Ethosuximide, Valproic Acid, danLamotrigine Pada Anak-Anak

dengan Epilepsy AbsenceTracy A. Glauser, M.D., Avital Cnaan, Ph.D., Shlomo Shinnar, M.D., Ph.D.,

Deborah G. Hirtz, M.D., Dennis Dlugos, M.D., David Masur, Ph.D.,Peggy O. Clark, M.S.N., Edmund V. Capparelli, Pharm.D.,

and Peter C. Adamson, M.D., for the Childhood Absence Epilepsy Study Group*

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Epilepsi petit mal pada anak, adalah epilepsi yang paling banyak pada anak, biasanya

diterapi dengan ethosuximide, asam valproat, atau lamotrigin. Merupakan terapi yang paling

manjur dan toleransi sebagai inisial terapi empiris belum ditetapkan.

METODE

Dalam uji klinis double-blind, acak, percobaan klinis terkontrol, kami

membandingkan efektivitas, toleransi, dan efek neuropsikologi ethosuximide, asam valproik,

dan lamotrigin pada anak-anak yang baru didiagnosis absens epilepsi. Dosis obat secara

bertahap meningkat sampai anak itu bebas dari kejang, maksimal dosis yang diijinkan atau

dosis toleransi tertinggi dicapai, atau ditemukan kriteria yang menunjukan kegagalan

pengobatan Hasil utama adalah terbebas dari kegagalan pengobatan setelah 16 minggu

terapi, hasil sekunder adalah disfungsi attentional. Perbedaan Efek obat ditentukan melalui

perbandingan berpasangan.

HASIL

Dari 453 anak-anak yang diberikan pengobatan secara acak yang dengan

ethosuximide (156), lamotrigin (149), atau asam valproik (148) yang sama sehubungan

dengan karakteristik demo-grafis mereka. Tetapi Setelah 16 minggu terapi, tingkat

kebebasan-dari-kegagalan untuk ethosuximide dan asam valproat adalah hampir sama

(masing-masing 53% dan 58%; dengan kemungkinan rasio asam valproik vs ethosuximide,

1,26; 95% confidence interval [CI], 0,80 untuk 1,98; Pa = 0,35) dan lebih tinggi dari tingkat

untuk lamotrigin (29%; dengan kemungkinan rasio etho-suximide vs lamotrigin, 2,66, 95%

CI, 1,65-4,28; dengan kemungkinan ratio asam valproat vs lamotrigin, 3.34 , 95% CI, 2,06-

5,42, P <0,001 untuk kedua perbandingan). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara tiga

obat berkaitan dengan efek samping karena penghentian pengobatan. Disfungsi atensi lebih

sering terjadi dengan asam valproat dibandingkan dengan ethosuximide (dalam 49% dari

anak-anak vs 33%, kemungkinan rasio, 1,95, 95% CI, 1,12-3,41; P = 0,03).

KESIMPULAN

Ethosuximide dan asam valproat lebih efektif daripada lamotrigin dalam pengobatan

anak epilepsi petit mal. Etosuksimid dikaitkan dengan beberapa efek atensi yang buruk.

Jumlah epilepsi absens pada anak, 10 dari 17% dari semua kasus epilepsi pada

onset anak, sehingga merupakan epilepsi yang paling banyak pada anak. 1,2 Sindrom ini

dengan ciri setiap hari sering kali memandang secara kosong tetapi singkat. biasanya

dimulai pada 4 sampai 8 tahun, pada anak sebaliknya tampak sehat. 3 electroencephalogram

(EEG) klasik menunjukkan gelombang spike menyeluruh (dari 3 Hz) dengan aktivitas back-

ground yang normal 3,4 Sering disalahartikan sebagai bentuk benign epilepsi, epilepsi absen

pada masa kanak dikaitkan dengan tingkat variabel remisi; memiliki dampak defisit kognitif

dan kesulitan psikososial jangka panjang pada anak 5. -7

Ethosuximide, asam valproat dan lamotrigin adalah tiga obat yang umum digunakan

sebagai monoterapi awal untuk kondisi ini 8  Tapi bukti definitif efektivitas ketiga obat ini

relatif kurang 9 Obat-obat ini memiliki efek samping dan profil interaksi obat yang

berbeda 10,11 Kami melakukan, percobaan acak double blind untuk menilai efikasi,

tolerabilitas, dan efek neuropsikologi dari tiga obat tersebut untuk menentukan secara

optimal inisial monoterapi empiris untuk anak-anak dengan epilepsi petit mal.

