Page 1, 6. J. Ne.eoJpharmacol. 1962, 1, 353--359. Pergamon Press. Dicetak di Gt. Inggris. [4 buah ara., 25 ref.]EFEK benzodiazepin UPON amigdalaDAN HIPOKAMPUS CAT THEA. MorilloLaboratorium Thudichum Psychiatric ResearchRumah Sakit Negara Riset Galesburg, Galesburg, IllinoisRingkasan - Efek dari dua turunan benzodiazepin baru, diazepam dan LA-akubelajar di dua puluh tujuh kucing.Cerveau isoldanencphale Isolopersiapan yang digunakan dalam akuteksperimen.Dalam dosis 2 mg / kg, diazepam dan LA-1 diberikan tindakan penghambatan yang kuat pada ulang yangsponscs di hippocampus untuk rangsangan kejutan tunggal amigdala ipsilateral (basolateralkompleks). Tanggapan interhippocampal dalam percobaan yang sama baik difasilitasi(60 persen dari kasus) atau tidak terpengaruh (40 persen).Kemungkinan bahwa efek diamati dalam amigdala dan hippocampus yangdimediasi oleh mekanisme mesencephalic atau diencephalic diselidiki. Hasilnyadibahas dan diinterpretasikan sebagai indikasi bahwa diazepam dan LA-aku mungkin mengerahkan tindakan langsungpada tingkat amigdala dan hippocampus.PENDAHULUANDIAZEPAM dan LA-lt adalah dua yang baru disintesis turunan benzodiazepin kimiaterkait dengan chlordiazepoxide ++. Pada manusia chlordiazepoxide sekarang digunakan secara luas dalamberbagai kondisi neuropysychiatric. Kedua obat baru juga memiliki kuatefek penjinakan pada hewan percobaan serta sifat antikonvulsan.Sebelumnya bekerja di laboratorium ini menunjukkan bahwa chlordiazepoxide bertindak sebagai kuatdepresan pada tingkat amygdalo-hippocampal (Morilloet al.,1962). Laporan inipenawaran dengan pengamatan diperpanjang mengenai tindakan dari dua com- kimia barupound pada amigdala dan hippocampus kucing. Kemungkinan bahwa efekobat ini dimediasi melalui beberapa struktur subkortikal telah dianalisis di

diskusi.METODEDua puluh tujuh kucing dewasa yang digunakan. Anestesi ether trakea dan femoralvena yang cannulated. Dalam tiga percobaan arteri femoral juga cannulated danTekanan darah terus menerus direkam selama 3 jam setelah injeksi diazepam (dua eksperimenKASIH) atau LA-I (satu percobaan) diencerkan dalam 1-2 cc polietilen glikol. Yang terakhir adalahjuga diuji untuk memastikan bahwa itu tidak menyebabkan atau mempengaruhi respon dipelajari. Dalam dua puluhkucing, lesi dibuat elektrolisa di tingkat mesencephalic seperti yang dijelaskan sebelumnya(Morilloet al.,1962). Dalam tujuh hewan,encdphale Isolepersiapan yang digunakan bukan* 7 chloro-l-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -satu (Valium, Hoffmann-LaRoche).77 nitro-5-fenil-3, H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -satu (Hoffman-LaRoche).7 chloro-2-methylamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepine 4 oksida hidroklorida (Librium, Hoffman-LaRoche).353J

Halaman 2354A. MOR1LLOdengan margin luka bedah dan titik-titik tekanan disusupi dengan anestesi lokal.Perhatian khusus diberikan untuk menjaga hewan ventilasi memadai dalam pandangan itupenting dalam pemeliharaan rangsangan hippocampal stabil (DUNLOP, 1957). Bipolarkawat nikrom (pengukur No. 30) yang stereotaxically ditempatkan melalui lubang trephine (2 mmdiameter) ke amigdala basolateral dan bilateral pada alveus dari hippo- ventralkampus. Dalam encOphale Isolo persiapan elektroda juga diarahkan untuk mesen- yangformasi reticular cephalic di F: 2 (koordinat JASPER dan AJMONE-MARSAN, 1954) dan

