BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGIFK UNLAM – RSUD ULIN

BANJARMASINAgustus, 2014

Journal Reading

Pilihan Dalam Mencegah dan Mengelola Perdarahan Menstruasi Berat pada Pasien Remaja yang Menjalani Pengobatan Kanker

(Options for Prevention and Management of Heavy Menstrual Bleeding in Adolescent Patients Undergoing Cancer Treatment)

Committee Opinion No. 606

Pembimbing:dr. Ferry Armanza, Sp.OG (K)

Abstrak• Remaja dalam pengobatan kanker meningkatkan resiko tinggi terjadinya

perdarahan mentruasi hebat.

• Diperlukan komunikasi antara ginekolog dengan pasien sebelum inisiasi dari pengobatan kanker untuk menekan menstruasi hebat dan berat dalam keadaaan darurat.

• Pengobatan disesuaikan dengan keadaan pasien.

• Pilihan obat untuk menekan menstruasi diantaranya kontrasepsi hormonal kombinasi, progestin-only, dan agonis dari gonadotropin-releasing hormone (GnRH).

• Diagnosis kanker pada wanita berusia 15 - 19 tahun sangat jarang → insidensi 20 kasus per 100.000 orang per tahun

• Remaja dalam pengobatan kanker beresiko tinggi terjadinya perdarahan menstruasi berat → efek langsung dari keganasan hematologi atau sebagai efek sekunder dari kemoterapi, pengobatan radiasi, atau transplantasi sumsum tulang yang memicu terjadinya myelosupresi → trombositopenia.

• Kehilangan darah menstruasi normal dapat mengancam nyawa bagi remaja yang sudah menderita anemia

• Karena sifat kompleks dari perawatan kanker, kerjasama dengan onkologis sangat dianjurkan.

• Remaja dengan perdarahan uterus berat secara tiba-tiba bisa mendapatkan manfaat dari pengobatan hormonal, antifibrinolitik, atau sebagai upaya terakhir, dilakukan manajemen pembedahan.

• Dalam memilih pengobatan yang tepat, perlu dipertimbangkan jumlah trombosit, program pengobatan, waktu titik terendah yang diharapkan, risiko terjadinya tromboemboli, dan kebutuhan untuk kontrasepsi.

• Meskipun beberapa pengobatan dilakukan untuk menekan menstruasi dan pengobatan darurat dari perdarahan telah dilaporkan dalam literatur, data yang membandingkan antara pengobatan satu dengan yang lainnya sangat terbatas.

PROFILAKSIS PENEKANAN MENSTRUASI

Kontrasepsi Hormonal Kombinasi

• Hasil sebuah penelitian menunjukkan bahwa kombinasi dari estrogen dan progesterone dalam kontrasepsi oral efektif dalam memproduksi amenore jika dipergunakan secara terus-menerus.

• Wanita berusia 18-45 tahun yang mengkonsumsi 20-mikrogram etinil estradiol/100-mikrogram pil levonorgestrel mengalami perdarahan ringan atau amenore selama 3 bulan (68%) dan 12 bulan (88%) selama penggunaan → tidak ada penelitian yang setara untuk mendukung data ini pada populasi remaja.

• Kriteria kelayakan medis untuk penggunaan kontrasepsi di Amerika Serikat tahun 2010 mencatat bahwa ketika kontrasepsi oral pada prinsipnya digunakan sebagai kontrasepi oral, bukan untuk mencegah kehamilan, bahkan pada wanita yang menggunakan kontrasepsi mungkin diperingatkan akan kontraindikasi, manfaat dari penggunaan pengobatan lebih besar daripada resikonya.

• Keputusan untuk menggunakan estrogen sebaiknya disesuaikan dengan keadaan pasien, pertimbangan kolaboratif antara perbandingan resiko dengan manfaat, konseling secara menyeluruh, dan komitmen untuk menutup efek pengawasan yang diketahui merugikan.

• Dalam sebuah penelitian dari 33 wanita premenopause (rentang usia 14-51 tahun) yang menjalani transplantasi sumsum tulang belakang yang juga dirawat karena perdarahan menstruasi berat, 18 pasien diantaranya diberikan kontrasepsi oral kombinasi dosis tinggi (50 mikrogram pil etinil estradiol) atau dosis standar sebagai pengobatan lini pertama, dan semua kecuali salah satu memiliki gejala remisi.

• Walaupun penelitian ini menggunakan kontrasepsi oral untuk mengobati beratnya perdarahan menstruasi dibanding menekan menstruasi, kebanyakan wanita melanjutkan konsumsi dari kontrasepsi oral dengan kontrol perdarahan yang baik saat dilakukan pengobatan kanker.