METODE

PEREKRUTAN

Percobaan ini dilakukan di 32 lokasi di seluruh Amerika Serikat. Anak-anak antara 2,5

dan 13 tahun yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika mereka memenuhi kriteria

sebagai berikut: masa kanak-kanak dengan memiliki epilepsi absen dengan onset baru

yang secara klinis didiagnosis menurut League Against Epilepsy classification of epilepsy

syndromes (termasuk klinis kejang absen berkala dan melaporkan perkembangan nor-

mal) 3; memiliki sinkron bilateral, gelombang spike simetris (2,7-5 Hz) pada latar belakang

normal dengan setidaknya satu kejang electrographically tercatat berlangsung 3 detik atau

lebih pada 1 jam, terjaga Video EEG; dengan berat badan 10 kg atau lebih, memiliki

indeks massa tubuh di bawah persentil ke-99, dan memiliki darah lengkap normal dan

jumlah serum alanine aminotransferase, serum aspartat aminotransferase, dan bilirubin

yang normal. Anak-anak perempuan harus premenstruasi.

Anak-anak yang tidak memenuhi syarat jika mereka bertemu salah satu kriteria berikut:

menerima pengobatan anti kejang selama lebih dari 7 hari sebelum randomisasi, memiliki

riwayat kejang nonfebris selain kejang absen (misalnya, tonik-klonik atau kejang

mioklonik), memiliki riwayat yang menetap dengan juvenile epilepsi petit mal atau

juvenile epilepsi mioklonik (misalnya, kejang umum tonik-klonik atau

mioklonik), 3memiliki riwayat reaksi dermatologi yang parah pada pengobatan apa pun,

atau memiliki riwayat penyakit utama psikiatri, gangguan autistic spectrum (Autistic

Spectrum Disorder), atau memiliki beberapa kondisi medis klinis yang signifikan. Berbeda

dengan epilepsi absens pada anak-anak, pada juvenile absen epilepsi terjadi pada anak

yang lebih tua dan jarang ditandai dengan kejang absen (sering tidak dicetuskan oleh

hiperventilasi); lebih sering kejang tonik-klonik, dan sering kali denganfrekuensi tinggi (>

3 Hz ), melepaskan gelombang spike menyeluruh pada EEG.

Studi ini disetujui oleh badan kelembagaan review setiap tempat yang berpartisipasi,

pusat koordinasi, dan data serta dewan pemantauan keamanan yang ditunjuk oleh National

Institutes of Health. Informed consent tertulis didapatkan dari orang tua atau wali, dan

persetujuan itu bisa didapatkan dari subyek jika memungkinkan

PROTOKOL

Subyek yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima salah satu

dari tiga obat studi dalam rasio 01:01:01. Tugas perawatan dilakukan sentral sesuai dengan

jadwal acak yang dihasilkan komputer dalam bentuk balok permutasi dalam tiga lingkup

usia (<6 tahun dan ≥ 6 tahun) dan dalam beberapa tempat penelitian. dasar Tes

neuropsikologis dilakukan baik sebelum atau dalam waktu 7 hari setelah dimulainya

pengobatan studi.

 Pengujian meliputi usia yang sesuai Conners 'Continuous Performance Test (CPT-II

untuk anak-anak >= 6 tahun, dan K-CPT untuk anak-anak 4 sampai <6 tahun), yang

menilai perhatian 12; standar tes verbal dan kecerdasan non-verbal,13-

15 kosakata, 16 memori, 17-19 keterampilan belajar, 17 integrasi visukomotor, 20fungsi

eksekutif, 21,22 dan 23,24 prestasi akademik, dan kuesioner perilaku 25,26 dan kualitas hidup. 27

Etosuksimid (Zarontin)

