Jurnal Dr Partono

REFERAT SAMUEL SEBASTIAN / 406148009 CLARENCIA / 406148121 THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

PERBANDINGAN ANTARA PEMBERIAN FIBRINOLISIS DAN PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION (PCI) PRIMER PADA

INFARK MIOKARD DENGAN ELEVASI SEGMEN ST

LATAR BELAKANG

Hingga saat ini tidak diketahui secara pasti apakah pemberian fibrinolisis sebelum

penatalaksanaan di rumah sakit, yang diikuti dengan koronariarteriografi, akan memberikan hasil

yang serupa dengan tatalaksana Percutaneous Coronary Intervention (PCI) primer sesaat setelah

terjadinya STEMI.

METODE

Diantara 1892 pasien dengan STEMI yang mengalami gejala kurang dari 3 jam dan tidak

memungkinkan untuk mendapatkan terapi PCI dalam waktu kurang dari 1 jam, secara acak

diikut seratkan dalam penelitian untuk mendapatkan terapi antara PCI primer atau terapi

fibrinolitik dengan bolus tenecteplase (diubah menjadi setengah dosis pada pasien yang berusia ≥

75 tahun), clopidrogel, dan enoxaparin sebelum dipindah ke rumah sakit yang dapat memberikan

terapi PCI. Tindakan angiografi koroner akan dilakukan secara emergensi apabila pemberian

fibrinolisis gagal. Dan juga, angiografi dilakukan dalam waktu 6 sampai 24 jam setelah

pemeilihan secara acak. Hasil akhir yang dapat diperoleh yaitu, kematian, syok , gagal jantung

kongestif, ataupun kejadian infark berulang sampai dengan 30 hari.

HASIL

Hasil akhir didapatkan pada 116 diantara 939 pasien (12,4%) dalam grup yang mendapatkan

fibrinolisis dan 153 pasien diantara 943 pasien (14,3%) pada grup yang mendapatkan PCI saja

(risiko relatif pada grup fibrinolisis, 0,86; interval kepercayaan 95%, 0,68 sampai 1,09; P =

0,21). Angiografi emergensi dilakukan pada 36,3% pasien dalam grup yang mendapatkan

fibrinolisis, dimana pasien mendapatkan angiografi pada rata-rata 17 jam setelah pemilihan

secara acak. Perdarahan intrakranial terjadi pada grup yang mendapatkan fibrinolisis lebih

banyak dibandingkan pada grup yang mendapatkan terapi PCI primer (1,0 % vs 0,2%, P = 0,04 ;

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Page 1RSUD dr. Loekmono Hadi KudusFakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara Periode 05 Oktober – 12 Desember 2015


setelah perubahan protocol, 0,5% vs. 0,3%, p=0.45). kejadian perdarahan nonintrakranial pada

kedua grup sama.

KESIMPULAN

Pemberian fibrinolisis sebelum penanganan dirumah sakit diikuti dengan angiografi coroner

menghasilkan reperfusi yang efektif pada pasien dengan STEMI tahap awal yang tidak dapat

mendapatkan PCI primer dalam waktu kurang dari 1 jam. Bagaimanapun, fibrinolisis

dihubungkan dengan peningkatan risiko perdarahan intracranial.

Meskipun beberapa pedoman untuk pasien dengan STEMI akut disarankan untuk

mendapatkan PCI sebagai strategi utama untuk reperfusi, namun hal ini sangat tergantung pada

waktu. Karena banyak pasien yang tidak dapat mencapai rumah sakit yang dapat memberikan

terapi PCI, hal ini merupakan sebuah permasalah logistick, yang juga merupakan permasalahan

bagi banyak rumah sakit. Meskipun berbagai usaha sedang diarahkan untuk menangani isu ini,

sebagian besar pasien dengan STEMI yang hadir di fasilitas non-PCI tidak mendapatkan terapi

PCI dalam waktu yang ditentukan seperti dalam pedoma tatalaksana. Penundaan ini

menghasilkan peningkatan angka mobiditas dan mortalitas.

