Penghentian Obat Antiepilepsi Pada Pasien Yang

Bebas Kejang Pada MonoterapiLM Specchio, L Tramacere, A La Neve, E Beghi

………………………………………………………………………………………………………

J Neurol Neurosurg Psikiatri 2002;72:22–25

Tujuan : Untuk menilai tingkat kekambuhan epilepsi disebabkan penghentian pengobatan pada

pasien bebas kejang dan untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko untuk kekambuhan.

Metode : 330 pasien yang dirujuk ke pusat epilepsi yang bebas kejang selama minimal 2 tahun

sementara pada monoterapi stabil adalah populasi penelitian. Penghentian obat anti epilepsi

(AED) diusulkan untuk semua pasien yang memenuhi syarat atau pada wali mereka setelah

diskusi tentang risiko dan manfaatnya. Tergantung pada apakah mereka menerima atau menolak

penarikan pengobatan, pasien dikelompokkan menjadi dua kohort dan diikuti sampai kejang

kambuh atau 31 Maret 1999, mana yang lebih dulu. Untuk setiap pasien, catatan diambil dari

variabel demografi dan klinis utama.

Hasil : Sampel terdiri 225 pasien yang masuk program penghentian dan 105 yang memutuskan

untuk melanjutkan pengobatan. Dua puluh sembilan pasien (28%) melanjutkan pengobatan

kambuh, dibandingkan dengan 113 (50%) dari mereka memasuki program penarikan. Untuk

pasien melanjutkan pengobatan, kemungkinan remisi adalah 95% pada 6 bulan, 91% pada 12

bulan, 82% pada 24 bulan, 80% pada 36 bulan, dan 68% pada 60 bulan. Nilai-nilai yang sesuai

untuk pasien menghentikan pengobatan adalah 88%, 74%, 57%, 51%, dan 48%. Setelah

disesuaikan untuk faktor prognostik utama, pada pasien menghentikan AED risiko kejang

kambuh adalah 2,9 kali dari pasien melanjutkan pengobatan. Suatu relasi juga ditemukan antara

kambuh dan durasi penyakit aktif, jumlah tahun remisi saat pengobatan, dan temuan kejiwaan

abnormal.

Kesimpulan : Pasien tanpa kejang pada monoterapi stabil yang memilih untuk menarik

pengobatan berada pada risiko tinggi kejang kambuh dibandingkan dengan pasien melanjutkan

1

pengobatan. Keparahan penyakit dan periode bebas kejang merupakan faktor prognostik yang

signifikan.

Pada pasien dengan epilepsi yang bebas kejang selama periode sementara pada obat anti

epilepsi (AED), muncul pertanyaan apakah pengobatan dapat ditarik. Keputusan untuk

menghentikan AED didasarkan pada kesempatan yang tersisa bebas kejang setelah penghentian

obat, adanya faktor prediktif risiko yang lebih tinggi dari kekambuhan kejang, dan konsekuensi

medis dan sosial penarikan dibandingkan dengan kelanjutan pengobatan. Risiko kejang kambuh

setelah penarikan AED telah diperkirakan dari 10% sampai 70% tergantung pada metode dan

desain penelitian. Berdasarkan meta-analisis dari literatur, risiko kambuh setelah penghentian

obat adalah 25% pada 1 tahun dan 29% pada 2 tahun. Beberapa faktor telah terlibat dalam risiko

kambuh, termasuk usia saat onset kejang, usia saat penarikan pengobatan, riwayat keluarga

epilepsi, etiologi epilepsi atau temuan neurologis atau kejiwaan abnormal, kelainan EEG, jumlah

penurunan kejang sebelumnya, dan durasi kejang periode bebas pengobatan.

Risiko kejang kambuh disebabkan penghentian obat kurang didefinisikan dengan baik.

Satu satunya studi yang membandingkan pengobatan anti epilepsi lanjutan dan penarikan obat

menunjukkan bahwa 78% dari pasien berlanjut dan 59% dari mereka menghentikan AED tetap

bebas kejang dua tahun setelah pengacakan. Dalam penelitian itu para pasien yang terdaftar

terlepas dari apakah mereka mengambil satu atau lebih obat. Para penulis menemukan bahwa

mengambil lebih dari satu AED signifikan meningkatkan risiko kambuh.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan kelanjutan pengobatan dan

penarikan lambat pada pasien dengan monoterapi, mengevaluasi risiko kejang kambuh dan

faktor yang mempengaruhi risiko itu.