(kapsul 250 mg atau 250 mg

per 5 ml sirup), asam valproik

(Depakote) (kapsul 25 mg atau

dosis 125 mg sprin-kles), dan

lamotrigin (Lamictal) (5 - mg

dan 25 mg tablet kunyah atau

tablet 25 mg) masing-masing

diberikan oleh Pfizer, Abbott

Laboratories, dan GlaxoSmith-

Kline. Perusahaan-perusahaan

ini tidak memiliki peran dalam

rancangan penelitian, data

akrual, analisis data, atau

persiapan naskah. Para penulis

merancang penelitian,

menganalisis data, menulis

naskah, dan terpilih untuk

mengirimkan artikel untuk publikasi. Data penelitian dikumpulkan oleh Childhood

Absence Epilepsy Study Group. Pengobatan Blinded studi disiapkan di apotek pusat dan

dikirim dalam kit dikemas untuk pengisian; dosis meningkat setiap 1 sampai 2 minggu

selama periode 16 minggu sampai bebas dari kejang tercapai atau efek batas dosis

maksimal yang diberikan (Tabel 1). Dosis harian tertinggi yang dapat memungkinkan

adalah 60 mg per kilogram berat badan untuk ethosuximide, 60 mg per kilogram untuk

asam valproik, dan 12 mg per kilogram untuk lamotrigine (masing-masing dosis

maksimum 2000, 3000, dan 600 mg per hari) .  Modifikasi menurunkan dosis tunggal

diizinkan dalam hal prespecified membatasi toksisitas dosis. Dosis maintenance yang baik

dengan menggunakan pendekatan double dummy (untuk formulasi padat dan cair) atau

overencapsulation.

Kunjungan studi terjadi setiap 4 minggu untuk 16 minggu pertama. Jika orang tua

melaporkan kejang klinis, penyesuaian peningkatan dosis obat pada studi dilanjutkan, jika

tidak ada kejang yang dilaporkan, sampai dengan dua hingga 5 menit percobaan bedside

hiperventilasi dilakukan. Jika bedside hiperventilasi menyebabkan kejang, penyesuaian

kenaikan dosis dilanjutkan,

jika tidak, pada video EEG selama 1 jam diperoleh kejang yang tercatat pada EEG

(terdapat lonjakan gelombang Spike berlangsung yang berlangsung ≥ 3 detik), maka

penyesuaian kenaikan dosis dilanjutkan sampai tidak ada kejang terdeteksi kemudian

penyesuaian dosis dihentikan, dan pasien terus menerima dosis saat ini.

Pada minggu ke 16 (kunjungan keempat), status kejang ditentukan melalui laporan

klinis, pengujian bedside hiperventilasi, dan video EEG 1 jam. Pada kunjungan itu,

menunjukan  adanya kejang secara klinis atau elektrografik pada pasien yang menerima

dosis yang diizinkan atau dosis toleransi maksimal hal itu dianggap sebagai kegagalan

terapi, untuk subyek yang yang tidak menerima dosis diizinkan atau dosis toleransi

maksimal tetapi masih mengalami kejang,kenaikan penambahan dosis tunggal 

diperbolehkan, dengan status kejang dievaluasi ulang pada kunjungan kelima 4 minggu

kemudian (pada 20 minggu). Data untuk hasil utama dari studi tersebut (kebebasan dari

tingkat kegagalan) didasarkan pada temuan di kunjungan pada minggu ke 16 kecuali jika

melakukan kunjungan kelima berlangsung pada 20 minggu, dimana data hasil kasus

ditetapkan sebagai minggu 16 atau data minggu ke 20 .

The Conners ‘Continuous Performance Test adalah satu-satunya tes neuropsikologi

dasar yang diulang sebelum atau pada saat kunjungan minggu 16 atau minggu ke 20 karena

potensi untuk tes-tes ulang atau efek latihan dengan tes neuropsikologi lainnya. Sebelum

pengobatan sampel serum untuk analisis farmakokinetik diperoleh pada minggu ke 16 atau

minggu ke 20. pasien tanpa kejang di terakhir kunjungan follow-up mereka terus menerima

pengobatan dengan cara double-blind sampai 2 tahun lebih.

Kriteria untuk kegagalan pengobatan termasuk kejang absen persisten pada minggu ke

16 atau minggu 20, tonik-klonik kejang umum setiap saat, toksisitas sistemik terkait

pemberian obat yang berlebihan (yaitu, jumlah trombosit <50.000 per milimeter kubik,

jumlah neutrofil mutlak<500 per milimeter kubik, alanine aminotransferase atau aspartate

aminotransferase meningkat >= 10 kali batas atas dari kisaran normal, kadar total bilirubin

meningkat >= 5 kali batas atas dari kisaran normal, ruam kemerahan yang cukup parah

(mungkin berhubungan dengan obat), pankreatitis, atau peningkatan indeks massa tubuh

(berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter) minimal 3,0 dari awal,

Batas dosis toksik setelah modifikasi penurunan dosis tunggal, dan pemberhentian yang

diinisiasi oleh orang tua atau dokter. Kegagalan terapi akibat toksisitas obat atau kejang

tonik-klonik menyeluruh bisa terjadi kapan saja, sedangkan kejang absen persisten bisa

terjadi hanya pada atau setelah kunjungan pada 16 minggu.

