkan dengan Fluticasone 400 mcg setiap hari.18 Sebaliknya, kami mengidentifikasi temuan yang berbeda dalam uji acak langsung yang membandingkan Budesonide terhadap Fluticasone. Percobaan Acun tentang Budesonide 400 mcg vs Fluticason 250 mcg menunjukkan kecepatan pertumbuhan yang lebih baik dengan Budesonid (0,37 cm/tahun),14 sedangkan penelitian Ferguson tentang Budesonide 400 mcg vs Fluticasone 200 mcg menunjukkan dampak negatif yang signifikan terhadap kecepatan pertumbuhan dengan Budesonide yakni -0,9 cm/ tahun (SE 0,9) dibandingkan dengan Fluticasone.19

Subkelompok Analisis Perubahan Kecepatan Pertumbuhan pada Durasi dari Follow UpKami mengidentifikasi temuan pada tiga RCT dimana ICS ternyata memiliki dampak merugikan yang terbesar pada kecepatan pertumbuhan terjadi pada 12 bulan pertama percobaan, sedangkan penurunan kecepatan pertumbuhan kurang bermasalah pada follow up 24 atau 36 bulan.25,27,37 Sebagai contoh, percobaan CAMP menemukan kecepatan pertumbuhan berkurang 1,7 cm/ tahun dalam 12 bulan pertama untuk penggunaan ICS dibandingkan dengan kontrol, tetapi perbedaan dalam kecepatan pertumbuhan hanya sekitar 0,1 cm pada saat follow up 36 bulan.37Sebaliknya, percobaan yang lebih kecil tidak menunjukkan variasi dalam pengaruh ICS pada kecepatan pertumbuhan antara follow up 12 dan 24 bulan.23

Subkelompok Analisis Umur PartisipanTiga percobaan melaporkan dampak ICS pada pertumbuhan untuk anak dari kelompok usia yang berbeda.23-25 Pada penelitian oleh Jonasson dkk dan Pauwels dkk menemukan bahwa penurunan kecepatan pertumbuhan dengan ICS lebih jelas pada usia 11 tahun dibandingkan dengan anak yang lebih tua.23,25 Pada percobaan CAMP ditemukan bahwa bila dibandingkan dengan kontrol, penggunaan ICS akan mengurangi tinggi dewasa akhir sekitar -1,9 cm (95% CI -3,2 hingga -0,6 cm) pada anak yang memasuki percobaan pada usia 5-8 tahun, sedangkan penurunan tinggi dewasa akhir adalah -0,5 cm (95% CI -1,7 hingga -0,6 cm) pada partisipan yang memasuki percobaan pada usia 9-13 tahun.24

Pelaporan BiasKarena terdapat heterogenesitas substansial dalam analisis utama (Gambar 1), peneliti tidak melanjutkan untuk membangun funnel plot. Tujuan potensial dari pelaporan bias dalam studi tidak jelas karena peneliti tidak dapat menilai dengan meyakinkan jika para penulis lebih cenderung melaporkan efek samping, atau sebaliknya, untuk mengecilkan indikasi bahaya. Namun, seperti pada studi mostof yang terlibat sponsor komersial, peneliti harus waspada terhadap kemungkinan penekanan pada keuntungan semata, sementara kerugian disajikan secara kurang jelas.

DISKUSIUji Meta-analisis yang kami lakukan dari 25 penelitian menegaskan bahwa penggunaan ICS jangka panjang > 12 bulan dikaitkan dengan sedikit penurunan kecepatan pertumbuhan dan tinggi dewasa akhir pada anak. Tingkat kepercayaan hasil ini didukung oleh kesesuaian antara temuan studi acak dan studi non-acak pada tujuan dan besarnya efek. Selain itu, kami juga mengidentifikasi respon dosis dari perbandingan direct randomized dimana dosis yang lebih rendah dari ICS kurang berbahaya daripada dosis yang lebih tinggi. Data subkelompok menunjukkan bahwa efek buruk pada pertumbuhan mungkin lebih menonjol pada anak yang lebih muda. Selain itu, dalam percobaan dimana anak di follow up untuk 24-36 bulan, kami menemukan bahwa penurunan kecepatan pertumbuhan tampak paling menonjol pada tahun pertama terapi, dan besarnya efek merugikan tampaknya tidak berkaitan dengan waktu. Kami telah memperkirakan penurunan kumulatif beberapa sentimeter jika anak terus menerus jatuh tertinggal sekitar 0,5 cm untuk setiap tahun kumulatif penggunaan terapi ICS.Ukuran efek harus ditafsirkan dalam konteks rerata tinggi penduduk dewasa. Misalnya, di Inggris, rata-rata tinggi badan orang dewasa adalah 175,3 cm untuk pria, dan 161,6 cm untuk perempuan.38 Pada laki-laki dewasa, pengurangan sekitar 1,2 cm merupakan penurunan absolut sebesar 0,68% (dari 175,3 cm ke 174,1 cm). Hal ini mungkin tidak dianggap sebagai perubahan yang berarti, terutama bila dibandingkan dengan manfaat penggunaan terapi ICS. Kita juga harus sadar bahwa pelaporan penurunan 1,2 cm mungkin menunjukkan skenario terburuk dimana partisipan dalam RCT menggunakan Budesoide 400 mcg setiap hari terus menerus selama periode tiga tahun, sedangkan di dunia nyata mereka menggunakan dosis sesuai dengan tingkat keparahan penyakit.39 selain itu, kepatuhan terhadap terapi dan efek samping obat, kemungkinan akan lebih besar dalam RCT dibandingkan pada kehidupan nyata. Ada sejumlah penjelasan pada temuan ini. Dengan jangka waktu follow up yang lebih lama, efek samping awal pada kecepatan pertumbuhan mungkin menjadi kurang bermasalah jika anak memiliki asma yang lebih terkontrol (sehingga memungkinkan aktivitas fisik yang lebih berat) dan eksaserbasi yang lebih jarang (terkait dengan pengurangan kebutuhan penggunaan terapi singkat kortikosteroid oral). Selain itu, Pedersen telah menunjukkan bahwa anak-anak memiliki fase pertumbuhan yang berbeda sesuai dengan usia.6 Oleh karena itu, kerentanan terhadap efek buruk dari ICS tampaknya kurang menjadi masalah pada anak di atas usia 10 tahun atau lebih, yang merupakan temuan yang konsisten pada sejumlah uji coba.Penemuan kami mirip dengan uji Cochrane systematic reviews terbaru yang berfokus terutama pada data dari RCT.40,41 Dalam meta-analisis dari 15 RCT, Zhang et al. melaporkan bahwa penggunaan ICS dikaitkan dengan penurunan kecepatan pertumbuhan yang signifikan, dengan rata-rata perbedaan adalah -0,48 m/ tahun dibandingkan dengan kontrol.41 Berbeda dengan ulasan kami, Zhang et al. memiliki kriteria seleksi yang termasuk RCT