ke tiang thalamic anterior (nukleus ventralis anterior). Aktivitas listrik kortikal adalahmemimpin off bipolarly dari elektroda bola perak pada permukaan pial dari berbagai bidangkorteks serebral.Pulsa persegi panjang monophasic 0,5-I msc. durasi dan 15-35 V dikirimuntuk amigdala setiap 2 detik melalui unit isolasi. Parameter stimulasiuntuk tanggapan interhippocampal lebih rendah (0,4-0,6 msc .; 10-15 V). Saat ini dan / atautegangan dimonitor dengan osiloskop dikalibrasi. Tanggapan difotodari tabung wajah sinar osiloskop ganda. Kegiatan kortikal dalam menanggapi pengulangantive (100 cs; 0-1 msc .; 2 V) stimulasi mesencephalon tercatat dengan tintapenulis; prosedur yang sama digunakan untuk memantau respon terhadap frekuensi rendah (4 cs,)stimulasi inti ventralis anterior thalamus. Pada akhir percobaanotak disiapkan untuk pemeriksaan histologis.HASIL(A) Gambar. 1 menggambarkan respon direkam dari hippocampus ke stimulasiamigdala ipsilateral (inti basolateral) (a) dan stimulasi titik simetris dihippocampus kontralateral (b) dalam percobaan yang sama. Efek dari diazepam padadosis 2 mg / kg, iv diilustrasikan dalam (a *) dan (b *) Gambar. 1. Sementara amigdala-hippo-Kontrol20 hujan setelah(O)(A *)(B)v. . . . . .Flo. 1. (a) Response dalam hippocampus ventral rangsangan kompleks amygdaloid ipsilateral(Basolateral N.). (A *) 20 'setelah injeksi diazepam (2 mg / kg, iv).(B) Respon di hippocampus ventral (rekaman elektroda seperti pada (a)) untuk stimulasi simbolisTitik dangding di hippocampus kontralateral.(B *) 20 hujan setelah injeksi diazepam (2 mg / kg, iv). Semua catatan dari hewan yang sama.Cat, enc;. Phah "isol (defleksi Downward menunjukkan positif.

Halaman 3Benzodiazepin dan rhinencephalon

355Tanggapan campal sangat tertekan, praktis tidak ada perubahan dicatat dari samasitus dari hippocampus pada stimulasi dari sisi kontralateral nya. Hasil ini adalahditemukan 15-30 menit setelah injeksi obat. Perjalanan waktu efek lebih lamaperiode pengamatan dalam eksperimen lainnya diplot pada Gambar. 2. Grafik menggambarkanperubahan amplitudo fase positif dari respon dinyatakan dalam satuan sewenang-wenangsebagai persentase dari nilai kontrol. Penghambatan awal amygdalo-hippocampal-5o 9Oc12500.Z5"65023hrGambar. 2. Amplitudo dari interhippocampal (HH) dan tanggapan amygdalo-hippocampal (AH)sampai 3 ½ jam setelah injeksi diazepam (2 mg / kg, iv). "IHE nilai ekstrim dalam enam tambahaneksperimen yang ditunjukkan oleh garis vertikal. Cat,cerveau isol(Lihat teks).tanggapan (AH) diamati di hampir semua percobaan. Selama dua pertamajam setelah injeksi nilai-nilai tanggapan amygdalo-hippocampal pergi kea 60-75 persen dari kontrol. The interhippocampal (HH) respon selama samaperiode difasilitasi di 60 persen dari percobaan di mana ia diuji simultansimultan dengan respon amygdala hipokampus. Fasilitasi itu dari 25 sampai 50 persen di atas nilai kontrol. Dalam 40 persen dari percobaan tidak berpengaruh terdeteksipada respon interhippocampal. Tidak ada penghambatan respon interhippocampalpernah diamati.(B) stimulasi frekuensi rendah dari inti thalamic ventralis anterior dapat mendorongrespon berirama di hippocampus (Adey dan DUNLOP, 1960) dan di amigdala(Gambar. 3 a). Gambar. 3 b menunjukkan bagaimana respons yang lambat ini selektif tertekan oleh iv injeksi

dari 2 mg / kg diazepam. Efek penghambatan jelas dalam amigdala sementara tidak ada sepertiTindakan dapat diamati di hippocampus.(C) Efek terkenal rangsangan berulang cepat dari reticular mesencephalicformasi pada aktivitas electrocortical diilustrasikan pada Gambar. 4 a. Catatan diambil satujam setelah injeksi iv dari 2 mg / kg diazepam menunjukkan tidak berpengaruh pada responGambar. 4 (b). Demikian pula efek dari obat yang sama pada amigdala-hipokampusdan tanggapan interhippocampal terlepas dari fakta bahwa percobaan yang per-dibentuk dicerveau isolatauencphale isol6persiapan.