 Subyek yang memenuhi salah satu dari kriteria tersebut diajak untuk memasuki fase

open-label dalam penelitian. Untuk mempertahankan kondisi blinding original, seperti

subjek secara acak diberikan salah satu dari dua obat penelitian antiepilepsi lainnya. pada

tahap kedua pengobatan dokter dan keluarga ditugaskan memberikan obat dalam

penelitian. Pusat koordinasi memantau pelaksanaan uji coba secara terus menerus.

ANALISIS STATISTIK

Hasil utama dari penelitian ini adalah kebebasan dari kegagalan pengobatan pada

minggu ke 16 atau minggu 20, pada anak-anak usia 4 tahun atau lebih tua, hasil sekunder

adalah bukti disfungsi atensi yaitu, didapatkan Indeks Confident 0,60 atau lebih tinggi pada

The Conners’ Continuous Performance Tes pada saat kunjungan yang di 16 atau 20

minggu atau pada kunjungan yang lalu ketika pengobatan dihentikan ( penghentian terjadi

selama 1 bulan atau lebih setelah kunjungan awal dan bukan karena intoleransi efek

samping). (sesuai dengan 0,60 indeks confident bahwa kemungkinan 60% anak memiliki

gangguan attention dificit disorder.)

Perhitungan jumlah sampel didasarkan pada kemampuan untuk mendeteksi

perbedaan 20% perbedaaan dalam kebebasan dari jumlah kegagalan ( perbandingan

pemberian ke tiga berpasangan ini) pada 16 minggu dengan kekuatan 80 % pada nilai P

dua sisi dari 0,017 dan satu analisis sementara, yang rencananya akan dilakukan ketika

50% dari subyek mencapai hasil primer. Analisis sementara ini untuk kedua keberhasilan

dan kegagalan, dengan penggunaan batas O'Brien_Fleming untuk menghentikan studi dan

penyesuaian dengan fungsi anggaran Lan_DeMets. 28 Ukuran sampel dari 398 meningkat

menjadi 446 subyek untuk menghitung dua faktor stratifikasi dan tingkat dropout 5%,

jumlah sampel ini memungkinkan deteksi perbedaan 0,5 SD dalam Indeks Keyakinan

terhadap the Confidence Index on the Conners’ Continuous Performance Test dengan

kekuatan melebihi 80%.

Karakteristik dasar dan variabel keamanan untuk ketiga perlakuan dibandingkan baik

dengan cara tes chisquare yang tepat atau analisis varians dua arah (dengan pengobatan

sebagai salah satu faktor dan strata usia sebagai faktor lain), tergantung pada apakah

karasedang dianalisa ini terpisah atau bersambung. 0,05  Nilai P secara keseluruhan

dianggap menunjukkan statistik signifikan, tanpa koreksi perbandingan multipel

Hasil analisis berdasarkan pada pendekatan yang dimodifikasi dengan tujuan-untuk

diobati, dan semua analisis yang ditetapkan sebelumnya. Semua subyek yang menerima

setidaknya satu dosis obat studi dimasukkan dalam analisis keselamatan, sedangkan

efektivitas analisis tidak termasuk lima anak-anak yang dianggap tidak memenuhi syarat

pada meninjau pusat. Hasil primer dan sekunder dianalisis dengan menggunakan uji eksak

Fisher untuk perbandingan berpasangan antar perlakuan, nilai P dari 0,017 dianggap untuk

menunjukkan makna sta-tistical (terhitung koreksi Bonferroni). secara keseluruhan  tes

eksak chi-square yang  juga dilakukan,’ Serta perhitungan kemungkinanrasio dengan

interval kepercayaan 95%. Kurva Kaplan-Meier dibangun untuk menunjukkan waktu

untuk kegagalan pengobatan selama masa studi 20-minggu. Sebuah tes log-rank dari tiga

pasang obat studi dilakukan pada minggu ke 16 atau minggu 20. Sebuah Tukey-Kramer

analisis post hoc fungsi atensi pada kunjungan akhir dimasukkan perbedaan atensi dasar.