Tantangan terbesar ke dua dalam terapi adalah mencegah keterlambatan penatalaknsaan

dari timbulnya onset gejala hingga sampai ke rumah sakit, hal ini merupakan salah satu faktor

yang membuahkan keuntungan yang cukup besar dalam hal perawatan prehospital yang

melipuiti dilakukannya pemeriksaan EKG, pemberian fibrinolisis prehospital, dan informasi

triase seperti mengenai rumah sakit yang dapat memberikan terapi PCI. Dalam percobaan ini

yang disebut dengan Strategi Reperfusi Awal setelah Infark Miokard (STREAM), dilakukan

evaluasi mengenai terapi fibrinolitik- terapi yang terdiri dari pra-rumah sakit atau terapi

fibrinolisis awal dengan antiplatelet kontemporer dan terapi antikoagulan, diikutin dengan

koronari angiografi, menghasilkan hasil klinis yang mirip dengan terapi primer PCI pada pasien

dengan STEMI yang baru onsetnya masih baru.



METODE

DESAIN STUDI DAN PENGAWASAN

Desain ini dilakukan secara terbuka, prospektif, acak, pada grup paralel, berbagai percobaan

telah dilaporkan sebelumnya. Sebuah penelitian terorganisasi ditampilkan pada lampiran

tambahan. Data penelitian dikumpulkan melauli catatan elektronik dan dikelola oleh penelitian

pierrel dari sponsor. Data akhir di kirimkan ke Universitas Leuven, Belgia untuk dianalisa secara

statistic independen. Penulis pertama dan terakhir menuliskan draft naskah pertama, dan para

eksekutif dan komite penasihat berpartisipasi dalam penulisan naskah. Penulis naskah akhir

menjamin keakuratan data dan ketepatan dari laporan ini untuk sebagai protokol penelitian.

Keputusan untuk mengirimkan naskah yang akan dipublikasikan dibuat oleh komite eksekutif

dan disetujui oleh sponsor. Protokol penelitian telah disetujui oleh badan pengawas nasional

serta komite etika lokal di masing-masing pusat studi

PASIEN

Pasien yang memenuhi syarat untuk diikutsertakan dalam penelitian adalah apabila mereka yang

mengalami onset serangan dalam waktu kurang dari 3 jam setelah timbulnya gejala, memiliki

bukti STEMI akut pada kualifikasi EKG (minimal 2 mm dalam 2 lead perifer maupun

prekordial), dan tidak dapat mendapatkan terapi PCI primer dalam waktu 1 jam setelah kontak

medis pertama. Dengan penekanan pada penatalaksanaan prehospital secara acak, pasien yang

telah mendapatkan terapi tenecteplase dan terpi antikoagulan, akan diikutsertakan dengan

angiografi koroner dalam 6 sampai 24 jam. Dalam hal tersebut dapat ditemukan bahwa kurang

dari 50% resolusi ST-segmen pada 1 lead dengan elevasi maksimum atau bukti klinis gagal

mengalami reperfusi dalam waktu 90 menit setelah fibrinoisis, intervensi penyelamatan

koronerpun dilakukan. Semua pasien diberikan informed consent secara tertulis.

PENELITIAN TERAPI

Dibandingkan strategi fibrinolitik dengan PCI primer menurut pedoman tatalaksana praktek

lokal, dengan pengunaan awal bersamaan antara antiplatelet dan antikoagulan, serta sebagai

tambahan pemberian secara berhati-hati antagonis glikoprotein IIb/IIa. Tenecteplase diberikan



dalam dosis berdasarkan berat badan (30 mg jika berat nya adalah 55 hingga <60 kg, 35 mg jika

berat nya 60 sampai <70 kg, 40 mg jika berat nya 70 sampai <80 kg, 45 mg jika beratnya adalah