PASIEN DAN METODE

Pasien dengan epilepsi berdasarkan Pusat Epilepsi dari University of Bari, Italia, adalah

populasi sasaran. Agar memenuhi syarat untuk penelitian, setiap pasien memiliki (1) memiliki

epilepsi, yang didefinisikan sebagai dua atau lebih kejang tak beralasan yang terjadi setidaknya

24 jam terpisah, (2) telah menjadi bebas kejang selama minimal 2 tahun berturut-turut, dan (3)

telah pada monoterapi selama minimal 1 tahun. Pasien bebas kejang menerima dua atau lebih

2

AED didorong untuk menarik obat dianggap paling efektif dan untuk melanjutkan monoterapi

selama 12 bulan atau lebih sebelum dipertimbangkan kembali.

Pada standar kunjungan follow-up, penghentian AED diusulkan untuk semua pasien yang

memenuhi syarat, atau wali mereka jika diperlukan, setelah diskusi tentang risiko dan

keuntungannya. Tergantung pada apakah mereka menerima atau menolak penarikan pengobatan,

dan dengan persetujuan mereka, pasien kemudian dikelompokkan menjadi dua kelompok dan

diikuti sampai kejang kambuh atau 31 Maret 1999, mana yang lebih dulu.

Untuk setiap pasien, catatan diambil dari variabel demografi dan klinis utama, termasuk

riwayat keluarga kejang demam atau epilepsi (kerabat tingkat pertama), riwayat kejang demam,

usia saat onset kejang, jenis kejang dan jumlahnya, sindrom epilepsi, durasi penyakit aktif

(tanggal pertama dan terakhir kejang), termasuk kejang kambuh setelah memulai pengobatan,

temuan neurologis dan psikiatris (berdasarkan pertimbangan dokter yang merawat dan dikodekan

sebagai normal atau abnormal), etiologi (berdasarkan temuan klinis atau laboratorium, seperti

yang dipersyaratkan oleh dokter yang merawat, dan dikodekan dengan mengacu pada jenis

kondisi yang mendasari), hasil EEG pada awal penelitian (berdasarkan laporan neurofisiologi

lokal dan dikodekan sebagai normal, lambat, atau epileptiform), hasil CT / MRI (berdasarkan

laporan neuroradiologist yang lokal dan dikodekan sebagai normal atau abnormal), jumlah obat

yang digunakan, dan durasi periode bebas kejang. Variabel-variabel ini dinilai sebagai faktor

prognostik. Karena sebagian besar pasien yang direkrut dalam penelitian ini telah diikuti oleh

tiga dari kami (LMS, LT, ALN) sejak tanggal diagnosis, masing-masing faktor prognostik dapat

dijelaskan secara akurat dan sebagian besar pasien dapat diklasifikasikan dalam kategori sindrom

tertentu.

Pada pasien menghentikan pengobatan, AED diturunkan menggunakan prosedur standar:

25% dari dosis pemeliharaan pada masuk ke penelitian itu dikurangi setiap 3 bulan atau lebih,

tergantung pada faktor-faktor seperti dosis harian atau permintaan pasien. Setelah penghentian

pengobatan, tindak lanjut kunjungan dijadwalkan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6

bulan selama tahun kedua, dan selanjutnya setiap tahun. Pasien pengobatan terus terlihat di 3

bulan atau interval 6 bulan. Ketika dilaporkan oleh pasien atau pengasuh, kejang kambuh

direkam dan tanggal.

Data diolah dengan menggunakan paket statistik SPSS. Karakteristik latar belakang

kedua kelompok dibandingkan dengan menggunakan uji χ2 untuk heterogenitas.

3

Interval dari awal penelitian (tanggal pasien terpilih untuk melanjutkan atau

menghentikan pengobatan) dan tanggal kejang kambuh (atau tanggal terakhir tindak lanjut dalam

bebas kejang yang tersisa) dihitung dengan bulan terdekat dan diringkas menggunakan tabel

hidup aktuaria. Keseluruhan kemungkinan kejang tersisa bebas dalam dua kelompok dianalisis

dengan menggunakan analisis survival Kaplan-Meier.

Signifikan setiap factor prognosis dinilai dengan ranking uji log dalam satu variable

analisis. Analisis multivariasi kemudian dilakukan dengan menggunakan proportional hazard

Cox model, termasuk factor ditemukan secara signifikan terkait dengan risiko kambuh dan

mereka dianggap klinis yang releva. Model ini juga termasuk istilah informasi.