Perbandingan post hoc dari konsentrasi obat diantara kegagalan pengobatan dan

keberhasilan dalam kelompok terapi dilakukan dengan menggunakan sebuah test . Semua

analisis dilakukan dengan menggunakan software SAS, versi 9.1 (SAS Institute), dan

perangkat lunak StatXact, versi 8.0 (Cytel Software). Sebuah data bebas  dan dewan

pemantauan keamanan ditunjuk oleh National Institutes of Health yang memantau uji coba.

HASIL

KARAKTERISTIK SUBYEK

Dari Juli 2004 sampai Oktober 2007, total 453 anak yang terdaftar dan secara acak

diberikan salah satu dari tiga kelompok terapi (lihat Gambar. 1 dalam Lampiran

Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Pada saat pendaftaran,

usia rata-rata dari kelompok itu 7 tahun 5 bulan, 17 anak-anak (4%) berada di bawah usia 4

tahun, 242 (53%) adalah 4 sampai kurang dari 8 tahun, 184 (41%) adalah 8 kurang dari 12

tahun, dan 10 (2%) berusia 12 sampai 13 tahun.

Setelah pengacakan, dua subyek tidak pernah menerima satu obat dalam studi. Lima

subjek ditemukan tidak memenuhi syarat dari meninjau pusat: tiga tidak memenuhi kriteria

EEG, satu memiliki jumlah neutrofil abnormal, dan salah satu memiliki BMI lebih besar

dari persentil ke-99. Dengan demikian, 451 subjek yang termasuk dalam analisis keamanan

dan 446 dalam efikasi analisis.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok terapi dalam setiap strata usia

atau yang berkaitan dengan karakteristik demografi secara menyeluruh (Tabel 2). Dasar

pengujian dari kelompok menunjukkan bahwa kognisi itu dalam kisaran normal, namun,

pada Continuous Performance Test Confidence Index dinaikkan (≥ 0,60) pada 141 dari 399

subyek (35%) yang bisa dievaluasi. Baik dalam kohort secara keseluruhan dan dalam

masing-masing kelompok terapi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam nilai dasar

Continuous Performance Test Confidence Index antara subyek yang diujikan sebelum obat

studi dimulai dan mereka yang diuji selama minggu setelah pengacakan.

KEBEBASAN DARI KEGAGALAN PENGOBATAN

Secara keseluruhan, 209 dari 446 anak (47%) yang bebas dari kegagalan pengobatan

pada minggu 16 minggu atau 20 kunjungan (Tabel 3). Mereka diobati dengan salah satu

ethosuximide atau asam valproat yang memiliki tingkat kebebasan dari kegagalan-

(masing- masing 53% dan 58%, ) dibandingkan mereka yang diberikan lamotrigin (29%;

rasio kemungkinan dengan ethosuximide vs lamotrigin, 2,66; 95% confidence interval [CI]

, 1,65-4,28; rasio kemungkinan dengan asam valproat vs lamotrigin, 3,34, 95% CI, 2,06-

5,42, P <0,001 untuk kedua perbandingan). Hasil yang sama ditemukan pada tingkat 

analisis kebebasan-dari-kegagalan dalam setiap strata usia seiring dengan waktu uji log

rank untuk kegagalan pengobatan sampai kunjungan pada 16 atau 20 minggu (Gambar 1).

Dua alasan paling umum kegagalan pengobatan pada minggu ke 16 dan 20 adalah

kurangnya kontrol kejang (pada 109 subyek [24%]) dan efek samping yang tak bisa

toleransi (dalam 97 subyek [22%]). Mayoritas anak-anak yang sedang mengalami kejang

yang berkelanjutan adalah dalam kelompok lamotrigin. Tidak ada perbedaan yang

signifikan antara kelompok perlakuan dalam frekuensi pengobatan.  kegagalan pengobatan 

karena salah satu efek samping intoleransi atau putus pengobatan dari penelitian (Tabel 3).

Dalam delapan subyek, pengobatan dihentikan dikarenakan kejang umum tonik-klonik:

tiga subjek dalam kelompok ethosuximide, empat dalam kelompok asam valproik, dan satu

di kelompok lamotrigin.