Halaman 4356A. MorlttO(A) Kontrol(B) Ihr setelah Diazepam2 mg / kg iv[5o / vISOv'F sec59'- AM-13Fio.3. Stimulasi inti ventralis anterior. (A) Catatan dari hippocampus ventral (VH)dan inti lateral amigdala (AMG). (B) Catatan amplitudo rendah dari catatan diamigdala bawah tindakan diazepam (2 mg / kg., iv). Tidak ada efek yang terlihat dalam catatandari hippocampus ventral. Cat,isol encdphale.(O) KontrolSS:.(B) Ihrsetelah Diazepam 2 mg / kg ivSS.

39A_AM_I6"150 / ZVSaya secGambar. 4. Kurangnya efek diazepam (2 mg / kg, iv) atas respon electrocortical untuk berulangstimulasi formasi reticular mesencephalic. Catatan dari gym suprasylvian.Cat,encphale isolPEMBAHASANMeskipun ada bukti (MORtLLO, 1962) membenarkan GLOOR'S (1955a) postulationbahwa respon amygdalo-hippocampal dapat dimediasi sepanjang jalur multisynapticdi korteks piriformis, ada juga banyak temuan anatomis dan elektrofisiologi sebuahmenunjukkan interkoneksi yang kompleks antara amigdala dan hippocampusdengan berbagai struktur subkortikal pada tingkat diencephalic dan mesencephalic (Adey danMyer, 1952; Adeyet al.,1958; I3ODAN 1946; GLOOR, 1955a, 1955b; Nauta dan KOYPERS,1958; Nauta dan Whitlock, 1954; POWELLet al.,1956; Stollet al.,1951; dan banyakorang lain). Forniks, klasik diakui sebagai eferen jalur utama dari hippo- yangkampus (Cajal 1911; Nauta, 1956) juga dianggap oleh beberapa peneliti sebagai dua arahbundel yang dapat menyampaikan afferences orthodromic menuju hippocampus (Adev 1959:GREEN dan Arduini, 1954; GREEN dan Adey, 1956). Dengan demikian jelas bahwa terlepasPathway menyampaikan impuls ditimbulkan oleh stimulasi amigdala basolateral,efek kami mengamati dalam hippocampus di bawah tindakan baik diazepam atau LA-Idapat dijelaskan oleh mekanisme yang berbeda: (a) tindakan umum; (B) efek di kedua

Halaman 5Benzodiazepin dan rhinencephalon357tingkat mesencephalic atau diencephalic tidak langsung mempengaruhi excit- amigdala-hipokampus

kemampuan; (C) tindakan terutama pada amigdala atau hippocampus atau keduanya, eksperimen kamipendekatan mental didasarkan pada pertimbangan anatomi dan fisiologi sebelumnyadan struktur dieksplorasi di otak depan, diencephalon dan mesencephalon yangkarena memiliki pertimbangan keterkaitan fungsional mereka dalam upaya untuk menentukanjika memungkinkan situs tindakan diazepam dan LA.I.Kami akan membahas pertama kemungkinan bahwa aksi obat itu primaril3 diformasi reticular sehingga secara tidak langsung mempengaruhi respon amygdalo-hippocampal. Untuktujuan ini telah kami melakukan percobaan dicerveau IsolodanencOphale isolkpersiapantions; hasil tidak bervariasi baik serangkaian percobaan. Selanjutnya, elektro yanggairah kortikal ditimbulkan oleh stimulasi listrik langsung dari formasi reticular di mesen-tingkat cephalic tidak terpengaruh ketika obat diberikan. Kami menafsirkan hasil inisebagai menunjukkan bahwa kemungkinan bahwa aksi obat dimediasi melalui mesen-pengaruh reticular cephalic dapat dikesampingkan.Partisipasi mekanisme diencephalic dipelajari oleh pengamatanefek minyak benzodiazepin tanggapan dalam hippocampus dan amygdala padastimulasi nukleus ventralis anterior thalamus. Tindakan setan-hambatdidemonstrasikan pada tingkat amigdala itu absen di hippocampus sehingga tidak termasukkemungkinan bahwa efek yang terjadi pada thalamus sendiri. Diencephalic lainnyasirkuit, khususnya keterkaitan antara amigdala dan hipotalamus (AtEVdan Meyer, 1952; JOHNSTON 1923; WENOT dan Adey, 1960) tidak langsung dieksplorasi.Hasil kami menunjukkan bahwa tindakan dari benzodiazepin (diazepam dan LA-I) tidaksatu umum tetapi itu mungkin langsung pada amigdala dan hippocampus.Hasil ini sesuai dengan pengamatan kami sebelumnya dengan chlordiazepoxideNamun yang diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk menghasilkan efek yang sama (Morilloet al.,1962).Dalam amigdala tindakan ini akan sangat menghambat dan di hippocampus, fasilitatortory. Efek ini secara bersamaan belajar di beberapa percobaan dan diamatiyang amygdalo tanggapan hippocampal yang terhambat pada saat catatan dari