HASIL

Antara bulan Agustus 1982 dan Oktober 1998, total 330 pasien berturut-turut yang

terdaftar. Dari jumlah tersebut, 177 menjadi layak setelah pengobatan disederhanakan, karena

mereka telah mengambil dua atau lebih obat. Sebanyak 225 pasien masuk program penghentian

dan 105 memutuskan untuk melanjutkan pengobatan. Karakteristik demografi dan klinis dari dua

kohort ditetapkan dalam tabel 1. Pasien menghentikan AED lebih muda, dan memiliki

pendidikan yang lebih miskin, durasi penyakit lebih pendek atau EEG saat masuk, kurang sering

kejang kambuh normal setelah memulai pengobatan, durasi yang lebih singkat penyakit aktif,

andmore tahun remisi. Mean (SD) menindaklanjuti dalam dua kelompok adalah 48,0 (49,4) dan

46,6 (37,6) bulan. Delapan puluh sembilan persen pasien ditindaklanjuti selama lebih dari 6

bulan, 75% selama lebih dari 12 bulan, 54% selama lebih dari 24 bulan, 38% selama lebih dari

48 bulan, dan 25% selama lebih dari 72 bulan. Hanya ada lima pasien yang keluar di antara

pasien yang menghentikan dan empat di antara mereka melanjutkan pengobatan. Dua puluh

sembilan pasien (28%) melanjutkan pengobatan mendapat kekambuhan, dibandingkan dengan

113 (50%) dari mereka dalam program penarikan. Dalam kelompok ini, 46 kambuh setelah

menyelesaikan penarikan obat dan 67 kambuh selama pengurangan.

Waktu kumulatif probabilitas tergantung sisa bebas kejang berbeda secara signifikan

dalam dua kelompok (gambar 1). Pada pasien melanjutkan pengobatan, kemungkinan remisi

adalah 95% pada 6 bulan, 91% pada 12 bulan, 82% pada 24 bulan, 80% pada 36 bulan, dan 68%

pada 60 bulan. Nilai-nilai yang sesuai untuk pasien menghentikan pengobatan adalah 88, 74, 57,

51, dan 48%.

4

Setelah disesuaikan untuk faktor prognostik utama, pada pasien yang dihentikan AED

risiko kejang kambuh adalah 2,9 kali dari pasien melanjutkan pengobatan (tabel 2).

5

6

7

Selain terapi obat, beberapa faktor mempengaruhi risiko kambuh. Suatu korelasi

ditemukan antara kambuh dan durasi penyakit aktif dan jumlah tahun remisi saat pengobatan.

Selain itu, kambuh dipengaruhi oleh temuan kejiwaan abnormal. Risiko kambuh juga bervariasi

nyata sesuai dengan sindrom epilepsi. Pada pasien dengan epilepsi parsial idiopatik risiko 24

bulan kambuh 0%, nilai-nilai yang sesuai untuk epilepsi parsial simptomatik, epilepsi parsial

kriptogenik, epilepsi idiopatik generalisasi, dan epilepsi umum simptomatik atau kriptogenik

adalah 43, 36, 33, dan 50%. Namun, dibandingkan dengan epilepsi umum, hanya ada risiko 1,1

kambuh dalam epilepsi parsial (tabel 2).

DISKUSI

Dalam penelitian ini pasien yang memilih untuk menarik diri dari terapi obat memiliki

risiko lebih tinggi secara signifikan terulangnya kejang. Temuan ini adalah luar biasa mengingat

bahwa pada pasien yang melanjutkan durasi penyakit aktif lebih lama, ada lebih banyak kasus

kambuh setelah memulai pengobatan, dan sedikit pengurangan. Karena ini bukan penelitian

secara acak, perbedaan kekambuhan kejang mungkin lebih besar jika dua kohort telah lebih

seimbang. Namun, kesamaan antara data kami dan MRC orang-orang dari Kelompok Studi

Penarikan Obat Antiepilepsi mengejutkan. Dalam penelitian tersebut, risiko 2 tahun kambuh

adalah 22% pada pasien melanjutkan dan 41% pada mereka menarik pengobatan. Penelitian ini

menemukan 18% dan 43%. Meskipun kemungkinan ini menjadi temuan kesempatan tidak dapat

dikesampingkan, juga bisa dikatakan bahwa perbedaan dalam gambaran klinis dari dua kohort

tidak besarnya rupa untuk mengacaukan efek pengobatan. Hasil analisis multivariat kami sesuai

dengan asumsi ini.