Tujuh belas jenis efek samping yang dilaporkan dalam 5% atau lebih dari subyek

setidaknya dalam satu kelompok mengobati-pemerintah (Tabel 4). Dengan kunjungan pada

16 atau 20 minggu, delapan subyek (2%) telah memiliki efek samping yang serius yang

memerlukan rawat inap: empat pada kelompok ethosuximide dan dua masing-masing di

lamotrigin dan kelompok asam valproat . Alasan untuk rawat inap termasuk kejang umum

tonik-klonik kejang, dalam tiga

subyek, dan satu subjek masing-

masing memiliki kejadian

nonepileptic, kejang absen lebih

panjang dari durasi kejang

sebelumnya, episode bertindak

keluar, salmonella enteritis, dan

pneumonia dengan diare dan muntah.

Ada 13 kasus yang cukup parah

(mungkin berhubungan dengan obat)

menyebabkan ruam kemerahan akibat

kegagalan pengobatan tetapi tidak ada

kasus Stevens- johnson.

SKOR INDEKS KEYAKINAN TERHADAP CONTINUOUS PERFORMANCE TEST

Hasil hasil Indeks Keyakinan dari Conners continuous Performance Test tersedia untuk

316 subyek pada minggu 16 dan minggu 20 dilihat (Tabel 3, dan Gambar. 1 dalam Lampiran

Tambahan). Di kunjungan ini, persentase subyek dengan skor hasil Indeks Keyakinan 0,60

atau lebih tinggi lebih besar pada kelompok asam valproat daripada di kelompok

ethosuximide (49% vs 33%, rasio odds, 1,95, 95% CI, 1,12-3,41, P = 0,03) dan kelompok

lamotrigin (49% vs 24%, rasio odds, 3,04, 95% CI, 1,69 untuk 5.49, P <0,001) (Tabel 3).

Pada analisis post hoc (data tidak ditampilkan), bahkan setelah pencocokan untuk perbedaan

dalam dasar nilai Indeks Keyakinan , kelompok asam valproat memiliki skor jauh lebih

buruk pada minggu 16 dan 20 minggu kunjungan daripada kelompok ethosuximide dan

kelompok lamotrigin (P <0,001 untuk kedua perbandingan), sedangkan tidak ada perbedaan

yang signifikan antara kelompok ethosuximide dan kelompok lamotrigin (P = 0,43). Dalam

kelompok terapi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil hasil Indeks Keyakinan

ini antara subyek dengan kejang dan mereka bebas dari kejang.

FARMAKOLOGI KLINIS

Rata-rata (± SD) dosis harian dan konsentrasi dalam keadaan stabil pretreatment serum

pada minggu 16 dan 20 adalah sebagai berikut: 33,5 ± 15,3 mg per kilogram per hari dan 93

mg per mililiter (95% CI, 0-185) untuk 94 subyek di kelompok ethosuximide, 9,7 ± 6,3 mg

per kilogram per hari dan 7,8 mg per mililiter (95% CI, 0-15,7) untuk 96 subyek dalam

kelompok kelompok lamotrigin, dan 34,9 ± 15,8 mg per kilogram per hari dan 94 mg per

mililiter (95% CI, 8-180) untuk 104 subyek dalam kelompok asam valproat. Dalam

kelompok terapi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam konsentrasi serum pretreatment

dalam keadaan stabil antara subyek bebas kejang dan mereka yang terus mengalami kejang

(Gambar 2 dalam Lampiran Tambahan). Pada minggu 16 minggu atau 20 kunjungan,

proporsi subyek yang menerima dosis maksimal lebih tinggi pada kelompok lamotrigin

(58,9%) dibandingkan pada kelompok kelompok ethosuximide (17,5%) atau kelompok asam

valproat (20,5%).