80 hingga <90 kg, dan 50 mg jika berat badannya ≥90 kg) dan dikombinasikan dengan low

molecular- enoxaparin (intravena 30 mg bolus diikuti dengan injeksi subkutan 1 mg per

kilogram berat badan [0,75 mg per kilogram untuk pasien ≥75 tahun] setiap 12 jam) kecuali

untuk pasien 75 tahun atau lebih tua, di antaranya bolus intravena dihilangkan. Terapi

antiplatelet terdiri dari clopidogrel dalam 300-mg loading dose (tidak diberikan untuk pasien

yang berusia ≥75 tahun) diikuti oleh 75 mg setiap hari dan aspirin (150 hingga 325 mg) segera

diikuti dengan dosis 75-325 mg perhari. Tindakan angiografi koroner mendesak dapat dilakukan

pada grup yang mendapatkan fibrinolysis, diizinkan setiap saat apabila ditemukan gangguan

hemodinamik dan elektrik, perburukan iskemia, ataupin ST elevasi yang progresif dan

membutuuhkan intervensi coroner secara cepat, menurut keputusan penyidik.

Dilakukan pengacakan melalui system respon suara secara interaktif. Semua pasien

dikirim ke ruah sakit yang dapat melakukan PCI; untuk semua rumah sakit masyarakat non –

PCI yang berpartisipasi dalam studi , sebuah hubungan baik dengan dengan tempat yang dapat

melakukan PCI sangat dibutuhkan. Semua krputusan diputuskan secara terpusat oleh beberapa

member yang tidak menyadari tugas studi kelompok.

HASIL AKHIR PRIMER

Hasil akhir dari penelitian ini adalah terjadinya kematian yang dapat terjadi dalam 30 hari dari

berbagai penyebab, seperti shock, atau gagal jantung kongestif atau kejadian reinfark.

Keuntungan tunggal dari hasil akhir sama baiknya seperti titik akhir keamanan yang terdiri

stroke iskemik , perdarahan intrakranial , perdarahan nonintracranial , dan kejadian klinis serius

lainnya telah dicatat dan dijelaskan pada lampiran tambahan .

ANALISIS STATISTIK

Sejumlah sampel dari 1000 pasien per kelompok studi sudah direncanakan, dan nilai akhir dari

grup yang mendapatkan PCI primer diperkirakan sekitar 15%. Setelah 21% dari populasi

tertinggi telah terdaftar, komite eksekutif, dengan saran dari bagian pemantau data dan

keamanan, dilakukan perubahan protocol pada tanggal 24 agustus 2009, untuk mengurangi dosis



tenecteplase sebesar 50% pada pasien yang berusia 75 tahun atau lebih tua karena kejadian yang

cukup banyak ditemukan pada kelompok usia tersebut. Pendekatan ini diperoleh dari penelitian

sebelumnya oleh larsenet al. selain itu, pada waktu itu, untuk memperoleh keselarasan dalam

kriteria penggolongan elektrokardiografi dengan uji coba STEMI terbaru, Kriteria inklusi untuk

infark miokard inferior diubah dari ST elevasi dengan minimal 3 mm dalam 2 lead inverior yang

berhubungan menjadi minimal 2 mm.

Percobaan ini dirancang sebagai bukti dari konsep penelitian. Semua uji statistik dari

eksplorasi dasar. Karakteristik dasar dilaporkan sebagai rerata (± SD) atau angka dan

persentase, yang sesuai. Perbedaan waktu dilaporkan sebagai median dan rentang interkuartil dan

dibandingkan dengan rerata dari uji Wilcoxon. Kami menganalisa khasiat dan keamanan titik

akhir dengan menghitung jumlah rerata kejadian pada setiap grup penelitian dan

membandingkan hal tersebut dengan menggunakan relative risk dengan dua sisi interval

kepercayaan 95% diperoleh dengan cara model regresi poisson dengan variasi kesalahan yang

cukup kuat. Untuk titik akhir primer, dilakukan juga analisis lebih mendalam pada subkelompok

menurut umur, jenis kelamin, klasifikasi killip, waktu pengacakan, tempat pengacakan, lokasi

infark, tekanan darah sistolik, berat badan, status mengenai riwayat diabetes atau hipertensi, skor

risiko trombolisis pada miokard Infark (TIMI), dan pengacakan sebelum atau sesudah adopsi

amandemen protokol. Dilakukan evaluasi interaksi antara pengobatan dan subkelompok. Untuk

titik akhir primer, juga dibandingkan Kaplan- kurva Meier dengan mengunakan uji log-rank.