• Tidak ada efek samping yang dilaporkan dari penggunaan kontrasepsi oral → penulis lainnya mengamati terjadinya hiperbilirubinemia dan venooclusive hati pada pasien yang menggunakan pengobatan kontrasepsi oral selama transplantasi sumsum tulang atau sel induk dan memperingatkan mengenai pengunaan obat tersebut ketika ada alternatif yang lainnya.

• Penggunaan kontrasepsi hormonal lainnya seperti penggunaan vaginal ring atau kontrasepsi susuk mungkin tidak tepat karena mukositis atau reaksi kulit selama pengobatan kanker.

• Pengobatan dengan progestin-only mungkin lebih tepat untuk pasien yang bukan kandidat untuk pemakaian pengobatan hormonal kombinasi.

TERAPI PROGESTIN-ONLY

Pil Progestin-Only

• Penekanan menstruasi dengan pemberian oral progestin harian memungkinkan untuk menurunkan proliferasi endometrium dan mencegah menstruasi.

• Perdarahan yang baru dapat terjadi akibat atrofi endometrium dan suplemen estrogen mungkin diperlukan. Pil progestin-only harus diberikan setiap hari, tanpa hari bebas hormon.

• Pilihan untuk pengobatan progestin-only adalah asetat norethindrone (5-15mg/hari), norethindrone (0,35mg/hari), dan norgestrel (0,075mg/hari).

Depot Medroksiprogesteron Asetat (DMPA)

• Depot medroksiprogesteron asetat (DMPA) merupakan long-acting, kontrasepsi dengan progestin yang menghambat ovulasi dan menurunkan proliferasi endometrium.

• Penggunaan DMPA menghasilkan tingkat amenore yang relatif tinggi, sekitar 50% dalam 1 tahun pengobatan.

• Namun, perdarahan yang tidak teratur di awal penggunaan DMPA membuat penggunaan obat ini dinilai kurang dapat diandalkan dalam pengobatan cepat penekanan menstruasi.

• Meskipun data pada metode progestin-only digunakan oleh wanita dengan kanker jumlahnya terbatas, DMPA digolongkan sebagai kategori 2, bahkan di antara wanita dengan riwayat tromboemboli vena dan kanker aktif menurut kriteria kelayakan medis untuk penggunaan kontrasepsi Amerika Serikat tahun 2010; yaitu keuntungan menggunakan metode ini lebih besar daripada teori dibanding resiko yang terbukti.

Pengobatan Progestin-Only yang Bersifat Long-Acting dan Reversibel

• Saat ini, belum ada data yang dipublikasikan untuk mendukung penggunaan dari levonorgestrel-releasing intrauterine system (levonogestrel intrauterine device [IUD]) pada remaja yang menjalani pengobatan kanker.

• Keefektifannya pada wanita dengan perdarahan menstruasi berat yang terganggu sistem kekebalannya telah didokumentasikan dengan baik.

• Tingkat amenore setelah 3 bulan penggunaan pada wanita berusia 18-45 tahun dengan perdarahan menstruasi berat adalah 32% dalam satu seri, walaupun perdarahan tidak teratur diawal mungkin akan membatasi penggunaan alat untuk penekanan menstruasi.

• Penyisipan alat untuk pengobatan muncul perdarahan menstruasi yang berlebihan tidak tepat karena tingkat pengeluarannya lebih tinggi pada wanita saat sedang mengalami perdarahan hebat dibanding wanita yang tidak mengalami menstruasi.

• Implan kontrasepsi etonogestrol juga belum diuji coba pada populasi pasien ini.

• Dalam sebuah analisis terpadu dari 11 uji klinis, lebih dari setengah 942 wanita berusia 18-40 tahun yang menggunakan implan etonogestrel melaporkan mengalami perdarahan yang jarang atau amenore → perdarahan yang tidak teratur merupakan alasan yang paling sering dikutip untuk penghentian penggunaan implan etonogestrel.

• Ketidakmampuan untuk memperkirakan pola perdarahan membatasi penyisipan dari alat untuk profilaksis penekanan menstruasi atau pengobatan perdarahan berat.

• Jika seorang remaja telah menggunakan IUD levonorgestrel atau pemasangan kontrasepsi implan etonogestrel sebelum diagnosis kanker dan memiliki perdarahan yang jarang atau amenore, merupakan strategi yang masuk akal untuk melanjutkan metode penekanan menstruasi.