Dibandingkan dengan kumpulan analisis dari literature, populasi kami yang tidak diobati

memiliki risiko kambuh lebih tinggi. Ini kontras dengan fakta yang sampel kami pada catatan

monoterapi, yang mungkin mengindikasikan penyakit kurang parang. Dimana diperiksa, tingkat

kekambuhan tampaknya lebih tinggi pada pasien yang menerima politerapi ketika memulai

untuk menghentikan AEDs. Selain itu, sebagian besar laporan merujuk pada anak-anak dan,

dibandigkan dengan onset epilepsi anak-anak, onset resiko kambuh pada remaja dan dewasa

lebih besar.

Sesuai dengan penelitian MRC, perbedaan dalam kemungkinan kumulaif kekambuhan

pada kedua kelompok cenderung meningkat tajam selama 1 tahun setelah menghentikan

8

pengobatan dan menurun setelah 3 tahun follow up. Ini mungkin dijelaskan dengan penurunan

kepatuhan pada pasien melanjutkan pengobatan dan oleh waktu singkat dianggap penting untuk

kekambuhan pasien yang menghentikan AEDs (kurang dari 2 tahun). Sebagai pertunjukkan oleh

lanjutan follow up pada pasien yang terdaftar dalam percobaan MRC, penghentian pengobatan

tidak mempengaruhi kesempatan jangka panjang pada kekambuhan kejang.

Sesuai dengan laporan lainnya, temuan kejiwaan abnormal, sebuah penyakit lama

penyakit aktif, dan lebih pendek durasi periode bebas kejang pada pengobatan semua

peningkatan resiko kejang kambuh.

Dalam penelitian kami, usia yang lebih tua saat onset kejang, riwayat keluarga epilepsy

dan temuan EEG yang abnormal tidak memprediksi lebih besar kerentanan terhadap

kekambuhan kejang, meskipun ada laporan dari hasil yang lebih baik pada pasien dengan kejang

dimulai setelah umur 30 tahun. Dalam penelitian MRC usia dikejang pertama tidak berpengaruh.

Peran non-signifikan dari sejarah keluarga epilepsy mungkin terkait dengan sulitnya menilai ini,

karena mungkin dipengaruhi oleh bias. Meskipun jenis fitus EEG memprediksi kambuh

cenderung berbeda diseluruh studi, peran biasa-biasa saja dari EEG dapat dijelaskan disini oleh

penggunaan criteria diagnostic yang luas.

Resiko cenderung bervariasi dengan sindrom epilepsi, meskipun tidak sampai batas yang

signifikan. Hal ini dapat dijeaskan oleh angka kecil dalam beberapa kategori sindrom (idiopatik

epilepsy parsial, gejala atau kriptogenik umum epilepsi). Dimana dilaporkan, klasifikasi sindrom

yang epilepsy adalah predictor signifikan dari hasil epilepsi dan risiko kejang kambuh setelah

penghentian pengobatan. Ini mugkin menjelaskan beberapa perbedaan di studi dan

mencerminkan konsep bahwa efek penarikan pengobatan tidak dapat dinilai tanpa mengacu pada

kasus klasifikasi dalam kategori sindrom yang sesuai.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, pasien ditugaskan untuk salah

satu dari dua kelompok pengobatan pada dasar kesediaan mereka untuk menarik atau

melanjutkan terapi obat. Namun, dalam pandangan kesamaan temuan kami dan orang-orang

studi MRC, bias seleksi seharusnya tidak mempengaruhi hasil kebatas yang signifikan. Kedua,

hanya pasien yang berada pada monoterapi yang diterima. Dengan demikian, rangkaian kami

mungkin termasuk kasus kurang berat daripada penelitian lain pengaturan serupa. Seperti yang

gagal sementara beralih dari politerapi akan dikeluarkan sebelum dianggap memenuhi syarat

untuk masuk. Namun, tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai kejang hasil pada pasien

9

yang melanjutkan atau menghentikan monoterapi. Selain itu, pemilihan kasus stabil monoterapi

selama minimal 1 tahun memberikan kontribusi terhadap definisi yang lebih baik pada

permulaan kohor kami. Ketiga, ini bukan suatu populasi berdasarkan penelitian. Pasien kami

mungkin disajikan lebih berat varietas epilepsi, sehingga hasilnya tidak berlaku dalam konteks

selain daripada sebuah pusat rujukan. Tingkat remisi setelah penarikan obat mungkin akan lebih

tinggi dipopulasi sampel yang lebih representatif.

,

10

DAFTAR PUSTAKA

1. Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology 1994;44:601–8.

2. Juul-Jensen P. Frequency of recurrence after discontinuation therapy in patients with epileptic seizures. Epilepsia 1964;5:352–63.