tempat yang sama di hippocampus ventral menunjukkan fasilitasi resFonse interhippocampal.Tidak ada upaya lain yang dilakukan untuk membangun sampai sejauh mana efek ini di amigdala danhippocampus yang saling terkait atau independen, namun hasil menunjukkan bahwa di- tersebutAksi hibitory di amigdala bisa hadir tanpa adanya fasilitasi hippo- yangkampus. Kami ingin mengklarifikasi bahwa mengacu pada temuan kami di hippocampus ventralkita tidak berpura-pura untuk menggeneralisasi baik hasil kami atau penafsiran kita ke seluruh inistruktur karena ada bukti yang menunjukkan diferensiasi fungsional tertentu dalamHippocampus sendiri (Maclean, 1958; POWELLet al.,1957; Purpura dan GRUNDFEST.1959). Dalam menekankan kompleksitas hubungan anatomi dan fungsional darirhinencephalon dengan sistem subkortikal lain kita ingin menekankan kesulitan ekstrimmengeksplorasi semua struktur yang bisa situs tindakan atau stasiun subserving tidak langsungefek. Di sisi lain, tindakan farmakologis pada sirkuit yang dipilih untuk stud3 ;,meskipun mereka belum tentu mewakili seluruh mekanisme yang terlibat, dapat dengan amanditerima sebagai memberikan informasi nilai dalam menilai tindakan diazepam dan LA-1 diamygdalo-hippocampal tingkat. Sangat sedikit yang diketahui belum dari hubungan fungsionalantara amigdala dan hipotalamus, tetapi asalkan tindakan penghambatandiazepam dan LA-1 pada amigdala menjelaskan efek penenang dari obat ini, salah satubisa menginterpretasikan hasil ini sebagai menambahkan dukungan untuk saran bahwa amigdala mungkin

Halaman 6358A. Morillomengerahkan pengaruh fasilitasi pada hipotalamus (RAJA dan MEYER, 1958) sehingga partisipasipating dalam mekanisme modulasi output emosional.R6sum6 - L'effet de deux nouveaux d6riv6s de benzodiazepine, Diazepam et LA-1 a 6t6 6tudi6

chez 27 chatting mes pr6parations aigues eerveau Isolo et encOphale isolg ont 6t6 utilisOes.Diazepam et LA-1 (2 mg / kg) ont exerq6 une forte tindakan inhil: itrice sur les r6ponses del'hippocampe 5. la stimulasi par choc unik de l'amygdale ipsilat6ral (complexe basolat6ral).Dans la m6me exp6rience la r6ponse interhippocampique sebuah facilit6e 6t6 soit (60 des cas)soit non-influenc6e (40).La possibilit6 que les effets observ6s dans l'amygdale et l'hippocampe soient engendr6spar des m6canismes mesenc6phalique ou dienc6phalique sebuah 6t6 examin6e. Les r6sultats sontdiscut6s et interpret6s dans le sens que le diazepam et la LA-1 exercent Probablement uneTindakan directe au niveau de l'amygdale et de l'hippocampe.Zusammenfassung - Die Wirkung zweier neuer Benzodiazepinderivate, Diazepam und Ladauf die hippocampale REAKtion nach Stimulierung des ipsilateralen Mandelkerns (basolateralerkompleks) durch Einzelschock wurde sebuah cerveau isol und encphale isol-PrSparaten von 27Katzen untersucht.Diazepam (2 mg / kg) und LA-aku riefen eine starke Hemmung der hippocampalen Erfolgs-REAKtion hervor. Im perang Percobaan Gleichen die interhippocampale REAKtion entwederverstirkt (60 der Falle) oder nicht betroffen (40 der Fille)Die Möglichkeit, dass die beobachteten effekte im Mandelkern und Hippocampusdurch mesencephale lain diencephale Mechanismen bewirkt werden, ebenfalls wurdeuntersucht. Die Resultate wurden diskutiert und dahingehend interpretiert, dass Diazepamund LA-1 Ihre Wirkungen wahrscheinlich direkt am und Mandelkern am Hippocampusausiiben.. Sebuah Morillo, Galesburg Negara Riset Hosp # al, GALESBURG, Illinois, USA - alamat penulisREFERENSIAdev, WR 0959). Studi terbaru dari rhinencephalon dalam kaitannya dengan sementara epilepsi lobus dan menjadi-haviour gangguan. Int. Wahyu Neurobiol 1:. 1-46.