Agonis dari Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)

• Leuprolide asetat adalah GnRH agonis sintetik yang bertindak sebagai inhibitor poten dari pelepasan gonadotropin bila diberikan dalam dosis pengobatan. Setelah sebuah pelepasan yang menyebabkan peningkatan sementara dalam sirkulasi gonadotropin dan steroid seks, leuprolide asetat dipercaya menyebabkan keadaan hipoestrogenik dalam 2 minggu.

• Menurut sebuah review sistematik, leuprolide asetat yang diberikan kepada wanita yang menjalani pengobatan kanker, dalam hasilnya meningkatkan angka amenore dari 73% ke 96%.

• Dalam tinjauan retrospektif dari 101 wanita dengan usia reproduksi (12-51 tahun) yang menjalani kemoterapi mielosupresif yang dibandingkan mendapat pengobatan awal dengan leuprolide asetat (3,75mg intramuscular (IM), perbulan), DMPA (150mg IM, setiap 3 bulan), atau plasebo, tidak ada wanita yang menerima leuprolide asetat memiliki episode perdarahan sedang hingga berat dibandingkan 21,4% wanita yang menggunakan DMPA dan 40% wanita yang tidak diterapi.

• Dosis dan waktu leuprolide asetat untuk penekanan menstruasi selama pengobatan kanker belum ditetapkan tetapi regimen berbeda telah dilaporkan dalam literatur.

• Idealnya leuprolide asetat harus dimulai sebelum induksi pengobatan mielosupresif paling tidak 4 minggu sebelum kemungkinan munculnya trombositopenia karena kemungkinan dari episode perdarahan berikutnya.

• Perdarahan dapat diperkirakan terjadi 2-3 minggu setelah injeksi hingga level hormon menurun dan endometrium berhenti berproliferasi. Leuprolide asetat dapat diberikan dalam dosis 3,75-7,5mg IM, perbulan, atau 11,25-22,5mg IM, setiap 3 bulan.

• Formula 3 bulan menurunkan resiko suntikan bulanan lebih sering yang mungkin terjadi pada waktu pengobatan trombositopenia. Untuk remaja yang sudah menderita trombositpoenia dan untuk mereka yang kontraindikasi injeksi IM, leuprolid asetat mungkin diberikan sebagai injeksi subkutaneus 3,75mg/bulan atau dosis subkutan dapat diberikan secara intravena dengan dosis 1mg/hari sampai hitung trombosit meningkat atau angka trombosit memungkinkan untuk disuntikkan.

• Pengobatan dengan leuprolide asetat memiliki keunggulan dibandingkan dengan agen hormonal lainnya pada pasien dengan kanker karena resiko tromboemboli yang kecil.

• Meskipun ada beberapa bukti yang menyatakan bahwa pengobatan dengan leuprolide asetat dapat mempertahankan fungsi ovarium setelah pengobatan kanker, data tersebut tidak meyakinkan; oleh karena itu, penelitian lebih lanjut sangat diperlukan sebelum leuprolide asetat direkomendasikan untuk menjaga kesuburan.

• Kekurangan dari leuprolide asetat telah diperkirakan efek samping yang berhubungan dengan rendahnya kadar estrogen, termasuk gejala vasomotor dan penurunan kepadatan tulang.

• Ketika leuprolide asetat digunakan untuk mengobati endometriosis pada remaja, penambahan pengobatan hormonal dengan progestin (seperti norethindrone asetat 5mg), yang memiliki sifat estrogenik, sekali sehari, telah terbukti menjaga massa tulang dan secara signifikan mengurangi gejala vasomotor tanpa meningkatkan laju perdarahan.

• Mengingat keamanan progestin kepada wanita dengan penyakit yang kompleks, penambahan pengobatan merupakan sebuah strategi rasional untuk mengurangi dampak buruk dari leuprolide asetat tanpa mengurangi keefektifannya.

Pengobatan Darurat Pada Perdarahan Uterus Akut

• Beberapa remaja mungkin datang dengan perdarahan yang mengancam nyawa dalam penentuan diagnosis kanker baru, sementara pasien lain yang menjalani pengobatan mielosupresif mungkin tidak memiliki waktu untuk mendapatkan keuntungan dari profilaksis penekanan menstruasi dan lebih membutuhkan pengobatan mendesak sekali terjadi perdarahan.

• Pengobatan optimal pada perdarahan akut belum ditetapkan. Namun, pengobatan hormonal telah menunjukkan hasil yang cukup baik, termasuk pengobatan dengan dosis tinggi (50 mikrogram atau lebih dari ethinyl estradiol ditambah progestin) atau dosis standar dari kontrasepsi oral, atau estrogen transdermal atau intravena (lihat gambar 1).