Sebuah analisis kasus yang diamati dilakukan kecuali untuk analisis dimana terdapat

proposrsi data yang hilang lebih dari 1% dan beberapa analisis imputasi dilakukan. Model

imputasi itu berdasarkan pada karakteristik awal bersama-sama dengan setiap efikasi dan

keamanan titik akhir. Semua analisis dilakukan dengan tujuan untuk memperbaiki dasar

penggunaan antara perangkat lunak SAS, versi 9.2, atau perangkat lunak R (fungsi areglmpute

pada Hmisc package). P values disediakan dengan tujuan untuk hasil deskriptif saja.



HASIL

PASIEN

Dari 19 Maret, 2008, hingga 26 Juli, 2012, kami mengikutsertakan 1915 pasien dari 99 lokasi

pada 15 negara. Sejumlah 1892 pasien mengikuti pengacakan dan disertai informed consent

tertulis. Pada grup fibrinolisis 4 pasien hilang untuk ditindaklanjuti, dan 1 pasien membatalkan

persetujuan. Pada grup PCI primer, 2 pasien hilang untuk di tindaklanjuti. Sebagian besar pasien

(81%) mengikuti pengacakan dalam pengaturan ambulans. Karakteristik awal yang sama, kecuali

bahwa gagal kantung kongestif lebih sering pada pasien di grup PCI primer. (table 1)

Nilai tengah pada keterlambatan waktu dari sejak timbulnya gejala hingga ke kontak

medis pertama dan pengacakan adalah serupa pada dua kelompok. Nilai tengah pada waktu

antara onset gejala dan dimulainya terapi reperfusi (bolus tenecteplase atau arterial sheath

insertion) dalah 100 menit dan 178 menit (P,0,001). Seperti yang diharapkan, nilai tengah waktu

dari pengacakan untuk angiografi lebih panjang pada grup fibrinolisis dibandungkan grup PCI

primer, dengan penundaan 2.2 jam pada 36% pasien yang membutuhkan pertolongan intervensi

urgensi dan 17 jam pada sisa 64% pasien.

HASIL AKHIR PRIMER

Hasil akhir primer (kematian dari setiap penyebab, syok, gagal jantung kongestif, atau

reinfarction sampai dengan 30 hari) terjadi pada 116 dari 939 pasien (12,4%) dari kelompok

fibrinolisis dan 135 dari 943 pasien (14,3%) pada kelompok penerima primer PCI (risiko relatif

pada kelompok fibrinolisis, 0,86; 95% confidence interval [CI], 0,68-1,09; P = 0,21) (Gambar 1).

Coincidence Interval 95% dari risiko relatif pada kelompok fibrinolisis akan mengekslusi

peningkatan relatif 9% (atau meningkat mutlak 1,1 point persentase) dibandingkan dengan

kelompok utama PCI. Insiden Hasil akhir primer dalam subkelompok prespecified pada

umumnya sama dengan hasil keseluruhan (Gambar. 2). Tidak ada interaksi pengobatan

signifikan yang ditemukan.



Masing-masing komponen hasil akhir primer, klinis utama end point lainnya, dan

intervensi sampai 30 hari dapat dilihat pada Tabel 2.d Syok kardiogenik dan gagal jantung

kongestif cenderung lebih sering terjadi pada kelompok primer PCI dibandingkan kelompok



fibrinolisis. Untuk titik akhir klinis lainnya, tingkat dalam dua kelompok yang sangat mirip.

Secara signifikan pembuluh darah lebih terbuka ditemukan pada angiografi pertama sebelum PCI

pada kelompok fibrinolisis dibandingkan pada kelompok PCI primer (Tabel 2).