DISKUSI

Untuk anak-anak dengan epilepsi absen, kelompok ethosuximide dan asam valproik

secara bermakna lebih efektif daripada yang lamotrigin dalam mengendalikan kejang tanpa

efek samping intoleransi (hasil utama), dan kelompok ethosuximide berdampak negatif

secara signifikan lebih kecil pada ukuran atensi daripada asam valproat (hasil sekunder).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara ketiga kelompok berkaitan dengan

penghentian pengobatan karena efek samping intoleransi. Meskipun efek samping tertentu

lebih sering terjadi di kalangan anak-anak yang ditangani dengan kelompok ethosuximide

atau asam valproik, efek samping ini umumnya bersifat sementara dan tidak memerlukan

penghentian pengobatan

Efektivitas obat (kombinasi efikasi dan tolerabilitas) dipilih secara priori sebagai studi

'hasil sprimary karena hal terpenting dalam seleksi awal klinisi dari obat antiepilepsi. Pada

anak-anak, efek samping kognitif dapat menjadi faktor penting ketika seseorang memilih

obat dari antara obat yang sama-sama efektif. 29 Hasil sekunder yang sudah ditentukan,

efek jangka pendek dari obat pada atensi, dipilih untuk membantu dokter membedakan

antara kajian obat yang memiliki efektivitas yang sama. Kedua kelompok ethosuximide

dan asam valproat lebih efektif daripada lamotrigin, tetapi pada kedua sudah ditentukan

dan analisis post hoc, kelompok ethosuximide mengakibatkan efek atensi lebih sedikit

dibandingkan dengan asam valproik. Kombinasi hasil primer dan sekunder menunjukkan

bahwa kelompok ethosuximide adalah monoterapi empiris awal yang optimal untuk  anak

epilepsi absen.

Efektivitas jangka pendek kelompok ethosuximide dan asam valproik diamati pada, uji

coba secara acak ini sama dengan yang diamati sebelumnya dalam uji coba terbuka label.

30,31 Namun, penelitian open-label yang lebih kecil telah menunjukkan tingkat

keberhasilan lebih tinggi untuk lamotrigin dibandingkan tingkat yang diamati dalam

penelitian kami, meskipun kesamaan dalam rentang dosis, dosis harian maksimal, pajanan

obat, dan titik akhir kemanjuran. Relatif kurangnya 32-35 Lamotrigin relatif kurangnya

efikasi terhadap kejang absen yang pertama kali terdeteksi pada 16 dan 20 minggu,

sebagaimana dibuktikan dengan jumlah tidak proporsional lebih tinggi dari subyek yang

menghentikan pengobatan pada saat tersebut (Gambar 1).

Pada anak epilepsi absen, defisit atensi telah diidentifikasi yang paling utama penanda

disfungsi kognitif dan terkait dengan berkurangnya prestasi akademik . The Conners

'performance test  confidence Index merupakan ukuran yang menunjukkan indikasi

keseluruhan apakah terbaik untuk profil klinis subjek pola klinik atau nonclinical masalah

atensi Kami menggunakan hasil Indeks Keyakinan 0,60 atau lebih tinggi sebagai indikator

klinis yang signifikan dalam kesulitan dengan perhatian. Meskipun ukuran ini bukan basis

yang tidak terbantahkan untuk diagnosis gangguan perhatian defisit, namun dalam praktek

klinis menawarkan bukti yang kuat untuk klasifikasi.

Baik dari yang sudah ditentukan dan post hoc analisis menunjukkan bahwa, dalam

jangka pendek, asam valproat berdampak negatif terhadap atensi ke tingkat yang lebih

besar daripada salah satu dari lamotrigin atau kelompok ethosuximide. Tidak ada

perbedaan dalam hasil hasil Indeks Keyakinan antara subyek bebas kejang  dan mereka

yang terus mengalami kejang, yang menyatakan bahwa gangguan atensi bertahan

meskipun pengobatan berhasil, tidak hanya karena seringnya kejang  absen dan tampaknya

menjadi ciri utama dari sindrom. Studi jangka pendek ini tidak dirancang untuk mendeteksi

efek jangka panjang sistemik atau efek  kognitif lainnua dari tiga obat tersebut.

Hasil ini menunjukkan bahwa , salah satu obat anti kejang tertua yang tersedia, adalah

pilihan yang masuk akal untuk monoterapi empiris awal pada anak epilepsi absens. Bahkan

terapi empiris terbaik, namun, gagal pada hampir 50% kasus yang baru didiagnosa.

Mengingat meningkatnya risiko kejang umum tonik klonik pada anak-anak lebih tua

dengan epilepsi absens, dan mengingat tidak adanya yang dilaporkan tentang efektivitas

ethosuximide dalam mencegah serangan seperti itu, untuk itu di perlukan  pengamatan

yang lama dari studi kohort ini.