Algoritma pengobatan potensial untuk perdarahan menstruasi berat pada trombositopenia atau mielosupresif pada remaja tanpa kontraindikasi terhadap pengobatan estrogen.

• Seperti pada kasus penekanan menstruasi, pengobatan estrogen untuk perdarahan akut harus diseimbangkan dengan risiko tromboemboli yang meningkat.

• Untuk remaja yang telah diberikan estrogen, pengobatan harus dilanjutkan dengan dosis standar kontrasepsi oral sampai jumlah trombosit telah pulih dan perdarahan bisa berkurang. Jika ada resiko dari perdarahan berulang karena rangkaian pengobatan, penekanan menstruasi dengan agen lain, seperti GnRH agonis, harus dipertimbangkan bersama dengan pengobatan dari perdarahan akut.

• Pengobatan hormonal lainnya yang mungkin dapat diguakan untuk penekanan menstruasi, seperti leuprolide asetat, DMPA, IUD levonorgestrel, dan implan etonogestrel tidak tepat untuk mengelola perdarahan akut karena onset kerjanya terhambat dan dalam beberapa kasus pola perdarahan tidak dapat diprediksi.

• Pengobatan ini dapat digunakan bersamaan dengan pengobatan untuk perdarahan akut dalam rangka untuk mencegah episode perdarahan uterus akut di masa mendatang.

• Antifibrinolitik mencegah degradasi fibrin dan menurunkan produksi dari aktivator jaringan plasminogen oleh sel endometrium atau meningkatkan angka klirens.

• Asam traneksamat oral telah disetujui oleh Food and Drug Administration Amerika Serikat untuk pengobatan dari siklus perdarahan menstruasi berat. Obat tersebut merupakan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit tromboemboli aktif, riwayat trombosis atau tromboemboli, atau resiko intrinsik dari trombosis atau tromboemboli.

• Beberapa hematologis memiliki pengalaman menggunakan pengobatan antifibrinolitik untuk pasien dengan kelainan perdarahan (misalnya, penyakit von willebrand).

• Data yang menyangkut pasien onkologi sangat terbatas dan menjadi kontradiksi. Informasi lebih mengenai penggunaan antifibrinolitik sebagai pengobatan pembantu untuk remaja dan pasien onkologi sangat dibutuhkan.

• Tidak ada data yang cukup untuk memberitakan rekomendasi pada manajemen yang tepat dari perdarahan uterus akut pada remaja dengan kontraindikasi untuk penggunaan estrogen.

• Dalam satu episode dari 24 remaja dengan perdarahan akut dan anemia, medroksiprogesteron asetat oral dengan dosis 60-120mg (5mg setiap 1-2 jam) untuk hari pertama dan 20mg untuk hari sesudahnya selama 10 hari berhasil mengendalikan perdarahan.

• Penghentian lengkap dari perdarahan tercatat pada 25% pasien dalam 24 jam pertama dan semua pasien pada hari keempat pengobatan.

• Sebuah regimen yang sama tercatat efektif pada wanita dewasa dalam dosis 20mg medroksiprogesteron asetat tiga kali sehari selama 7 hari dan 20mg sehari selama 3 minggu.

• Jika pengobatan medis gagal dan remaja dihadapkan dengan perdarahan yang mengancam jiwa, pilihan manajemen bedah dapat dipertimbangkan, termasuk dilatasi dan kuretase, packing uterus, tamponade dengan balon foley, atau embolisasi arteri rahim.

• Namun, tidak ada bukti untuk mendukung intervensi bedah untuk perdarahan uterus akut pada remaja, dan pertimbangan perawatan ini berdasarkan ekstrapolasi dari literatur pada pasien dewasa.

• Embolisasi arteri uterus tidak sesuai sebagai pengobatan lini pertama memberi efek pada kesuburan, tetapi dapat menjadi alternatif bedah yang aman untuk dilakukan histerektomi pada pasien yang sakit akut.

Kesimpulan

Peningkatan keberhasilan dari pengelolaan pasien onkologi telah menyebabkan tingkat ketahanan hidup meningkat dan penurunan morbiditas. Menyikapi masalah menstruasi untuk pasien remaja yang menjalani pengobatan kanker adalah bagian penting dari pengelolaan jangka panjang dan akan memerlukan kerjasama kolaboratif antara dokter kandungan dengan ginekolog dalam perawatan pasien tersebut.

THANK YOU