Di antara pasien yang sangat memerlukan angiografi, pembuluh darah sasaran

menunjukkan TIMI aliran kelas 0 atau 1 di 46,5% pasien. Di antara pasien yang menjalani

angiografi yang tidak mendesak, aliran nilai TIMI 2 dan 3 yang hadir di 13,2% dan 72,8% dari

masing-masing pasien. Setelah PCI, tingkat patensi yang tinggi dan hampir identik dalam dua

kelompok studi. Dari mereka yang menjalani PCI, 96% dalam dua kelompok menerima satu atau

lebih stent. Secara keseluruhan, operasi bypass secara signifikan lebih banyak dan PCIs lebih

sedikit dilakukan pada kelompok fibrinolisis dibandingkan kelompok PCI.

Tingkat kejadian stroke adalah rendah dalam dua kelompok studi, namun intrakranial

hemoragik dan stroke iskemik primer keduanya lebih sering pada kelompok fibrinolisis

dibandingkan pada kelompok PCI primer (Tabel 3). Setelah pengurangan dosis tenecteplase pada

pasien 75 tahun atau lebih, tidak ada kasus perdarahan intrakranial (0 dari 97 pasien),

dibandingkan dengan 3 dari 37 pasien (8,1%) dalam kelompok usia ini sebelum amendment.

Tingkat perdarahan non-intrakranial utama adalah 6,5% pada kelompok fibrinolisis, dan 4,8%



pada kelompok primer PCI, perbedaan yang tidak signifikan (P = 0,11). Tingkat transfusi darah

juga serupa dalam dua kelompok studi (2,9% dan 2,3%, masing-masing; P = 0,47).

DISKUSI

Dalam studi ini, pasien dengan STEMI yang disajikan awal setelah gejala onset dengan

ketinggian ST-segmen minimal 2 mm dalam dua lead berdekatan memiliki tingkat yang sama

dari gabungan hasil akhir primer kematian, syok, gagal jantung kongestif, atau reinfarction pada

30 hari, terlepas dari apakah mereka menjalani fibrinolisis pra-rumah sakit atau primary PCI.

Hasil ini konsisten di beberapa subkelompok.

Strategi kami mengakibatkan delay singkat dari onset gejala untuk masing-masing dua

pendekatan reperfusi, dengan antar kelompok diharapkan keterlambatan lebih dari 1 jam untuk

primary PCI, dibandingkan dengan terapi fibrinolitik. Ini menarik untuk membandingkan waktu

dari onset gejala sampai reperfusi dalam penelitian kami dengan kelompok perlakuan analog di

Pengadilan Denmark Akut Myocardial Infarction 2 (DANAMI-2), 11 uji klinis tebesar

sebelumnya dimana PCI primer lebih disukai di rumah sakit fibrinolisis. Dalam studi kami,

median waktu sampai reperfusi adalah 100 menit pada kelompok fibrinolisis dan 178 menit pada

kelompok primary PCI, yang lebih dari 1 jam lebih pendek dari laporan pada DANAMI-2. Selain

itu, interval antara terapi fibrinolitik dan primary PCI di DANAMI-2 secara substansial lebih

pendek dari yang diamati dalam penelitian kami.

Setiap terapi dalam penelitian kami disampaikan dengan terapi medis ajuvan kontemporer.

Penggunaan protokol Diligent- mandated dari angiografi mendesak pada sepertiga dari pasien di

kelompok fibrinolisis, dikombinasikan dengan angiografi dalam waktu 24 jam diikuti dengan

revaskularisasi tambahan, jika diindikasikan, di sisa pasien, mungkin berkontribusi pada

keseluruhan hasil klinis yang memuaskan. Semakin sering perlakuan operasi bypass koroner

antara pasien dalam kelompok fibrinolisis adalah mungkin terkait dengan keadaan tidak

mendesak, saat dibuatnya keputusan dilakukannya angiography dan revaskularisasi. Kami

mengamati tingkat shock dan gagal jantung lebih rendah, serta lebih menyelesaikan

revaskularisasi koroner bedah, antara pasien yang menjalani fibrinolisis.