3. Janz D. In tema di remissione e di ricomparsa di crisi durante e dopo il trattamento farmacologico dell’epilessia. Bollettimo Lega Italiana contro l’Epilessa 1982;39:95–100.

4. Bouma PAD, Peters ACB, Arts RJHM, et al. Discontinuation of antiepileptic therapy: a prospective study in children. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:1579–83.

5. Shinnar S, Berg AT, Moshé SL, et al. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy: a prospective study. Ann Neurol 1994;35:534–45.

6. Avoni P, Riva R, Tinuper P, et al. Prognosis of epilepsies in antiepileptic drug discontinuation. Epilepsia 1996;37(suppl 4):58–9.

7. Braathen G, Melander H. Early discontinuation of treatment in children with uncomplicated epilepsy: a prospective study with a model for prediction of outcome. Epilepsia 1997;38:561–9.

8. Holowach J, Thurston DL, O’Leary J. Prognosis in childhood epilepsy. Follow up study of 148 cases in which therapy had been suspended after prolonged anticonvulsant control. N Engl J Med 1972;286:69–74.

9. Holowach Thurston J, Thurston DL, et al. Prognosis in childhood epilepsy. Additional follow up of 148 children 15 to 23 years after withdrawal of anticonvulsant therapy. N Engl J Med 1982;306:831–6.

10. Shinnar S, Vining EPG, Mellits ED, et al. Discontinuing antiepileptic medication in children with epilepsy after 2 years without seizures. N Engl J Med 1985;313:976–80.

11. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet 1991;337:1175–80.

12. Oller-Daurella L, Marquez J. Survey of 100 epileptics who have not had seizures for 10 years or more. Epilepsia 1972;13:161–70.

13. Arts WFM, Visser LH, Loonen MCB, et al. Follow-up of 146 children with epilepsy after withdrawal of antiepileptic therapy. Epilepsia 1988;29:244–50.

14. Dooley J, Gordon K, Camfield P, et al. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children free of seizures for 1 year: A prospective study. Neurology 1996;46:969–74.

11

15. Emerson R, D’Souza BJ, Vining EP, et al. Stopping medication in children with epilepsy. Predictors of outcome. N Engl J Med 1981;304:1125–9.

16. Todt H. The late prognosis of epilepsy in childhood: results of a prospective follow-up study. Epilepsia 1984;25:137–44.

17. Oller-Daurella L,Oller FV.Suppression of antiepileptic treatment.Eur Neurol 1987;27:106-13.

18. Tennison M, Greenwood R, Lewis D, et al. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy. A comparison of a six-week and a nine-month taper period. N Engl J Med 1994;330:1407–10.

19. Callaghan N, Garrett A, Goggin T. Withdrawal of anticonvulsant drugs in patients free of seizures for 2 years. N Engl J Med 1988;318:942–6.

20. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Prognostic index for recurrence of seizures after remission of epilepsy. BMJ 1993;306:1374–8.

21. Tinuper P, Avoni P, Riva R, et al. The prognostic value of the electroencephalogram in antiepileptic drug withdrawal in partialepilepsies. Neurology 1996;47:76–8. 22 Andersson T, Braathn G, Persson A, et al. A comparison between 1 and 3 years of treatment in uncomplicated childhood epilepsy: a prospective study. II. The EEG as predictor of outcome after withdrawal of treatment. Epilepsia 1997;38:225–32.

23. Matricardi M, Brinciotti M, Benedetti P. Outcome after discontinuation of antiepileptic therapy in children with epilepsy. Epilepsia 1989;30:582–9.

24. Oller-Daurella L, Oller FVL. Influence of the “lost time” on the outcome of epilepsy. Eur Neurol 1991;31:175–7.

25. Nalin A, Galli V, Ferrari P, et al. Sospensione della terapia antiepilettica in soggetti con epilessia insorta nell’età infantile. Pediatr Med Chir 1982;4:601–6.

26. Commission on Epidemiology and Prognosis of the International League Against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 1993;34:592–6.

27. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489–501.

28. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia1989;30:389–98.

29. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation for incomplete observations. Journal of the American Statististical Association 1958;53:457–81.

12

30. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. Br J Cancer 1977;35:1–39.

31. Cox DR. Regression models and life tables. JR Stat Soc B 1972;34:187–220.

32. Chadwick D, Taylor J, Johnson T, et al. Outcomes after seizure recurrence in people with well-controlled epilepsy and the factors that influence it. Epilepsia 1996;37:1043–50.

33. Sander JWAS. Some aspects in the prognosis of the epilepsies. Epilepsia 1993;34:1007–16.

13