Adey, WR dan DUNLOP, CW (1960). Tindakan cyclohexamines tertentu pada sistem hippocampalselama kinerja pendekatan kucing J.. Pharmacol Exp. Therap 130:. 418-426.Adey, WR, DUNLOP, CW dan SUNDERLAND, S. 0958). Sebuah survei dari interkoneksi rhinencephalic denganbatang otak. J. comp. Neurol 110:. 173-204.Adey, WR dan MEYER, M. (1952). Koneksi hippocampus dan hipotalamus dari lobus temporal di. Otak monyet 75:. 358-384.Bodian, D. (1946). Studi pada diencephalon dari oppossum virginian. J. Comp. Neurol 72:. 207-298.Cajal,SR (1911). Histologie du systme nerveux de l'homme et des vertdbrs, Vol. 2, Maloine, Paris.DUNLOP, CW (1957). Efek dari karbon dioksida pada struktur yang mendalam dari lobus temporal otak dimarsupial Phalanger. Amer. J. Physiol 190: 172-176.GLOOR, P. (1955a). Studi elektrofisiologi pada koneksi dari inti amygdaloid kucing.I. Organisasi saraf dari sistem proyeksi amygdaloid. Electroenceph. clin. NeurophysioL7: 223-242.GLOOR, P. (1955b). Studi elektrofisiologi pada koneksi dari inti amygdaloid kucing.Jika. Sifat elektrofisiologi dari sistem proyeksi amygdaloid. Electroenceph. clin. NeuroPhysiol 7:. 243-264.GREEN, JO dan Adey, WR (1956). Studi elektrofisiologi koneksi hipokampus dan excita-tanggung. Electroenceph. din. Neurophysiol g:. 245-262.GREEN, JD dan Arduini, AA (1954). Aktivitas listrik hipokampus dalam gairah. J. NeurophysioL 17:533-557.JASPER, HH dan AJMONE-MARSAN, C. (1954). Sebuah atlas stereotaxic dari diencephalon pada kucing. Nat. Res.Counc. Kanada, Ottawa.JOHNSTON, JB 0923). Kontribusi lebih lanjut untuk mempelajari evolusi otak depan. J. Comp. Neurol35:337-481.

Halaman 7Benzodiazepin dan rhinencephalon

359KIN6, FA dan MEYER, PM (1958). Efek dari lesi amygdaloid pada septum hyperemotionality ditikus. Science, 128: 655-656.M .xCLEAN, PD (1958). Kontras fungsi sistem limbik dan neocortieal otak dan rele- merekaVance aspek psikofisiologis kedokteran. Amer. J. Med 25:. 611-626.M, ORILLO,A. (1962). Partisipasi dari korteks piriformis dalam konduksi amigdala hippocampalimpuls. Fed. Proc 21:. 346.\ "Saya, Rillo, A., REVZIN, A. dan Knauss, T. (1962). Mekanisme fisiologis aksi chlordiazepoxidepada kucing Psychopharmacologia 3:.. 386-394.N, XUT, X, WJH (1956). Sebuah studi eksperimental dari sistem forniks pada tikus. Y. Comp. Neurol 104:. 247-27 I.N.urh, WJH dan Kuypers, HGJ (1958). Beberapa jalur naik di reticular batang otak untuk-mation. Pembentukan retikuler Otak. Diedit oleh Jasper, HH et al. Little, Brown, Boston, pp.3-30.Nauta, WJH dan WrnTLOCK, DG (1954). Sebuah analisis anatomi proyeksi thalarnic nonspesifiksistem. Mekanisme Otak dan Consciousttess. Diedit oleh Delafrenaye, Thomas, Springfield, hlm. 81-116.POWELL, EW, Haggart, J. dan NIEMER, WT (1956). Tanggapan dari hipotalamus untuk stimulasistruktur rhinencephalic. Anat. Rec 124:. 348-349.POWELL, EW, Haggart, 21., Goodfellow, E. dan NEMFrt, WT (1957). Kejang hipotalamus daristimulasi rhinencephalon dan isocortex di cat Neurology 7:.. 689-696.PCRt, UR ¢ ,, DP dan GRUNDFEST, H. (1959). Farmakologi Perbandingan analisis hippo- berbedaorganisasi synaptic campal. (Kucing). Fed. Proe 18:. 123.S'rOLL, J., AJMONE-MARSAN, C dan JASPER, H. (1951). Studi elektrofisiologi dari konektor subkortikaltions dari anterior daerah temporal dalam kucing J, Neurophysiol 14:.. 305-316.Wendt, RH dan At) EY, WR (1960). Sebuah studi dari unit aktivitas Evoked di hipotalamus. Anat. Rec 130.:301.