Peningkatan risiko perdarahan intrakranial di dari kelompok fibrinolisis antara pasien 75

tahun atau lebih tua telah diakui segera setelah sekitar seperlima dari perencanaan kami dan

menyebabkan pengurangan dosis tenecteplase pada pasien ini, dengan profil keamanan yang

dapat diterima dalam kelompok usia ini.



Hal ini berguna untuk merefleksikan temuan kami di konteks the Assessment of the Safety

and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4

PCI) trial, yang mengevaluasi fasilitas fibrinolisis dibandingkan PCI primer. Penelitian tersebut

dihentikan lebih dini karena banyaknya kejadian stroke dan komplikasi trombotik dini ketika PCI

rutin wajib dilakukan dalam 1 sampai 3 jam setelah fibrinolisis, terlepas dari bukti reperfusi yang

berhasil. Selain itu, tidak seperti penggunaan adjuvan terapi pada percobaan kami, yang

ditentukan dalam protokol, penggunaan suboptimal adjuvan terapi antiplatelet dan antikoagulan

yang dilaporkan dalam ASSENT-4 PCI trial. Temuan kami didukung oleh percobaan lain di

mana terapi lytik diberikan sangat awal setelah gejala onset dan dikombinasikan dengan terapi

revascularisasi.

Studi kami memiliki beberapa kekuatan dan keterbatasan yang pantas diperhatikan. Tidak

ada satupun calon Studi yang memiliki ukuran yang relevan dan pasien populasi umum berada

pada tahap awal dalam evolusinya. Kami memilih sampel berukuran sedang dan eksplorasi

pendekatan statistik tanpa hipotesis utama, setelah memperhitungkan berbagai tantangan dalam

melakukan penelitian, termasuk pendanaan yang tersedia, pergeseran global menuju PCI primer,

dan kapasitas untuk pengacakan pra-rumah sakit dan administrasi dari terapi fibrinolitik. Karena

kami mengekslusi pasien dengan STEMI yang mampu menjalani PCI primer dalam waktu 1 jam



setelah kontak medis yang pertama, temuan kami tidak berlaku untuk populasi ini. Demikian

pula, kita tidak bisa berkomentar pada penerapan temuan kami untuk pasien dengan STEMI yang

hadir lebih dari 3 jam setelah onset gejala atau yang tidak memiliki karakteristik spesifik untuk

dimasukkan dalam penelitian kami.

Tujuan kami adalah untuk membandingkan dua strategi reperfusi selaras dengan pedoman

saat ini pada pasien dengan awal STEMI yang memiliki substansial jumlah miokardium berisiko

dan untuk yang tidak mungkin melakukan PCI langsung. Kami telah tetapkan sebelumnya niat

kami untuk menggambarkan composite end point kami dengan limit keyakinan 95% dan

menemukan bahwa pasien dalam kelompok fibrinolisis memiliki relatif risiko Hasil akhir primer

0,86 (95% CI, 0,68-1,09), dibandingkan dengan kelompok PCI primer. Berdasarkan temuan

kami, pasca diterapkan hoc, interval kepercayaan 95% dari relatif risiko Hasil akhir primer di

kelompok fibrinolisis yang akan mengekslusi peningkatan relatif 9% (atau peningkatan absolut

dari 1,1 poin persentase), jika dibandingkan dengan kelompok primary PCI. Meskipun penelitian

kami tidak mendeskripsikan batas noninferiority, perlu dicatat bahwa yang berlaku umum

margin proporsional untuk uji coba noninferiority jatuh pada kisaran 15 sampai 20% .

Singkatnya, kami menemukan bahwa keselarasan strategis dari fibrinolisis awal atau pra-

rumah sakit dan cotherapy antitrombotik kontemporer ditambah dengan angiografi koroner tepat

waktu mengakibatkan reperfusi efektif pada pasien dengan STEMI yang disajikan dalam waktu 3

jam setelah onset gejala dan yang tidak bisa menjalani PCI dalam waktu 1 jam setelah kontak

medis pertama. Namun, fibrinolisis awal dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko perdarahan

intrakranial.


Documents

Jurnal Dr Partono